炔雌醇环丙孕酮联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征疗效观察高洁湖南省妇幼保健院 ( 湖南, 长沙,410008) 摘要 目的探讨炔雌醇环丙孕酮与二甲双胍联合用于青春期多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者的临床效果 方法 56 例青春期 PCOS 患者随机分为观察组 (n=28) 与对照组 (n=28), 对照组给予炔雌醇环丙孕酮治疗, 观察组在对照组基础上加用二甲双胍, 连续治疗 3 个月经周期后对比两组患者临床效果 结果两组患者治疗前月经情况 F-G 评分 Rosenfield 评分 BMI 比较均无统计学差异(P>0.05), 经治疗, 除对照组 BMI 无明显变化外, 两组患者上述指标均显著降低 (P<0.01 或 P<0.05), 且治疗后观察组均显著低于对照组 (P< 0.01); 治疗前两组 LH FSH LH/FSH T E2 及 HOMA-IR 比较无统计学差异 (P> 0.05), 经治疗, 两组患者 LH LH/FSH T 及 HOMA-IR 均显著降低 (P<0.01), 且治疗后观察组 T HOMA-IR 显著低于对照组 (P<0.01), 两组 FSH 及 E2 水平治疗前后均无明显变化 (P>0.05) 结论二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮联合用于青春期 PCOS 的治疗, 能够在有效改善患者月经周期的基础上, 减轻胰岛素抵抗状态, 降低血液胰岛素 睾酮水平, 进而达到改善症状体征的目的, 疗效可靠, 值得推广 关键词 炔雌醇环丙孕酮; 二甲双胍 ; 青春期多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 (Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS) 是妇产科较为常见的女性生殖内分泌系统疾病, 该病在育龄妇女中的发病率约为 5%-10% 之间 [1] 该病临床表现复杂多样, 但主要表现为月经不调 肥胖 多毛 雄激素水平增高以及超声检查卵巢呈多囊性改变等 [2] 该病的发生, 可能与宫内发育迟缓有着较为密切的关系 宫内发育迟缓的女性儿童易在 生理发育的早期阶段出现肾上腺功能初现, 而青春期多可有月经稀发 多毛 血雄激素水平 增高 胰岛素抵抗等 [3] 该病若发生于育龄妇女, 则较易导致不孕 目前已有研究认为, 育
龄期 PCOS 是青春期 PCOS 的延续, 认为改善青春期女性的内分泌紊乱对该病将具有重要临床价值 为了探讨二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮 ( 达英 -35) 在青春期 PCOS 患者中的临床效果, 笔者回顾性分析 56 例患者的临床资料, 现将结果报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取我院妇科门诊于 2011 年 8 月 -2013 年 12 月期间接诊的青春期 PCOS 患者 56 例, 年龄 15-19 岁, 均为未婚青春期女性 青春期 PCOS 的诊断标准参照 2003 鹿特丹标准 (Rotterdam criteria,2003) [4] :(1) 初潮 2 年后尚未建立规律排卵, 表现为月经稀发 闭经或月经周期不规则者 [5] ;(2) 具有明显的高雄激素体征和 ( 或 ) 循环雄激素水平异常升高 :(3) 卵巢增大, 一侧卵巢体积 10 ml 或至少有直径 2~9 unll 的小卵泡 12 个以上 排除标准 : 近 3 个月有激素使用史 ; 患引起月经稀发和闭经的疾病, 如高泌乳素血症 垂体功能低下 卵巢早衰等 ; 甲状腺功能异常及糖尿病患者 月经稀发定义是指月经周期超过 35 天或每年超过 3 个月不排卵 ; 闭经是指 6 个月未行经或连续 3 个月经周期未行经 将上述所有患者根据就诊先后顺序随机分为观察组与对照组, 