58 學術 腸道菌群及其代謝物與大腸直腸癌的致癌機制 探討 文 圖 / 廖御佐 梁金銅 臺大醫院新竹分院 大腸直腸外科 臺大醫院 大腸直腸外科 前 言 自從胃幽門螺旋桿菌感染導致胃癌生成的假 說 (Correa's hypothesis) 被證實以來 微生物在腫 瘤發生上所扮演的角色再次受到大家的重

Similar documents
防癌講座 90 HPV CIN 子宮頸的 HPV 感染 HPV HPV HPV HPV HPV HPV CIN HPV 70% 2 HPV 20-30% CIN CIN HPV 1618

Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga

Microsoft Word - 文件1

現在人類獲取地球內部訊息的方法, 是從可能影響我們身家性命安全的地震, 用數學模型把地震資料轉換成地震波速度, 進而獲得地底物質密度與深度的關係 地下世界知多少 km/s g/cm 3 P Gpa km S P S 3,000 3,000 ak K 透視地底 Percy Bridgma

研 發 與 創 新 驗 顯 示, 停 止 攝 食 乳 酸 菌 後, 在 幾 週 內 乳 酸 菌 便 會 消 失, 並 不 會 持 續 存 在 於 腸 道 內, 但 是 短 暫 的 定 殖, 還 是 有 刺 激 腸 道 免 疫 系 統 的 效 果, 尤 其 是 對 服 用 抗 生 素 或 腹 瀉 感

161 別 種族 飲食習慣 嗜食紅肉 肥胖 菸酒使用等都被認為會影響大腸癌形成 4 近數十年來, 微生物感染的致癌角色越來越受重視, 推估牽涉到約兩成癌症 5 如幽門桿菌導致胃癌 人類乳突病毒導致子宮頸癌 Epstein-Barr 病毒導致 Burkitt s 淋巴癌 B 型及 C 型肝炎病毒導致肝

靜 態 心 電 圖 - 低 密 度 膽 固 醇 ( 間 接 ) 類 風 濕 性 關 節 炎 - 類 風 濕 關 節 炎 因 子 骨 骼 - 鈣 快 驗 保 綜 合 健 康 檢 查 計 劃 (MG038) 港 幣 1,600 元 靜 態 心 電 圖

定 期 抹 片, 仍 有 不 可 避 免 的 偽 陰 性 之 機 率 ( 也 就 是 有 異 常 但 沒 有 被 檢 查 出 來... 畢 竟 醫 療 無 法 到 達 神 的 境 界, 沒 有 任 何 檢 查 是 百 分 之 百 準 確 的!) 只 能 靠 定 期 連 續 抹 片, 將 整 體 的


附件2:

家世與求學經過 Stanten Island Fort Wadsworth 1800 Mary Montagu Lady Mary Wortley Montagu, Wellesley College Wellesley Coll

....V....VII.... VIII

1970 新技術的應用 X = 20 + B 13B δ13c X 1 X

老人憂鬱症的認識與老人自殺問題

(inflammatory bowel disease) [11] (irritable bowel disease) 困難梭狀桿菌感染 [12] [13] (vancomycin) (metronidazole) 9 [14] [15] [10] [16] (Firmicutes

Microsoft Word doc


Bacillus botulinus 80 Clostridium botulinum Clostridium botulinum Herman Sommer botulinum toxin 2 開 始 用 於 治 療 1954 Vernon Brooks Alan Scott 197

老人 社 交 活 動 McAuley et al., 2000 Glass 1999 Mendes de Leon ~2 1~ % 10.56% 9.23% 6.05% 24.72% 14.18% 12.12% 影響老人社交活動的因素一 生理功能的改變 Bar

(Shiga toxin-production Escherichia coli) (Vibrio) (Yersinia) 50% ( ) [3] % [4] 危險因子 (1) (2) (3) (4) (proton pump inhibitors, PPIs) 臨床處理評估流程

本月專題 科學新聞判讀力 Article.aspx?a= 目前並沒有充足證據證明基改作物會讓人生病或危害環境 109 Greenpeace

福 利 部 疾 病 管 制 署,2013;Lin, Wang, Tung, & Chen, 2009) 腸 病 毒 的 型 別 繁 多, 廣 泛 的 分 布 於 全 球, 在 室 溫 中 存 活 穩 定, 適 合 在 濕 熱 的 環 境 下 生 存, 常 發 生 在 夏 季 及 早 秋, 而 在 熱

96年度醫事檢驗機構訪查籌備會議

制 署,2013;Lin, Wang, Tung, & Chen, 2009) 腸 病 毒 的 型 別 繁 多, 廣 泛 的 分 布 於 全 球, 在 室 溫 中 存 活 穩 定, 適 合 在 濕 熱 的 環 境 下 生 存, 常 發 生 在 夏 季 及 早 秋, 而 在 熱 帶 國 家 則 好 發

第一篇 細胞循環因子與乳癌之基因體不穩定的相關

X 傳統育種技術 分子育種技術 基因改良育種

淺 談 保 健 食 材 與 阿 茲 海 默 氏 症 之 預 防 食 營 系 詹 吟 菁 特 聘 教 授 由 於 醫 療 的 進 步 及 人 民 生 活 品 質 的 改 善, 平 均 壽 命 得 以 延 長, 罹 患 退 化 性 疾 病 的 人 口 也 隨 之 增 多 而 退 化 性 疾 病 的 患

p ch5.indd

Use of micro-organisms in food production

投影片 1

治療血管的雷射 port wine stain 1988 FDA KTP KTP

<4D F736F F F696E74202D20C7D8BBB7C1FAA3BAB3A6B5C0CEA2C9FACCACBCB0C6E4D6C6BCC1C1D9B4B2D3A6D3C32E505054>

POINT 1 配合不同症狀或目的, 有效地攝取最需要的五種營養素! POINT 不須進行複雜的營養計算和熱量計算工作! 第一類穀類 第二類肉 魚 蛋 乳製品 第三類蔬菜 海藻 水果

