地 中 海 贫 血 1. 病 名 ( 包 括 英 文 中 文 OMIM 编 号 ) 地 中 海 贫 血 thalassemia OMIM 编 号 : 141800(α- 地 中 海 贫 血 ); 141900 (β- 地 中 海 贫 血 ) 2. 疾 病 特 点 发 病 率 诊 断 要 点 疾 病 特 点 : 本 病 以 血 虚 黄 疸 和 胁 下 积 块 为 主 要 临 床 表 现 在 婴 儿 期 即 发 病 者 病 情 重, 初 期 以 肾 精 不 足 肾 精 亏 虚 证 为 主, 病 久 后 影 响 其 生 长 发 育 而 见 身 材 矮 小 头 大 前 额 门 齿 突 出 鼻 梁 凹 陷 两 眼 之 间 距 离 增 大 等 特 征 性 症 状, 并 由 于 湿 瘀 之 邪 阻 滞 而 见 黄 疸 肋 下 积 块 等 症 在 成 年 后 发 病 者 逐 渐 出 现 血 虚 黄 疸 及 肋 下 积 块 等, 一 般 病 情 较 轻, 遇 有 外 感 用 药 不 当 妊 娠 时 病 情 可 加 重 发 病 率 :120-810/ 十 万 (α);40/ 十 万 (β) 诊 断 要 点 :1) 萎 黄 : 姜 黄 是 气 血 亏 虚 耗, 失 于 荣 养 所 致, 表 现 为 皮 肤 干 黄 无 泽, 伴 头 晕 心 悸, 与 黄 疸 的 根 本 区 别 在 于 白 睛 与 小 便 均 不 黄 2) 黄 汗 : 黄 汗 临 床 表 现 为 汗 出 色 黄 染 衣, 但 无 黄 疸 之 白 睛 色 黄 3. 遗 传 方 式 与 类 型 ( 包 括 各 亚 型 ) 常 染 色 体 隐 性 AR α- 地 中 海 贫 血 :HbBart 胎 儿 水 肿 综 合 征,HbH, 轻 型 和 静 止 型 β- 地 中 海 贫 血 : 重 型, 中 间 型 和 轻 型 地 中 海 贫 血 4. 致 病 基 因 定 位 与 克 隆, 基 因 功 能 等 α- 地 中 海 贫 血 :HBA1/2,16p13.3, 两 组 共 4 个 拷 贝, 各 有 3 个 外 显 子, 已 报 道 点 突 变 155 种, 大 片 段 缺 失 突 变 43 种, 大 片 段 插 入 突 变 1 种, 复 杂 重 排 突 变 4 种, 共 计 203 种 突 变, 以 拷 贝 缺 失 突 变 为 主 β- 地 中 海 贫 血 :p15.5,3 个 外 显 子, 已 报 道 374 种 点 突 变,36 种 大 片 段 缺 失 突 变,1 种 大 片 段 插 入 突 变,8 种 复 杂 重 排 突 变, 共 计 419 种 突 变, 以 基 因 点 突 变 为 主 5. 临 床 表 现 ( 病 程 照 片 )
1. 胎 儿 水 肿 综 合 征 : 胎 盘 大 而 易 碎, 胎 儿 全 身 水 肿, 轻 度 黄 疸, 皮 肤 可 见 出 血 点, 心 脏 扩 大 ; 肺 发 育 不 全, 胸 腺 缩 小, 肝 脾 肿 大, 腹 水, 胸 腔 及 心 包 内 积 液, 常 于 30 ~ 40 周 死 于 宫 内, 其 胎 儿 血 中 均 为 HbBart 's, 而 无 HbH HbA2 及 HbF 2.HbH 病 : 出 生 时 可 无 症 状, 随 着 年 龄 的 增 长 出 现 贫 血 黄 疸 肝 脾 肿 大, 并 因 妊 娠 感 染 等 加 重 贫 血, 骨 骼 改 变 轻 其 脐 血 中 可 发 现 含 量 在 25 % 左 右 的 HbBart ' s 3. 