每组 28 例, 两组患者在年龄 月经初潮年龄 病程 临床表现等方面比较均无统计学差异 (P>0.05), 具可比性 1.2 方法 1.2.1 治疗方法两组患者均于月经第 5 天给予炔雌醇环丙孕酮 ( 达英 -35,Schering GmbH& Co. Produktions KG, 国药准字 J20100003) 口服,1 次 1 片 ( 含醋酸环丙孕酮 2mg 与炔雌醇 0.035mg), 每日 1 次, 连用 21 天后停药, 至下个月经周期月经第 5 天再次服药, 连续 3 个月经周期 观察组在上述治疗的同时加用二甲双胍 ( 格华止, 百时美施贵宝 ( 中国 ) 投资有限公司 / 中美上海施贵宝制药有限公司, 药准字 H20023370) 口服,500mg,tid, 两组患者均连续治疗三个月经周期之后进行疗效观察 1.2.2 相关指标测定及收集
1.2.2.1 一般指标的测量及收集详细记录所有患者年龄 治疗前后月经情况, 多毛 ( 采用 WHO 通用 F-G 评分标准进行评价 [6] ) 痤疮( 采用 Rosenfield 临床评分标准进行评价 [7] ) 等临床表现情况, 测量体重 身高以计算体重指数 (BMI), 以 BMI>25 诊断为肥胖 1.2.2.2 生化指标的检测所有患者均于用药前及停药后第一次月经第 2-4 天 ( 闭经者不限 ) 上午抽取空腹静脉血, 检测空腹血糖 (FPG) 空腹胰岛素(FIN) 黄体生成素(LH) 促卵泡生成素 (FSH) 睾酮(T) 雌二醇(E2) 催乳素(PRL) 孕酮(P), 根据公式计算胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR):HOMA-IR=FIN(mU/mL) FPG(mmol/L)/22.5 并进行对比分析 1.3 统计学方法使用 SPSS13.0 统计软件, 计量资料采用均数 ± 标准差 ( x s ) 表示, 两样本均数比较采用 t 检验, 率的比较采用 x 2 分析, 以 P<0.05 具有统计学意义 2 结果 2.1 治疗前后临床表现变化情况两组患者治疗前月经情况 F-G 评分 Rosenfield 评分以及 BMI 比较均无统计学差异 (P>0.05), 经上述治疗, 除对照组 BMI 无明显变化外, 两组患者上述指标均显著降低 (P<0.01 或 P<0.05), 且治疗后观察组的 F-G 评分,Rosenfield 评分均显著低于对照组 (P<0.01) 详见表-1. 表 -1 两组患者治疗前后临床表现变化情况比较 组别 月经稀发 n(%) 闭经 N(%) F-G 评分 Rosenfield 评 分 BMI(kg/m 2 ) 观察组 治疗前 23(82.1) 5(17.9) 7.3±1.4 3.2±1.3 22.6±2.5 (n=28) 治疗后 0 * 0 * 4.7±1.2 *# 1.3±1.1 *# 20.4±2.3 *# 对照组 治疗前 22(78.6) 6(21.4) 7.4±1.3 3.3±1.4 22.3±2.4 (n=28) 治疗后 0 * 0 * 6.3±1.1 * 2.8±1.2 22.2±2.2
注 : 与本组治疗前比较, * P<0.01, P<0.05; 与对照组治疗后比较, # P<0.01. 2.2 两组患者治疗前后生化指标比较治疗前两组患者 LH FSH LH/FSH T E2 以及 HOMA-IR 比较均无统计学差异 (P>0.05), 经上述治疗, 两组患者 LH LH/FSH T 及 HOMA-IR 均显著降低 (P<0.01), 且治疗后观察组 T HOMA-IR 显著低于对照组 (P< 0.01) 而 FSH 及 E2 水平治疗前后均无明显变化 (P>0.05) 详见表-2. 