骨 折 別 日 數 表 1. 鼻 骨 眶 骨 ( 含 顴 骨 ) 14 天 11. 骨 盤 ( 包 括 腸 骨 恥 骨 坐 骨 薦 骨 ) 40 天 2. 掌 骨 指 骨 14 天 12. 臂 骨 40 天 3. 蹠 骨 趾 骨 14 天 13. 橈 骨 與 尺 骨 40 天 4. 下 顎 ( 齒

Microsoft Word - 2-2染色體與細胞分裂.doc

業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對

第十章 基因的作用

詳 細 病 歷 調 查 視 力 測 試 身 高 體 重 比 例 指 數 分 析 及 腰 圍 量 度 病 理 化 驗 項 目 及 檢 查 程 序 血 液 檢 驗 腎 功 能 肝 功 能 肝 炎 檢 驗 計 劃 名 稱 : 白 金 行 政 人 員 尊 貴 全 面 精 選 CS Code CN73 CN7

< 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb)

食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病

untitled

Microsoft PowerPoint - a7

Microsoft Word - 6-2內分泌激素.doc

人為疏失 人與人之間的溝通合作, 往往是事故的最終防線, 若能發揮團隊合作的功能, 則比較能克服其他因素所造成的危害

Microsoft Word - 更新乳酸菌淺.doc

類別:生物類

Microsoft Word - 2-4原核生物.doc

至 難 以 和 腺 瘤 (adenoma) 做 區 分 ; 黑 色 素 沈 著 常 見 於 唇 部 口 腔 黏 膜 手 指 手 掌 以 及 腳 趾, 色 素 沈 著 往 往 於 孩 童 期 即 逐 漸 出 現, 至 30 歲 後 可 能 逐 漸 消 褪 其 確 定 診 斷 需 符 合 (1) 消 化

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支 其他 9, 臺灣地區 總計 0 歲 死亡數 名 原因 Number Crude 名 原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,

廢液桶之標示

東華人文學報 第二期

章 節 要 點 14.1 腸 胃 道 有 不 同 的 特 化 區 域 14.2 小 腸 和 大 腸 有 不 同 的 結 構 和 功 能 14.3 肝 臟 膽 囊 和 胰 臟 幫 助 消 化 14.4 食 物 分 子 經 水 解 反 應 被 分 解 而 後 吸 收

章 魚 酶 酶

( ) ( i n g r o w n toenail) 甲 溝 炎 之 診 斷 1 2 圖 1 急 性 甲 溝 炎 (acute paronychia) 圖 2 慢 性 甲 溝 炎 (chronic paronychia) 註 : 臨 床 檢 查 發 現 近 端 甲 溝 處 紅 腫 甲 溝 甲 皮

本月專題 聽 DNA 和 RNA 的對話 葡萄糖代謝 : mg/dl mg/ dl glucose sensor glucose transporter

包 裝 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品 營 養 標 示 應 遵 行 事 項 一 本 規 定 依 食 品 安 全 衛 生 管 理 法 第 二 十 二 條 第 三 項 規 定 訂 定 之 二 本 規 定 所 稱 維 生 素 礦 物 質 類 之 錠 狀 膠 囊 狀 食 品, 指

Microsoft Word 张芹-二校-出1776

Microsoft Word - A00115.doc

0 0 = 1 0 = 0 1 = = 1 1 = 0 0 = 1



第六章 生物技術及其應用

Williams-Campbell 2-3 Marfan's syndrome / % ~ 48% common variable immunodeficiency CVID X- X-linked agammaglobulinemia XLA lga - IgA Ig

<4D F736F F F696E74202D20AACDC0F9A1D0BCD0B976AA76C0F8A668ADB1DABB BACDBAE65BCD2A6A15D>

Microsoft Word - statistics04-1_doc.docx

在餐點設計時, 往往會運用不同的質地做搭配, 以達到食用者口感的最佳平衡與變化

CYTG866.PDF

(Microsoft Word \300\347\276i\273P\256\370\244\306.doc)

Microsoft PowerPoint - 發育再生中心-第十期電子報

賀寶芙購物網Q & A

大標

(Microsoft Word - \244j\270z\252\275\270z\300\371\244\342\245U\241@ \255\360 ii.doc)

Ñ 唇 瓣 口 食 道 胃 肠 直 肠 与 肛 门

Chapter 3 Camera Raw Step negative clarity +25 ] P / Step 4 0 ( 下一頁 ) Camera Raw Chapter 3 089

sle cover 1

Erwin Schrodinger

retrieve Molecular Biology of THE CELL 5 Thomas Südhof 從突變的酵母菌看出控制基因 DNA DNA Roger David Kornberg 謝克曼利用酵母菌突變株篩選出可調控細胞不同情況傳輸系統的多種基因, 這一發現為