轻 型 : 患 者 无 症 状, 红 细 胞 形 态 有 轻 度 改 变, 如 大 小 不 等, 中 央 浅 染, 异 形 等, 红 细 胞 渗 透 脆 性 降 低, 变 性 珠 蛋 白 小 阳 体 性,HbA2 和 HbF 含 量 正 常 或 稍 低 患 儿 脐 血 HbBarts 含 量 为 0.034~0.140, 于 出 生 后 6 个 月 时 完 全 消 失 4. 静 止 型 : 一 般 无 明 显 临 床 表 现, 红 细 胞 形 态 正 常, 出 生 时 脐 带 血 中 HbBarts 含 量 为 0.01~0.02,3 个 月 后 消 失 1. 重 型 : 出 生 数 日 即 可 发 病, 出 现 贫 血 肝 脾 肿 大 进 行 性 加 重, 黄 疸, 并 有 发 育 不 良, 其 特 殊 表 现 有 : 头 大 眼 距 增 宽 马 鞍 鼻 前 额 突 出 两 颊 突 出, 其 典 型 的 表 现 是 臀 状 头, 长 骨 可 有 骨 折 骨 骼 改 变 是 骨 髓 造 血 功 能 亢 进 骨 髓 胜 变 宽 皮 质 变 薄 所 致 少 数 病 人 在 肋 骨 及 脊 椎 之 间 发 生 胸 腔 肿 块, 亦 可 见 胆 石 症 下 肢 溃 疡, 如 能 存 活 到 性 发 育 期 则 可 见 月 经 来 潮 延 迟, 第 二 性 征 发 育 不 良, 常 因 反 复 感 染 而 死 亡 另 外 常 见 并 发 症 还 有 急 性 心 包 炎 继 发 性 脾 功 能 亢 进 ( 可 致 血 小 板 及 白 细 胞 减 少 ) 继 发 性 血 色 病 ( 可 致 心 肝 胰 及 内 分 泌 腺 的 损 害 而 见 心 律 紊 乱 传 导 阻 滞 心 衰 糖 尿 病 性 功 能 发 育 不 良 等 ), 见 于 纯 合 子 2. 中 间 型 : 轻 度 至 中 度 贫 血, 患 者 大 多 可 存 活 至 成 年, 其 肝 脾 肿 大 面 部 改 变 与 骨 骼 改 变 均 较 重 型 轻 3. 轻 型 : 轻 度 贫 血 或 无 任 何 症 状, 发 育 正 常, 无 面 部 骨 骼 改 变, 一 般 在 调 查 家 族 史 时 发 现 6. 临 床 诊 断 与 鉴 别 诊 断 ( 包 括 进 展 ) 1. 临 床 诊 断 HbBart 胎 儿 水 肿 综 合 征 最 为 严 重, 从 胎 儿 出 生 起, 全 身 性 水 肿, 腹 水, 胸 膜 和 心 包 积 液, 缺 乏 ABO 或 Rh 血 型 相 容 性, 在 怀 孕 22~28 周, 通 过 超 声 波 检 测, 而 且 在 妊 娠 的 13~14 周, 出 现 颈 背 厚 度 增 加, 胎 盘 厚 度 增 加, 心 胸 比
率 增 加 时, 该 胎 儿 就 疑 为 胎 儿 通 常 会 死 亡, 四 个 a- 珠 蛋 白 等 位 基 因 缺 失 或 功 能 异 常 HbH: 婴 儿 或 儿 童 有 不 严 重 的 溶 血 性 贫 血 和 肝 脾 肿 大, 就 可 以 疑 为 此 病 1/3 的 受 累 者 可 能 会 有 轻 型 骨 变, 该 病 患 者 可 以 存 活 到 成 年, 通 常,HbH 是 由 于 3 个 a- 珠 蛋 白 等 位 基 因 功 能 缺 失 或 异 常 而 引 起 重 型 地 中 海 贫 血 : 婴 儿 或 2 岁 以 下 儿 童, 具 有 严 重 的 小 红 细 胞 性 贫 血 和 肝 脾 肿 大, 未 经 治 疗 的 患 儿 无 法 正 常 生 长 发 育, 骨 髓 膨 胀 以 弥 补 红 细 胞 无 效 性 生 成 中 间 型 地 中 海 贫 血 : 患 者 贫 血 较 轻, 不 常 输 血 2. 