表 -2 两组患者治疗前后生化指标比较 组别 LH (mu/ml) FSH (mu/ml) LH/FSH T (nmol/ml) E2 (pg/dl) HOMA-IR 观察组 治疗前 12.5±1.8 6.7±0.9 2.3±0.4 2.8±0.7 42.2±9.9 0.67±0.10 (n=28) 治疗后 8.7±1.7 a 6.8±0.8 1.0±0.2 a 1.9±0.6 ac 42.3±10.1 0.33±0.11 ac 对照组 治疗前 12.4±1.6 6.6±0.6 2.3±0.3 2.9±0.6 42.4±10.2 0.66±0.09 (n=28) 治疗后 9.0±1.9 a 6.7±0.7 1.2±0.2 a 2.7±0.4 42.6±10.0 0.68±0.08 注 : 与本组治疗前比较, a P<0.01; 与对照组治疗后比较, c P<0.01. 3 讨论多囊卵巢综合征 (PCOS) 是妇产科较为常见的内分泌疾病, 近年来育龄女性 PCOS 发病率的不断增高 PCOS 的主要病理生理改变为胰岛素抵抗以及由此导致的代偿性血胰岛素增高 目前已有研究显示, 该病患者高血压 动脉粥样硬化以及糖尿病 子宫内膜癌等疾病的风险也相应增高 [8-9] 该病在临床主要表现为育龄女性月经不调, 不排卵或排卵稀发 多毛 痤疮 肥胖 黑棘皮症以及不孕等, 且多以上述原因就诊 近年来, 随着对 PCOS 研究的不断深入, 青春期 PCOS 逐渐引起了临床的广泛关注 虽然该病患者已有针对下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能以及代谢紊乱等的研究, 但该病的确切病因目前仍未完全阐明 该病患者的临床症状体征多于青春期或青春晚期表现出来, 但由于多可与其他病理或生理改变相伴而发,
常可导致漏诊 另有研究证实,PCOS 患者可存在卵巢甾体合成功能障碍以及高胰岛素血症和相对较高的 LH 水平, 且上述因素之间相互影响 而其中胰岛素抵抗在该病发病过程中起着重要作用 关于 PCOS 的治疗, 较为理想的治疗方案应为在有效纠正高雄激素血症的基础上改善患者的胰岛素抵抗状态 炔雌醇环丙孕酮常被临床作为一线用药, 该药物能够对双氢睾酮受体起到竞争性作用, 从而对 5α- 还原酶的活性起到抑制作用, 进而抑制促性腺激素的分泌, 从而达到降低卵巢雄激素生成的目的 但也有研究显示, 该药物在有效降低血雄激素的过程中, 并未提高胰岛素的敏感性 [10-11], 甚至有导致糖耐量异常加重的趋势 [12] 因此, 胰岛素增敏剂的应用在 PCOS 的治疗中被纳入研究范围 [13] 笔者为了探讨炔雌醇环丙孕酮与二甲双胍联合应用于青春期 PCOS 患者治疗的临床效果, 对 28 例青春期 PCOS 患者采用上述两种药物联合的方法进行了治疗, 并与仅应用炔雌醇环丙孕酮治疗的 28 例患者进行了对比分析 结果显示, 两组患者治疗前月经情况 F-G 评分 Rosenfield 评分以及 BMI 比较均无统计学差异 (P>0.05), 经上述治疗, 除对照组 BMI 无明显变化外, 两组患者上述指标均显著降低 (P<0.01 或 P<0.05), 且治疗后观察组的 F-G 评分,Rosenfield 评分均显著低于对照组 (P<0.01) 同时治疗前两组患者 LH FSH LH/FSH T E2 以及 HOMA-IR 等生化指标比较同样无统计学差异 (P>0.05), 经治疗, 两组患者 LH LH/FSH T 及 HOMA-IR 均显著降低 (P<0.01), 且治疗后观察组 T HOMA-IR 显著低于对照组 (P<0.01), 而 FSH 及 E2 水平治疗前后均无明显变化 (P>0.05) 上述结果表明, 两种方法对青春期 PCOS 的治疗均能够有效缓解临床症状体征, 改善月经稀发或闭经 多毛 肥胖 痤疮等表现, 并降低 LH LH/FSH T E2 水平以及胰岛素抵抗状态, 而联合应用二甲双胍的观察组上述效果更佳明显 二甲双胍属于双胍类降糖药物, 能够有效提高外周组织对胰岛素的敏感性, 提高葡萄糖的摄取率与利用率, 抑制糖异生及糖原降解过程, 进而改善体内的糖代谢,