業 是 國 家 的 根 本, 隨 著 科 技 的 進 步 與 社 會 的 富 裕, 增 加 肥 料 的 施 用 量 與 農 病 蟲 害 防 治 方 法 的 提 升, 使 得 糧 食 產 量 有 大 幅 的 增 長, 但 不 當 的 農 業 操 作, 如 過 量 的 肥 料 農 藥 施 用 等, 對

<4D F736F F F696E74202D20B7A8B2572DBB7BC3D1A4C6BEC7BE4AA142B4D3AAABBE4AA4CEC5DCB74EC3ECB279B5DF66696E616C >

Understanding your laboratory tests - Chinese.doc

5. (Proteus mirabilis) 6. (insulin-like growth factor) 臨 床 病 徵 病 理 生 理 學 (follicular acroinfundibulum) 圖 一 化 膿 性 汗 腺 炎 竇 道 形 成 ( ) 資 料 來 源 : 參 考 資 料 3

Microsoft PowerPoint - a3

1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS 8 NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology NatureScienceLance

男人的大腦 女人的大腦

人 們 在 為 生 活 空 間 中 的 物 品 選 擇 色 彩 時, 不 自 覺 地 會 反 應 出 大 腦 對 色 彩 的 解 釋, 設 計 師 若 能 掌 握 色 彩 所 隱 藏 的 訊 息, 便 可 以 充 分 利 用 並 創 造 出 極 具 魅 力 的 產 品 視 覺 對 知 覺 的 影 響

±MÄæ1-p

Layout 1

94 預防保健 問題二 : 子宮頸抹片 檢查報告編號 1 至 18, 是否數字越大? 代表罹癌風險也越大?

1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology NatureScienceLa

54-61

17-72c-1

530 军 杂 ~8d 4.2 ( ) ( 37.5 ) % 38.1~ % 37.3~ % ( ) 1 14d( 5 7d) % 40% 38.5 X CT 5.1

Microsoft Word 共14學門規劃彙集.docx

Microsoft Word - ws_ch05_c.doc

<4D F736F F D20B2C4A447ABACBF7DA7BFAF66AABAA4C0A46CA5CDAAABBEC7ACE3A873205F315F2E646F63>

Session 15-Col-1.pdf

政院衛生署疾病管制局九十一年度自行研究計畫

0040 國 立 臺 灣 大 學 機 械 工 程 學 系 國 文 x1.00 英 文 x1.00 數 學 甲 x1.00 物 理 x1.00 化 學 x **** 國 立 臺 灣 大 學 化 學 工 程 學 系 國 文 x1.

5. 過 量 使 用 硝 酸 鹽 攝 入 體 內, 腸 道 產 生 亞 硝 胺 物 質 致 癌 [ vit C 可 抑 制 亞 硝 胺 形 成 ] 6. 使 用 硼 砂 進 入 胃 部 經 胃 酸 作 用 代 謝 為 硼 酸 ( 長 期 食 用 ) 硼 酸 症 [ 輕 : 影 響 食 慾, 消 化

Microsoft PowerPoint - Urinary training_上傳檔 [相容模式]

Transcription:

58 腸道菌群及其代謝物與大腸直腸癌的致癌機制 探討 文 圖 / 廖御佐 梁金銅 臺大醫院新竹分院 大腸直腸外科 臺大醫院 大腸直腸外科 前 言 自從胃幽門螺旋桿菌感染導致胃癌生成的假 說 (Correa's hypothesis) 被證實以來 微生物在腫 瘤發生上所扮演的角色再次受到大家的重視 早 在 1892 年 William J. Mayo 醫 師 曾 說 隨 著 對 微生物認知的進展 吾人逐漸懷疑癌症是由微生 物所引起的 (With the wonderful development of our knowledge of germs, there has been a growing suspicion that cancer has microbiotic origin.) 在臨床上 EBV 和淋巴癌 HPV 和子宮頸癌 B 型肝炎與 C 型肝炎和肝細胞癌就是一些很好的實 例證明 近年來微生物體 (microbiome) 研究是熱 門的學門 和癌症關係的研究也逐漸展開 以下 針對腸道菌群以及其代謝物與大腸直腸癌腫瘤發 生學以及對大腸直腸手術相關議題進行相關文獻 的論述 腸道菌群 微生物體意指特定環境中所有分類學上微 生物的集合 人類微生物體存在最豐富的器官是 大腸 微生物體包括細菌 古細菌 (archae) 微 真核生物 (microeukaryotes) 及病毒 本文也主要 聚焦討論腸道菌群的部分 廣義的微生物體意指 特定環境中所有微生物之基因體 代謝物及其功 能等集合 通常涉及微生物基因體定序之研究範 疇 共生於人體內腸道菌群的豐富性超乎想像 健康人體內有 1014 個細菌 與人體細胞總數相差 無幾 (1 1) 是人體基因總數的 100-150 倍 (1) 腸道菌群出現在大腸的管腔內及黏膜上 管腔內 細菌會因為食物 藥物及糞便移動而改變 然而 黏膜上存在有多醣體 (polysaccharide) 結構 可供 細菌體附著 可抵擋大腸蠕動推動力 糞便的剪 力 (shear force) 及上皮細胞的衰變而維持動態穩 定 因此附著在黏膜上的腸道菌群可能和一些疾 病如發炎性腸道疾病和大腸直腸癌較有關係 儘 管如此 目前腸道菌群的研究仍多以管腔內之細 菌為主要對象 腸道菌群司掌功能很多 主要包 括有無法消化纖維食物的轉換 基本維生素和輔 因子 (cofactor) 的生成 先天性免疫的刺激 藥 物代謝及胃腸蠕動等功能 出生後 人體腸道開始駐進腸道菌群 在 三歲左右腸道菌群的分類學開始逐漸定型 最常 見的門 (phylum) 是厚壁菌門 (Fumicutes) 類桿 菌門 (Bacterioides) 變形菌門 (Proteobacteria) 及 放線菌門 (Actinobacteria)(2) 腸道菌群及其代謝 物彼此互相依賴造就腸道生態系 環境因素 基 因 宿主免疫系統 飲食 感染和接觸抗生素都 會影響腸道菌群數目的多寡和種類的消長 腸道菌群的分類學及方法學 演 化 型 (phylotype) 是 分 類 學 上 的 專 有 名 詞 通常用來分類微生物體等無性生殖生物 傳 統林奈分類系統對物種概念為定性描述 對種 (species) 的定量的分類方式目前採用的是操作分 類 單 元 (operational taxonomic unit, OTU) 其 操 作型定義為 如果微生物 DNA 序列 97% 相同 則為被認為演化上相近 或是說它們屬於同種 細 菌 的 16S rrna(ribosomal RNA) 會 合 成 蛋 白 11