鉴 别 诊 断 HbBart: 与 一 些 免 疫 系 统 疾 病 相 关 ( 同 种 异 体 免 疫 溶 血 性 疾 病 或 Rh 同 种 免 疫 ), 胎 儿 心 脏 畸 形, 染 色 体 异 常, 胚 胎 感 染, 遗 传 病, 母 体 和 胎 盘 疾 病, 水 肿 胎 儿 具 有 较 高 量 的 HbBart, 这 在 其 他 情 况 中 尚 未 发 现 HbH:1) 小 红 细 胞 症, 在 其 他 类 型 溶 血 性 贫 血 中 并 不 常 见 2) 在 血 红 蛋 白 电 泳 中,HbH 移 动 速 度 很 快 3) 在 红 细 胞 活 性 染 色 后 出 现 析 出 的 HbH 包 含 体 4) 缺 乏 其 他 遗 传 性 溶 血 性 贫 血 在 形 式 或 酶 的 变 化 特 征 a- 地 中 海 贫 血 X 连 锁 的 智 力 障 碍 : 一 种 罕 见 的 a- 地 中 海 贫 血, 具 有 显 著 的 颅 面 特 征, 生 殖 器, 骨 骼, 心 脏, 肾 脏 和 肠 异 常, 身 材 矮 小, 发 育 迟 缓, 智 力 障 碍, 患 者 通 常 情 况 下 核 型 为 46,XY 患 者 特 征 : 尿 道 下 裂, 睾 丸 未 降, 生 殖 器 两 性 畸 形, 婴 儿 时 发 育 明 显 迟 缓, 一 些 患 儿 不 能 独 立 行 走 和 讲 话, 患 者 无 法 正 常 生 育 伴 随 其 他 症 状, 极 少 情 况 下, 的 发 生 并 非 由 于 HBB 或 位 于 β- 珠 蛋 白 基 因 簇 上, 伴 随 有 其 他 症 状 时, 分 子 损 害 在 编 码 转 录 因 子 TFIIH 的 基 因 上 ( 着 色 性 干 皮 病 ) 或 位 于 与 X- 连 锁 有 关 的 转 录 因 子 GATA-1 基 因 上 (X 连 锁 血 小 板 减 少 症 ) 少 数 情 况 与 纯 合 子 性 地 中 海 贫 血 特 征 类 似 1. 罕 见 的 显 性 β 地 贫 或 地 贫 血 红 蛋 白 病 会 导 致 异 常 的, 极 不 稳 定 的 蛋 白 产 物, 如 果 中 间 型 地 贫 患 者 父 母 血 液 检 查 正 常 或 者 该 患 者 家 族 有 地 贫 常 染 色 体 显 性 遗 传 史, 患 者 体 内 出 现 异 常 血 红 蛋 白 就 应 引 起 怀 疑 HBB 序 列 分 析 可 以 作 为 诊 断 依 据 2. 铁 粒 幼 红 细 胞 性 贫 血 较 易 诊 断 由 于 骨 髓 中 环 状 的 铁 粒 幼 红 细 胞, 还
有 上 升 的 红 细 胞 浓 度, 大 多 数 该 病 患 者 会 有 亚 铁 血 红 素 合 成 障 碍 3. 先 天 性 红 细 胞 增 生 不 良 性 贫 血 :HbF 量 不 高, 有 其 他 显 著 特 征, 例 如 红 细 胞 前 体 多 核 性 4. 一 些 和 HbF 有 关 的 后 天 特 征 ( 少 而 慢 性 髓 细 胞 样 白 血 病, 再 生 障 碍 性 贫 血 ), 即 使 具 有 非 常 明 显 的 血 液 学 特 征, 或 许 会 误 诊 为 β- 地 贫 7. 临 床 实 验 室 诊 断 ( 包 括 进 展 ) 血 红 蛋 白 分 析 检 查 : 通 过 纤 维 素 醋 酸 盐 电 泳,HPLC, 等 电 点 聚 焦, 琼 脂 糖 电 泳 等 技 术, 与 有 关 的 血 红 蛋 白 有 下 列 : Hemoglobin A (HbA): 2 条 a 链 and 2 条 链 (a 2 β 2 ) Hemoglobin H (HbH): 4 条 β- 链 (β 4 ) Hemoglobin Bart (HbBart): 4 条 - 链 (r 4 ) Hemoglobin Portland: 2 条 链 and 2 条 链 ( 2 r 2 ) 骨 髓 检 测 : 极 其 细 微, 主 要 是 由 于 红 细 胞 系 统 的 显 著 增 生, 不 适 合 作 为 诊 断 的 依 据 放 射 性 标 记 的 患 者 珠 蛋 白 链 的 体 外 合 成 : 1. 