学习目的 临床研究方案的设计 中山大学肿瘤医院临床研究部 DME 教研室 我们以临床试验为例来了解方案如何设计了解临床试验的概念了解 ICH-GCP 的概念了解临床试验方案的主要内容了解临床试验的各期别概念了解临床试验的主要设计原则了解临床试验的评价内容 临床试验的定义 ICH 的概念 什么是临床试验? 临床试验是在人体上进行的医学试验 可理解为严密的临床观察, 属于临床科研的范畴 The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用药物注册技术要求国际协调会议
ICH 成立背景 ICH 许多国家在六 七十年代分别制定了各自的药品注册的法规 条例和指导原则 各国药品注册的技术要求不同, 以至制药行业要在国际市场销售一个药品, 需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报, 导致新药研究和开发的费用逐年提高, 医疗费用也逐年上升 因此, 由美国 日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在 1990 年发起 ICH ICH 文件分为质量 安全性 有效性和综合学科 4 类 --- 安全性 (safety, 包括药理 毒理 药代等试验 ) --- 质量 (Quality, 包括稳定性 验证 杂质 规格等 ) --- 有效性 (Efficacy, 包括临床试验中的设计 研究报告 GCP 等 ) --- 综合学科 (Multidisciplinary, 包括术语 管理通讯等 临床试验管理规范 (Good Clinical Practice,GCP ) 是临床试验设计 实施 执行 监查 稽查 记录 分析和报告的标准, 它为数据和所报告结果的可信性和准确性提供了保证, 并保护试验受试者的权利 完整性和机密性 药物临床试验 / 研究的定义 (ICH GCP) 在人类受试者进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床 药理学和 / 或其他药效学作用 ; 和 / 或确定一种试验用药品的任何不良反应 ; 和 / 或研究一种试验用药品的吸收 分布 代谢和排泄, 以确定药物的安全性和 / 或有效性的研究
临床试验方案设计的重要性 临床试验方案 (Protocol) 确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确结论是否可靠 详细说明研究目的及如何进行试验 科学设计部分 : 背景 目的 假设 所选设计等 操作部分 : 实验步骤的详细说明 遵守 赫尔辛基宣言 原则, 符合 GCP 要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德 临床试验方案 (Protocol) 由申办者 (Sponsor) 和主要研究者 (PI) 共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平, 由多方面的专家参加, 其中统计学方面的专家尤为必要 GCP 规定了临床试验方案应包括的内容 临床试验研究方案的内容 (I) 临床试验的题目 ( 首页 ) 方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准 排除标准 退出试验的标准
临床试验研究方案的内容 (II) 临床试验研究方案的内容 (III) 治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证 伦理学要求数据管理 资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献 1. 首页 2. 方案摘要 题目 : 简明扼要准确地概括试验药物 疾病方法 : 随机 对照 盲法, 多中心目标 : 疗效评价 安全性评价如 : 评价沙美特罗 / 丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究 ---- 一项多中心 随机 开放 平行对照临床试验 A Phase I, Single Center, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Study to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral *** Tablets Once Daily for 6 Days in Healthy Chinese vvolunteers. 方案号 版本号 日期 PI( 研究单位 ) 申办者 CRO 题目试验分期研究目的研究对象 样本数 中心数研究设计试验药物名称 剂型 剂量 : 治疗组和对照组疗程
3. 背景 4. 试验目的 试验的意义疾病发生率 发病因素 对病人的影响目前主要治疗方法, 优缺点该药物的作用机理 已有的临床研究结果可能的副作用和疗效 试验目的决定了 : 试验设计数据收集分析方法结论 解释所以必需十分明确 4. 试验目的 目的 : 评价 估计 比较.. 试验用药的名称 剂量 方法 给药途径疾病名称病人类型 : 病情 分型总体目标 : 安全性 有效性如 : 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松复合干粉剂 50/100ug/ 泡 / 次, 每日两次吸入, 对照普米克都保 ( 布地奈德 )400ug/ 次, 每日两次吸入, 评估其治疗成人轻 中度哮喘病人的临床有效性和安全性 5. 临床试验设计 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 )