59 T A IWAN M E DICAL J O URNAL 質,16S rrna 基因序列上面的保守區 (conserved region) 在種間變異性極少, 變異區 (variable regions) 則可用來分類細菌, 傳統上鑑定細菌種類品系依靠的是培養, 但由於 DNA 定序成本下降以及電腦運算能力進步,16S rrna 基因定序可毋須仰賴傳統培養方法, 而漸漸用來鑑定細菌分類學的工具 單單知道腸道菌群的品系和種類是不夠的, 為了瞭解在整個生態系中腸道菌群之功能和彼此互動, 有宏基因體學 (metagenomics) 的概念出現 : 宏總基因體學研究一個生態系統中所有的基因體集合 過去認為技術上難以執行, 拜次世代定序和演算法之功, 吾人目前已可以有效率地建立和處理總基因體學中龐大的基因資料和功能, 目前歐洲和美國正積極定序人類腸道菌群, 分別為 MetaHIT 計畫 (European Metagenomics of the Human Intestinal Tract) 及 HMP 計畫 (NIH Human Microbiome Project) 這些計畫衍生出腸型 (enterotype) 的概念 : 在特定宿主腸道內所聚集之特定種系的腸道菌群, 可視為獨特的識別標記 (signature) 腸型具有個體性, 但就算是同一個體之腸型也非一成不變, 隨環境及飲食因素而改變 研究微生物體的生命現象而衍生各自對應學門 : 總體轉錄學 (metatranscriptome) 研究的是在一特定環境中所有微生物 RNA 的學問 : 元蛋白質學 (metaproteome) 在一特定環境中所有微生物蛋白質的學門 以及代謝組學 (metabolomics) 在一特定環境中所有微生物代謝物的學門 對於微生物體在人體交互作用之研究, 必須整合多學門研究才能獲得充分瞭解 人體存在和平共處不會造成疾病的正常微生物體, 又叫做正常菌群 (normal flora) 若是因為正常菌群數量上或比例上出現失衡現象, 導致原本共生人體內的菌群增生造成疾病, 此狀況稱腸道菌群失調 (dysbiosis), 這些原本與人體共生卻引發疾病的微生物則叫做致病性病原菌 (pathobiont), 這些致病細菌體又會發生伺機性感染 (opportunistic infection) 腸道菌群失調的疾病包括發炎性腸道疾病 肥胖 神經精神疾病 大腸直腸腺癌瘤等 常造成腸道菌群失調的原因 是抗生素使用, 如長期使用抗生素造成的困難梭狀桿菌 (Clostridium difficile) 感染所衍生的腸炎 觀察性研究發現同一代日本移民至美國夏威夷, 他們發生癌症的風險會變得和當地居民一樣 ; 由於基因不會在短時間內有太大的改變, 合理的推測可能和飲食有很大的關聯 (3) ; 另外有研究比較非裔美國人和南非非洲人, 兩族群飲食習慣不同, 腸道菌群的菌種也不相同, 非裔美國人飲食中較多紅肉較少纖維, 大腸以普雷沃氏菌 (Prevotella) 為主, 而南非非洲人相對攝取較多纖維, 以大腸類桿菌為主 (4) 這些研究顯示飲食會影響腸道腸道菌群, 而腸道菌群可能扮演癌症衍生的重要角色 幾個早期研究皆發現大腸息肉和大腸直腸癌和某些特殊種系腸道菌群相關 :Moore 等人在 1995 年研究發現大腸息肉病人的糞便中含有較豐沃的類桿菌和雙歧桿菌, 相反的, 產氣真細菌 (Eubacterium aerofaciens) 在 健康人族群較豐沃, 推測可能具有保護效果 (5) Swidsinski 等人研究發現糞便中有較豐富的大腸桿菌, 其與大腸直腸息肉以及癌症關聯性較高 (6) 近年來由於高輸出量定序技術進步, 鑑定腸道菌群不再受限於培養技術, 能找出更多腸道菌群和疾病的關聯性 研究開始在動物實驗上建立起某些腸道菌群和癌症生成之因果關係 腸道菌群是如何調控癌症發生途徑的呢? 大腸直腸癌瘤發生途徑 70% 是透過 腺瘤 腺癌序列 (adenoma-adenocarcinoma sequence), 包括致癌基因 K-ras 活化 抑癌基因 APC P 53 等去活化等 其它途徑還有所謂的微衛星不穩定性 (microsatellite instability, MSI) 路徑 ; 此路徑還包括在遺傳性非息肉大腸直腸癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) 衍生過程中的基因變化, 這是核酸誤配基因發生生殖細胞的突變, 約占 2-5%, 其致癌過程也是先產生息肉再癌化 ; 另一種是與遺傳無關的, 即所謂的偶發性 MSI, 一般認為此種基因突變的大腸癌是透過鋸齒狀腺瘤癌化造成, 此種癌症核酸誤配基因可能發生過度甲基化, 這就是所謂的鋸齒狀腺瘤 (serrated adenoma) 甲基化致癌機轉 (serrated-methylated 12