胎 儿 水 肿 综 合 征 : 无 法 检 测 到 a 珠 蛋 白 链 2. HbH:a/ 链 的 合 成 比 率 为 0.44/0.2. 3. 特 征 携 带 者 :a/ 链 的 合 成 比 率 为 0.6-0.8 4. 沉 默 携 带 者 :a/β 链 的 合 成 比 率 为 0.8-0.9 外 周 血 标 本 :Hb Bart 胎 儿 水 肿 综 合 征 : 胎 儿 出 现 大 的, 染 色 过 浅 的 红 细 胞 和 大 小 不 均 的 红 细 胞 ;HbH: 患 者 有 小 红 细 胞 症, 血 红 蛋 白 过 少, 红 细 胞 大 小 不 等, 红 细 胞 异 形, 出 现 罕 见 的 有 核 红 细 胞 ; 携 带 者 有 减 少 的 MCV,MCH, RBC 形 态 发 生 变 化, 但 是 没 有 患 者 严 重 通 常 情 况 下, 母 红 血 球 观 察 不 到 外 周 血 标 本 : 患 者 : 小 红 细 胞 症, 血 红 蛋 白 过 少, 红 细 胞 大 小 不 等, 红 细 胞 异 形, 有 核 红 细 胞, 母 红 血 球 的 数 量 与 贫 血 程 度 有 关, 实 施 脾 切 除 术 后, 数 量 会 有 所 增 加 携 带 者 : 有 减 少 的 MCV,MCH,RBC 发 生 形 态 变 化, 但 是 没 有 患 者 严 重, 母 红 血 球 通 常 观 察 不 到, 携 带 者 通 常 无 症 状
血 红 蛋 白 分 析 : 醋 酸 纤 维 素 电 泳 和 DE-52 微 量 色 谱 法 或 HPLC 鉴 别 血 红 蛋 白 类 型 和 数 量, 下 面 是 与 有 关 的 血 红 蛋 白 : Hemoglobin A (HbA): a 2 β 2 Hemoglobin F (HbF): a 2 r 2 Hemoglobin A 2 (HbA 2 ): a 2 2 血 红 蛋 白 电 泳 和 HPLC 也 可 以 检 测 其 他 与 相 关 的 血 红 蛋 白 病 骨 髓 检 查 : 不 适 宜 作 为 诊 断 患 者 的 依 据, 要 求 检 查 极 其 细 微, 因 红 细 胞 的 大 量 增 加 而 引 起, 骨 髓 / 红 细 胞 的 比 率 从 正 常 的 3 或 4 转 变 为 0.1, 甚 至 更 少 患 者 放 射 性 标 记 的 珠 蛋 白 链 的 体 外 合 成 : β- 地 中 海 贫 血 :β- 珠 蛋 白 链 完 全 缺 失, 和 r 相 比,a /r>2.0; β- 地 中 海 贫 血 :β- 珠 蛋 白 链 减 少 程 度 不 同 引 起 重 型 地 贫 和 中 间 型 地 贫,a /β 和 r 的 比 率 不 平 衡 与 β 重 型 地 贫 类 似 8. 