有效改善肥胖状态 同时作为一种胰岛素增敏剂, 二甲双胍能够有效改善患者外周组织对胰岛素的敏感性, 改善胰岛素抵抗状态, 降低患者体内血清胰岛素水平, 进而能够减轻由高胰岛素血症引发的卵巢及肾上腺细胞内色素 P450c17a 活性, 从而降低雄激素合成, 降低游离雄激素活性, 达到改善痤疮 多毛症状的目的 另外二甲双胍对于血脂代谢异常也具有一定作用, 可因此使肥胖患者有效降低体重 [14-15] 综上所述, 笔者认为, 二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮联合用于青春期 PCOS 的治疗, 能够在有效改善患者月经周期的基础上, 通过减轻胰岛素抵抗状态, 降低血液胰岛素水平 睾酮水平, 进而达到改善症状体征的目的, 疗效可靠, 值得推广 参考文献 [1] 张萍, 滕香宇, 王丽华, 等. 育龄护士多囊卵巢综合征流行病学调查研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2013,29(3):206-210. [2] 刘志辉, 邹翰琴, 颜嫒, 等. 经直肠超声在诊断无性生活史患者多囊卵巢综合征中的价值 [J]. 海南医学,2011,22(11):115-116. [3] 彭艳, 李威, 杨新鸣, 等. 青春期易患多囊卵巢综合征的危险因素 [J]. 中国妇幼健康研究, 2008,19(2):162-164. [4]The Rottedam ESHRE/ASRM sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(pcos)[j].hum Reprod,2004,19:41-47. [5] 梁立阳, 杜联敏. 青春期与胰岛素抵抗 [M]. 青春期内分泌学. 北京 : 人民卫生出版社. 2006.309 310. [6] 艾芳, 丘彦. 地塞米松对多囊卵巢综合征促排卵治疗效果的影响 [J]. 中华内分泌外科杂志, 2009,3(2):91-94.
[7] 刘芸, 毛丽华. 丹栀逍遥丸对肝郁化火型多囊卵巢综合征促排卵疗效的影响 [J]. 中国中西医结合杂志,2013,33(9):1191-1195. [8] 杜建英, 徐志彦, 逄建议. 威海地区环境因素与多囊卵巢综合征发病的相关性研究 [J]. 中国优生优育,2012,18(5):269-272. [9] 汤姆林森, 涂怡婷. 别忽视对多囊卵巢综合征女性进行糖尿病和心脏代谢疾病筛查 [J]. 糖尿病临床,2013,7(11):522-528. [10] Cagnaeci A, Paoletti AM, Renzi A. Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cyproterone acetate or desogestrel [J]. J Clin Endocfinol Metab,2003,88(8):3621-3625. [11] Dablgren E, Landin K, Krotkiewski M, et a1. Effects of two antiandrogen treatments on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome [J]. Hum Reprod,1998, 13(10):2706-2711. [12] Amlanian SA, Lewy V, Danadian K, et al. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance[j]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(4):1555-1559. [13] 余亚信, 李学军, 闫冰, 等. 胰岛素增敏剂治疗多囊卵巢综合征疗效的系统评价 [J]. 中华临床医师杂志 ( 电子版 ),2011,5(22):6671-6679. [14] 邹会玲, 戚亚兰, 孙宇. 吡格列酮 二甲双胍联合预处理对多囊卵巢综合征不孕的疗效观察 [J]. 医学理论与实践,2014,27(1):13-14. [15] 张晓亚, 孙良阁. 二甲双胍在多囊卵巢综合征中的研究进展及时效性探讨 [J]. 中国实用医刊, 2013,40(14):116-117.