60 圖1 大腸直腸癌的駕駛與乘客模式(9) pathway) 約占 17-32%(7) 另外學者也觀察到 大腸直腸癌細胞表面也普遍存在表觀遺傳學變化 (epigenetic change) 也就是細胞上數十萬個的基 因 包括核酸誤配基因 均有過度甲基化的現 象 這是近年來大腸直腸癌致癌機轉研究重點 而腸道菌群可能透過強化或是弱化癌化機轉來促 成癌症或保護人體免於癌症的侵襲 腸道菌群藉由下列三種方式調控癌化機轉 1. 細 胞 壁 抗 原 例 如 解 沒 食 子 酸 鏈 球 菌 (Streptocuccus gallolyticus) 的 胞 壁 抗 原 會 促 發 異常腸隱窩增生 產生癌前病變 大腸桿菌 的大腸桿菌素 (colicin Ib) 會讓黏膜細胞雙股 DNA 破裂 造成染色體不穩定 以及在動物 實驗上衍生大腸腫瘤 2. 發炎反應 腸道菌群和飲食 ( 抗原 ) 會在腸道 引起低度炎症 (low-grade inflammation) 腸道 的先天及後天免疫系統藉由促發炎細胞因子 (IL-1B INF-γ IL-8 TNF-α IL-23 IL12 IL-17 及 IL-6) 和抗發炎細胞因子 (IL-10 和 TGFβ) 調控著低度炎症反應 一旦這種炎症 反應的恆定性受到破壞 會產生慢性發炎 進而造成息肉和癌症生成 發炎性腸道疾病 就是典型例子 3. 毒性代謝物 毒性代謝物可能由腸道菌群本身 產生或是代謝食物的副產品 其中包括苯酚 (phenol) 硫 化 物 (sulfides) 氨 (aminonia) 和 亞硝胺 (nitrosamines) 等 值得注意的是 腸道菌群和癌症關係研究 中 很重要但也經常被忽略的基本前提 即是究 竟這些腸道菌群的存在是相關性抑或因果性 解 讀這些實驗數據時 一定要特別小心 對於腸道 菌群對人體癌症的影響 解決這些問題亟須疾病 長期的大規模的前瞻性世代縱貫研究 (8) 荷蘭 Tjalsma 等人提出 駕駛與乘客模式 (driver and passenger model)( 圖 1) 在正常黏膜時 期有所謂的駕駛病原菌 (driver) 或叫做驅動病原 體 造成黏膜增生和息肉生成 原本共存在腸道 內的乘客病原菌 (passenger pathogen) 卻因為癌化 微環境改變而造成大量增生 反而和駕駛病原菌 競爭 形成乘客病原菌主客易位 在此模式下 大腸直腸癌糞便及黏膜所分離出來的病原菌可能 只是乘客病原菌 而非真正的駕駛病原菌 (9) 造成大腸直腸癌常見的病原菌 目前關於可能造成大腸直腸癌病原菌研究 如雨後春筍被發表 但受限於採樣方式 研究 方法和因果關係建立 彼此研究結果不一致 當中比較確定者包括具核梭桿菌 (Fusobacterium nucleatum) 脆弱類桿菌 (Bacteroides fragilis) 解 沒食子酸鏈球菌 (Streptocuccus gallolyticus) 以及產 硫細菌 (sulfidogenic bacteria) 等 以下作介紹 1. 具核梭桿菌 具核梭桿菌是口腔的正常菌株 細菌表面上的 adhesion A 分子 可與大腸直腸 癌細胞表面 lectin Fap2 分子上面的 Gal-GalNAc 結合 研究發現具有大腸直腸息肉 / 癌的病 人 其 腸 黏 膜 擁 有 較 豐 沃 的 具 核 梭 桿 菌 數 量 具核梭桿菌造成癌症的機轉尚未完全了 解 可能藉由改變黏膜上皮細胞包括降低凋 13