基 因 或 染 色 体 诊 断 ( 包 括 进 展 ) PCR: 在 缺 失 位 点 处 使 用 特 定 引 物 来 检 查 a 珠 蛋 白 基 因 ( 在 缺 失 位 点 处 ) 检 查 单 独 的 a- 珠 蛋 白 基 因 (a- 地 贫 基 因 突 变 ) 的 缺 失 和 2 个 在 16 号 染 色 体 上 的 a- 珠 蛋 白 基 因 的 缺 失 (a- 地 贫 基 因 突 变 ), 引 物 定 位 于 先 征 者 常 见 的 突 变 处 Southern 用 来 检 测 不 常 见 的 或 不 正 常 的 突 变 地 中 海 贫 血 15~18 周 妊 娠 或 在 10~12 周 绒 膜 绒 毛 取 样 时, 从 胎 儿 细 胞 中 提 取 DNA 进 行 产 前 诊 断, 一 位 受 累 家 庭 成 员 或 携 带 者 父 母 的 两 个 致 病 等 位 基 因 必 须 在 产 前 诊 断 前 确 认 着 床 前 胚 胎 遗 传 学 诊 断 适 用 于 只 并 基 因 突 变 已 被 确 认 的 受 累 者 或 携 带 者 父 母 双 方 孕 妇 外 周 血 胎 儿 细 胞 分 析, 经 过 分 析 孕 妇 外 周 血 的 胎 儿 细 胞 进 行 产 前 诊 断 还 有 所 欠 缺, 但 是 正 在 研 究 之 中 孕 妇 血 浆 胎 儿 DNA 分 析, 父 亲 的 基 因 突 变 可 能 会 导 致 纯 合 基 因 的 不 相 容 性, 这 种 方 法 未 有 效 地 应 用 在 临 床 上, 也 在 研 究 之 中 9. 遗 传 咨 询
以 常 隐 方 式 遗 传, 在 受 孕 期 间, 胎 儿 水 肿 综 合 征 患 者 的 每 位 亲 属 都 有 25% 的 几 率 患 病,50% 的 几 率 患 a- 地 中 海 贫 血,25% 的 几 率 正 常, 而 且 不 是 携 带 者 如 果 一 个 有 患 病 可 能 的 亲 属 没 有 患 病, 他 或 她 患 a- 地 中 海 贫 血 的 几 率 是 2/3 在 受 孕 期 间, 血 红 蛋 白 H 病 患 者 的 每 位 亲 属 患 此 病 的 几 率 是 25%,25% 患 a- 地 中 海 贫 血,25% 是 不 是 携 带 者 的 正 常 人 血 红 蛋 白 H 病 患 者 的 每 个 子 女 遗 传 了 a- 地 中 海 贫 血 基 因 或 - 地 中 海 贫 血 基 因, 成 为 杂 合 子, 家 庭 成 员, 家 族 成 员, 以 及 配 子 捐 赠 者 都 应 该 做 检 查 有 a- 地 中 海 贫 血 家 族 史 的 夫 妻 双 方 应 该 进 行 产 前 诊 断, 以 免 生 育 HbBart 产 前 诊 断 适 用 于 可 能 生 育 HbBart 患 儿 的 夫 妻, 以 及 其 中 一 方 是 a- 地 中 海 贫 血 携 带 者, 而 另 一 方 的 基 因 状 况 未 知 以 常 隐 方 式 遗 传, 受 累 儿 童 父 母 是 杂 合 子, 携 带 一 份 导 致 HBB 突 变 的 拷 贝, 杂 合 子 在 临 床 上 无 症 状, 但 是 偶 尔 也 有 贫 血, 携 带 者 经 常 有 轻 型 地 中 海 贫 血 受 孕 期 间, 每 个 受 累 者 亲 属 有 25% 的 几 率 受 累,50% 成 为 无 症 状 的 携 带 者,25% 是 非 携 带 者, 如 果 一 个 家 属 未 受 累, 那 么 他 或 她 成 为 携 带 者 的 几 率 是 2/3, 杂 合 子 无 临 床 症 状, 但 偶 尔 也 会 有 贫 血, 携 带 者 经 常 会 患 轻 型 地 贫 ( 或 β 地 贫 ), 每 个 先 征 者 的 子 女 从 父 母 那 里 遗 传 了 一 份 导 致 HBB 突 变 的 基 因 拷 贝, 成 为 了 杂 合 子 由 于 在 特 定 人 群 中 的 高 携 带 率, 一 位 受 累 者 和 一 位 来 自 高 发 病 地 区 的 