61 T A IWAN M E DICAL J O URNAL 亡 DNA 修補 增加細胞增生, 藉由活化 NF-kB 以及 Wnt 路徑來促進癌症發生, 同時具 核梭桿菌會協同 Toll-like receptors, microrna 和細胞凋亡網絡來調控癌症對化學治療的抗藥性, 如果病人腸道內有此細菌, 常在化療後產生大腸癌的復發 (10) 運用 metagenomewide association 研究發現具核梭桿菌生成的代謝產物 butyryl-coa dehydrogenase 可以作為偵測癌症的生物腫瘤標誌物 (11) 2. 脆弱類桿菌 : 脆弱類桿菌中的 B 株, 又稱腸毒性脆弱類桿菌, 會分泌 21kDA 脆弱類桿菌毒素, 會裂解 (cleavage) 宿主黏膜上皮細胞彼此間的 E-cadherin, 造成慢性發炎, 並衍生腸炎及腹瀉 脆弱類桿菌分泌之腸毒素是 Zndependent metalloprotease 會造成 DNA 損壞, 在動物實驗 (apc 缺陷小鼠 ) 發現, 腸毒素造成 IL- 17-dependent 發炎反應造成遠端大腸癌 (12) 在大腸直腸癌病人黏膜中若是脆弱類桿菌較多, 3 年存活率較差, 其為一個獨立預測指標 研究發現糞便潛血檢查同時檢驗脆弱類桿菌, 可增加 45% 的篩檢敏感度 (13) 3. 解沒食子酸鏈球菌 : 解沒食子酸鏈球菌 (S. gallolyticus) 屬於 D 型鏈球菌中牛鏈球菌 (Streptocuccus bovis) 的一種, 早在 1966 年就有研究指出它和大腸直腸癌相關, 在感染 S. gallolyticus 而產生心內膜炎的病人中, 約 18% 會得到大腸直腸癌 血清中有抗 S. gallolyticus 抗體陽性反應的病人有較高比例會產生大腸腺瘤或大腸癌 在罹患大腸直腸癌病人中 68% 會出現陽性抗體, 大腸腺瘤病人中 78% 有陽性抗體, 僅 17% 對照組呈現抗體陽性反應 S. gallolyticus 對 collagen I /IV 親和性特別高, 會在組織上面形成生物膜 心臟瓣膜因含有豐富的 collagen I, 可以解釋為何此菌會攻擊心瓣膜引發心內膜炎 大腸黏膜細胞之間及基底膜中則有豐沃的 collagen IV, 因此也成為此菌易下手的對象 (14) 此外 S. gallolyticus 會促進促發炎細胞因子的產生如 NF-κB IL-1 及 IL-8, 增加細胞增生, 血管新生和減少腫瘤細胞凋亡 目前雖然出現 S. gallolyticus 抗體並不列在罹患大腸直腸癌風險考慮中, 但是病人 曾感染 S. gallolyticus 心內膜炎則必須接受大腸鏡篩檢 4. 產硫細菌 : 產硫細菌包括梭桿菌 (Fusobacterium) 脫硫弧菌(Desulfovibrio) 和沃氏嗜膽菌 (Bilophila wadsworthia) 等和大腸直腸癌致癌過程相關 產硫細菌會產生硫化氫 (H 2 S), 造成基因體或是染色體的不穩定, 其機轉可能是硫化氫擴散進入腸道上皮細胞, 干擾粒線體功能, 進而影響 Ras/MARK 路徑, 造成上皮細胞癌化 Baxter 等人研究發現梭狀桿菌 阿里斯氏菌 (Alistipes) 紫單胞菌 (Porphyromonadaceae) 紅蝽菌 (Coriobacteridae) 葡萄球菌 愛克曼菌 (Akkermansia) 及甲烷桿菌 (Methanobacteriales) 的過度生長, 或是雙歧桿菌 乳酸桿菌 瘤胃球菌 (Ruminococcus) 棲糞桿菌 (Faecalibacterium) 羅斯氏菌 (Roseburia) 和螺旋體數量減少與大腸直腸癌發生有關 實驗將癌症病人以及健康人之糞便餵養實驗鼠, 發現餵食格蘭氏陰性菌糞便的實驗鼠身上的腫瘤量較高 ; 相對的, 餵食格蘭氏陽性菌糞便之實驗鼠腫瘤量較少, 實驗結果顯示格蘭氏陰性菌和癌症發生有關 (15) 這個研究結果仍須要更多實驗支持, 但傳達了一個重要訊息 : 大腸直腸癌發生途徑可能由多種腸道菌群共同參與造成, 而並非單一種菌株造成 其實腸道菌群在人體的分布具有相當的異質性 (heterogenicity), 意即癌症病人腫瘤處和正常黏膜處腸型不同, 而且病人和健康人的腸型也不相同 異質性的存在引發了一些疑問 :1. 在文獻中報導之病原菌的屬種結果往往不一致 ;2. 所謂 不同的菌株 除了癌症病人, 其實正常族群也會出現這些菌株, 該如何解釋這些現象 ;3.) 這些腸道的異質性是否真有致病的因果關係? 如前述傳統上 一病原菌 一疾病模式 在大腸直腸癌發生過程中並不適用, 愛爾蘭學者 Flemer 等人提出叢 (cluster) 的概念, 試圖將多種腸道菌群彼此分群成不同的叢 他將腸道菌群依照和疾病的關係分為六個叢, 包括類桿菌叢 1 類桿菌叢 2 厚壁菌叢 1 厚壁菌叢 2 致病菌叢 (pathogen cluster) 普雷沃氏菌叢 (Prevotella cluster) 作者利用統計方法將 6 個叢再排列組合 14

62 圖2 腸道菌群和代謝物組的關係圖(17) 成 4 種腸群 (group) 腸群 1 和 2 包含大腸直腸癌 族群 呈現較豐沃的致病菌叢及普雷沃氏菌叢 腸群 3 主要由健康族群組成 呈現較高的厚壁菌 叢 1 而腸群 4 也大都是大腸直腸癌族群 其中類 桿菌叢 1 類桿菌叢 2 較為豐沃 作者認為此分群 方式較可以反應腸道菌群和癌症之關聯性 (16) 腸道菌群的代謝物 腸道菌群除靠本身的侵犯 其代謝物也直 接或間接地在腺瘤或癌症生成過程中扮演重要角 色 動物實驗發現 餵予大腸直腸癌鼠糞便的正 常健康鼠會誘發產生大腸直腸癌 這個現象代表 腸道菌群可能會透過某種與腸道細胞的交互作用 而影響上皮細胞行為 這些交互作用可能是腸道 菌群的代謝物 食物中複雜碳水化合物如纖維 多醣體 黏液 (mucin) 和膽鹽等在大腸由腸道菌 群分解進行代謝 腸道菌群各司其職 ( 圖 2) 短 鏈 脂 肪 酸 丁 酸 (butyrate) 醋 酸 (acetate) 和 丙 酸 (propionate) 是 有 益 腸 道 的 代 謝 物 主 要由多醣體和寡糖發酵而成 有抗腫瘤效果 丁酸是大腸上皮細胞的主要能量來源 由腸道 菌群發酵人體無法消化的纖維而成 毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 及 梭 狀 芽 胞 桿 菌 (Clostridium) 會 產 生 丁 酸 可 維 持 腸 道 健 康 動 物 雙 歧 桿 菌 (Bifidobacterium animalis) 及 嗜 熱 鏈 球 菌 (Streptococcus thermophilus) 會產生乳酸 可能會 酸化腸腔 抑制胺基酸分解 產乳酸菌也會刺激 NADPH-1 dependent 活性氧類激發免疫反應 且 使腸道幹細胞增生 產乳酸菌數量在大腸腸癌病 人糞便中會減少 醋酸和丙酸由乳酸發酵而成 最終會經由肝臟代謝 苯酚 硫化物 亞硝胺和氨是有毒的代謝 物 皆證實為致癌物質 脆弱類桿菌和厚壁菌透 過分解胺基酸產生苯乙酸 (phenylacetic acid) 酚 (phenols) 吲哚 (indoles) 和對甲酚 (p-cresol) 亞 硝基化合物是致癌物質 可由蛋白質在胃酸亞硝 化產生 或由胺基酸在大腸經過腸道菌群發酵產 生 變形菌門 ( 如大腸桿菌 沙門氏菌和胃幽門 螺 旋 桿 菌 等 ) 有 硝 基 還 原 酶 (nitroreductases) 和 硝酸鹽還原酶 (nitrate reductases) 會引發亞硝化 15

63 T A IWAN M E DICAL J O URNAL 反應 氨是腸道菌群代謝產物, 低濃度下即有致癌性, 在動物模式中會造成黏膜破壞以及腺癌產生 高蛋白及脂肪食物會增加人體膽酸的分泌,95% 膽酸在小腸幾乎回收到肝臟再利用, 5% 會進到大腸經腸道菌群產生次級膽酸, 其中主要包括有去氧膽酸 (deoxycholic acid) 和石膽酸 (lithocholic acid) 膽酸具有抗菌能力, 可破壞腸道菌群細胞壁, 會改變腸道菌群微環境, 進而影響短鏈脂肪酸形成, 膽酸會產生活性氧類和活性氮物質造成 DNA 損壞 研究也發現大腸直腸癌病人的糞便膽酸和次級膽酸濃度較高 乙醇可能由腸道菌群體內生成, 再代謝成致癌物乙醛, 乙醛會破壞 DNA 酒精過量使用是許多癌症的危險因子, 但乙醇及腸道菌群和癌化關係仍須進一步釐清 1. 術前清腸準備 傳統上機械清腸準備包括口服抗生素和瀉劑, 目的在除去腸道菌群以減少吻合處滲漏和傷口感染風險 雖然機械清腸準備的必要性仍有爭議, 但一些統合分析顯示機械清腸準備無助於減少手術感染風險 基於當下對腸道菌群的認知, 大量殺死腸道菌群會造成腸道菌群失調, 反而造成致病病原菌的增生且不利傷口的早期癒合 因此, 選擇性地去除有害腸道菌群是一種比較合理的努力方向,Gaines 等人提出了所謂 清腸 2.0 的概念: 選擇性去除腸道菌群, 輸液和營養補充 (18) 目前歐美有些醫院常規在術前 2 小時給予病人口服碳水化合物, 結果發現會縮短住院天數, 和降低手術的發炎反應 丁酸作為大腸黏膜細胞的能量來源, 可幫助黏膜修復, 且抑制組蛋白去乙醯化酶 (histone deacetylases) 來壓制腫瘤細胞生長 ; 口服型不可吸收磷酸在手術後會缺乏, 在動物實驗中會降低病原體致病性, 減少吻合處滲漏 兩者皆是潛在可術前提供給病人的營 養物 (18) 2. 吻合處滲漏吻合處滲漏是大腸直腸手術後重要的併發 症, 其在文獻報導之發生率約為 1-19% 基於對腸道菌群的了解, 吾人可合理懷疑某些致病菌可能增加吻合處滲漏之風險 Shogan 等人在實驗兔之動物模型發現糞腸球菌 (Enterococcus faecalis) 的存在會增加吻合處滲漏風險, 透過 matrix metalloproteinase 9 來崩解 (disintegration) 黏膜上皮組織的緊密連接 (tight junction) 若是使用局部抗生素塗抹或是抑制 MMP9 基因表現都可能 避免吻合處滲漏 (19) 腸道菌群的存在有助於腸道上皮黏膜修復, 研究發現相較於正常鼠而言, 無菌小鼠 (germfree mice) 的腸道上皮生長週期較慢, 一旦有發炎反應或是物理性創傷時, 上皮細胞的修復步驟會有缺損 (20),Alam 等人針對嗜黏蛋白愛克曼菌 (Akkermansia muciniphila) 之研究發現, 嗜黏蛋白愛克曼菌會產生甲醯化胜肽 (formylated peptides) 和中性球 NADPH 氧化酶 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX), 造成微環境局部缺氧, 造成厭氧菌增生, 並且活化上皮細胞的甲醯化胜肽受體, 調節上皮細胞移動及再生, 並且上皮細胞產生的活性氧類會吸引免疫細胞聚集 這些研究顯示腸道菌群有正面的意義, 而非僅僅除之而後快的負面角色 3. 腸道蠕動腸道菌群會刺激腸蠕動 無菌小鼠由於缺乏腸道菌群作用而腹部膨大 ; 研究顯示每天給予人體 10 8 至 3 10 10 CFU 的特定益生菌使得腸道轉運時間減少 12 小時, 而增加每周排便次數 1.5 次, 並改善便祕相關症狀 可能機轉是透過血清素 (serotonin) 來影響腸道的神經及中樞神經系統, 增加腸道蠕動 為了增進腸道健康而有所謂的 3P 補充, 即益生菌 (probiotics) 益生元 (prebiotics) 和多酚 (polyphenols) 益生菌意指: 使給予足夠適量能促進宿主健康的活生生的細菌稱之, 例如雙歧桿菌和乳酸桿菌 益生元意指 : 能提供腸道菌群發酵並影響腸道菌群活性或組成, 而促進宿主健康特定物質稱之 多酚是植物性的代謝物, 通常和植物水果的顏色 味道和防禦機制有關, 如去除酒精之紅酒萃取物和可可豆衍伸的黃烷醇 (flavanol) 等 16