配 偶 生 育 的 子 女 患 的 几 率 会 很 大 鉴 于 此, 对 先 征 者 的 配 偶 进 行 携 带 者 检 查 很 有 必 要 没 个 先 征 者 父 母 的 亲 属 有 50% 的 几 率 成 为 携 带 者 群 体 筛 查 : 由 于 HBB 突 变 在 特 定 人 群 中 的 高 携 带 率 和 遗 传 咨 询 的 适 用 性, 产 前 诊 断, 群 体 筛 查 正 在 地 中 海 地 区 几 类 患 病 风 险 高 的 特 定 人 群 中 进 行 携 带 者 检 查 依 赖 血 液 分 析, 当 血 液 分 析 显 示 出 携 带 者 状 况 时,HBB 的 分 子 遗 传 检 查 鉴 别 致 病 突 变, 如 果 夫 妇 双 方 均 有 HBB 致 病 突 变, 其 子 女 有 1/4 几 率 受 累, 经 过 遗 传 咨 询 和 产 前 诊 断, 夫 妇 可 以 保 证 其 胎 儿 不 受 累 建 立 DNA 库, 为 将 来 使 用 而 储 存 从 白 细 胞 中 提 取 出 的 DNA, 随 着 人 类 对 检 测 方 法 论, 基 因, 突 变 和 疾 病 的 逐 渐 理 解,DNA 库 还 应 该 储 存 受 累 者 的 DNA, DNA 库 与 表 型 未 确 定 相 关 10. 治 疗 ( 包 括 进 展 ) 对 于 HbBart 胎 儿 水 肿 综 合 征, 尚 无 有 效 的 治 疗 方 法, 因 为 该 病 的 严 重 性 和 母 亲 在 怀 孕 期 间 有 并 发 症 ( 如 果 胎 儿 是 患 者 ), 提 倡 产 前 诊 断 和 尽 早 终 止 妊 娠 对 于 HbH 患 者 而 言, 在 发 生 溶 血 或 再 生 障 碍 性 危 象 时 偶 尔 补 充 红 细 胞 是
很 有 必 要 的 如 果 脾 大 或 脾 功 能 亢 进, 可 以 实 施 脾 切 除 术 HbH 患 者 在 发 热 时 接 受 溶 血 危 象 监 测, 对 5 岁 以 下, 做 过 脾 切 除 术 的 儿 童 提 供 抗 微 生 物 的 预 防 先 征 者 的 亲 属 在 出 生 后 应 及 早 检 查, 以 便 确 认 其 是 否 含 有 HbH, 从 而 进 行 相 应 的 监 测 HbH 患 者 应 该 避 免 不 合 适 的 补 铁 及 氧 化 剂 药 物, 如 磺 胺 类 药 物 和 抗 疟 药 物 重 型 : 输 血 能 够 改 善 贫 血, 抑 制 红 细 胞 的 生 成, 抑 制 肠 胃 对 铁 的 吸 收 输 血 前 有 必 要 进 行 乙 型 肝 炎 接 种, 实 施 广 泛 的 红 细 胞 抗 原 分 类, 输 血 治 疗 可 以 是 Hb 浓 度 在 输 血 前 达 到 95-100g/L 通 常 输 血 每 隔 2-3 周 中 型 : 对 这 类 患 者 的 治 疗 要 根 据 征 候, 脾 切 除 术 和 叶 酸 补 充, 骨 髓 外 红 细 胞 生 成 要 用 放 射 疗 法, 输 血 或 者 在 特 定 条 件 下, 羟 脲 可 以 增 加 r- 珠 蛋 白 链 的 生 成 和 其 他 一 些 机 能 由 于 肠 胃 对 铁 的 吸 收 增 加 或 者 由 于 偶 尔 的 输 血, 患 者 或 许 会 发 展 成 铁 超 负 荷 当 血 浆 铁 蛋 白 浓 度 超 过 30g/L 时 就 要 实 施 螯 合 疗 法 11. 主 要 参 考 文 献 ( 克 隆 基 因 的 原 始 论 文 ) 1. 2. www.genetests.com 3. 全 民 健 康 网 4. 健 康 血 液 网