64 近年來科學家漸漸揭櫫腸道菌群和大腸直腸癌發生之相關性 回顧 1987 年時任美國大腸直腸外科醫學會理事長 Norman Nigro 醫師在該年年會曾說 : Lynch syndrome, 遺傳因素在大腸直腸癌致病原因中只佔了 7%, 因此對多數人來說環境因素在癌症發生反而扮演更重要的角色 (Lynch syndrome, the inheritance factor is dominant in the etiology of the disease is about 7%... therefore, in most people, the environmental factor contributes much more to carcinogenic process ) 姑且不論當時的證據如何, 現有的知識似乎為他大膽的假設提出證明 一度被視作人體內毫不起眼的居民, 腸道菌群物的存在再次獲得研究者的青睞 在後基因體時代, 強調人體個體性的精準醫學已經是生物醫學趨勢, 構成個體差異性的微生物體無疑是完備精準醫學下所欠缺的那一塊拼圖 1. Sender R, Fuchs S, Milo R: Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell 2016;164:337-340. 2. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, et al.: Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108 Suppl 1:4578-4585. 3. Maskarinec G, Noh JJ: The effect of migration on cancer incidence among Japanese in Hawaii. Ethn Dis 2004;14:431-439. 4. O Keefe SJ, Li JV, Lahti L, et al.: Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun 2015;6:6342. 5. Moore WE, Moore LH: Intestinal floras of populations that have a high risk of colon cancer. Appl Environ Microbiol 1995;61:3202-3207. 6. Swidsinski A, Khilkin M, Kerjaschki D, et al.: Association between intraepithelial escherichia coli and colorectal cancer. Gastroenterology 1998;115:281-286. 7. Testa U, Pelosi E, Castelli G: Colorectal cancer: genetic abnormalities, tumor progression, tumor heterogeneity, clonal evolution and tumor-initiating cells. Med Sci (Basel) 2018;6. 8. Thomas RM, Jobin C: The Microbiome and Cancer: Is the Oncobiome Mirage Real? Trends Cancer 2015;1:24-35. 9. Tjalsma H, Boleij A, Marchesi JR, et al.: A bacterial driver-passenger model for colorectal cancer: beyond the usual suspects. Nat Rev Microbiol 2012;10:575-582. 10. Yu T, Guo F, Yu Y, et al.: Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy. Cell 2017;170:548-563. 11. Yu J, Feng Q, Wong SH, et al.: Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut 2017;66:70-78. 12. Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al.: A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat Med 2009;15:1016-1022. 13. Zeller G, Tap J, Voigt AY, et al.: Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer. Mol Syst Biol 2014;10:766. 14. Galbavy S, Lukac L, Porubsky J, et al.: Collagen type IV in epithelial tumours of colon. Acta Histochem 2002;104:331-334. 15. Baxter NT, Zackular JP, Chen GY, et al.: Structure of the gut microbiome following colonization with human feces determines colonic tumor burden. Microbiome 2014;2:20. 16. Flemer B, Lynch DB, Brown JM, et al.: Tumourassociated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer. Gut 2017;66:633-643. 17. Louis P, Hold GL, Flint HJ: The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol 2014;12:661-672. 18. Gaines S, Shao C, Hyman N, et al.: Alverdy JC. Gut microbiome influences on anastomotic leak and recurrence rates following colorectal cancer surgery. Br J Surg 2018;105:e131-e41. 19. Shogan BD, Belogortseva N, Luong PM, et al.: Collagen degradation and MMP9 activation by enterococcus faecalis contribute to intestinal anastomotic leak. Sci Transl Med 2015;7:286ra68. 20. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al.: Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 2001;291:881-884. 17