5. 临床试验设计 研究终点 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) 不同治疗领域和疾病有不同的主要研究终点 主要研究终点通常只有一个 次要研究终点可以有多个 5. 临床试验设计 药物临床试验的分期 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) 新药的临床试验分为 I II III IV 期 I 期 : 临床药理学毒理学研究 II 期 : 疗效的初步临床研究 III 期 : 全面的疗效评价 IV 期 : 上市后的监测
药物临床试验的分期 I 期临床试验 Ⅰ 期 Ⅱ 期 新药第一次作用于人体, 评价安全性 对治疗作用的初步评价 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学, 为制定给药方案提供依据 Ⅲ 期 进一步评价有效性和安全性 Ⅳ 期 药物临床开发过程 上市后的研究 Ⅰ 期临床试验 Ⅰ 期临床试验 ( 人体耐受性试验 ) 研究内容 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial) 研究目的 观察人体对新药的耐受程度 ( 如不良反应的发生情况, 剂量与不良反应的关系, 实验室指标异常与剂量的关系 ), 得到人体能够耐受新药的剂量范围, 为 Ⅱ 期临床试验提供参考的给药剂量范围
Ⅰ 期临床试验 ( 人体耐受性试验 ) Ⅰ 期临床试验 ( 药代动力学试验 ) 设计要点 1 单次给药耐受性试验设计 起始剂量估计 ; 最大剂量的估计 ; 递增方案 ( 爬坡试验 ) 最大耐受剂量 终止试验标准 受试者例数 2 多次给药试验设计 研究目的和内容 目的 : 考察新药在人体内的吸收 分布 代谢 排泄特征, 求算主要药动学参数 (Cmax Tmax t1/2 Vd Cls AUC 等 ), 为 Ⅱ 期临床试验提供该新药给药方案 内容 : 单次给药药代动力学试验 多次给药药代动力学试验 试验预设组及剂量 ; 疗程与间隔 II 期新药临床试验 III 期新药临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 也包括为 III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的, 采用多种形式, 包括随机盲法对照临床试验 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 评价利益与风险关系, 最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验
IV 期新药临床试验 新药上市后 ; 由申请人自主进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 ; 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 ; 改进给药剂量等 5. 临床试验设计 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) 临床试验统计原则 随机 (Allocation at Random) 设计原则 随机 : 保证受试者情况在各组间的均衡性 盲法 对照 : 去除随机变异和其他非研究因素的影响, 凸显研究药物的效果 Fisher 在 1935 年首先提出随机化概念并应用在农业实验中 随机化的目的 : 通过随机, 均衡干扰因素的影响, 使试验组和对照组具有可比性, 避免主观安排带来的偏性 ; 随机化是统计分析的基础总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来, 并有同等的机会进行分组 ( 这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体 )
随机化原则 设盲 (Blinding) 随机 随便病人的选择性 : 对医院 治疗医生 药物医生的选择性 : 对病人分组其他 : 疾病自身的规律 病人的年龄 性别等 后果 : 影响疗效的判断 ; 由于不随机, 各组差异不符合概率论和统计学原理, 使统计学检验结果无效 单盲 ( 病人不知道所用的药物是试验药还是对照药 ) 双盲 ( 研究者 病人都不知道所用的药物是试验药还是对照药 ) 双盲双模拟 试验组 患者 对照组 贴剂 ( 新药 ) 口服片 ( 安慰剂 ) 口服片 ( 吗啡 ) 贴剂 ( 安慰剂 ) 盲法设计 开放和盲法 盲法实施过程 盲底产生 应急信件准备 开放 (open label) 本应当是指不设盲 国内常用于指不设对照 不设对照常用于第四期临床试验 盲底保存 揭盲规定
对照 (Control Groups) 5. 临床试验设计 空白对照 : 试验组用新药 ( 疗法 ), 对照组不给任何药物或处理, 易导致心理差异安慰剂对照 : 试验组用新药 ( 疗法 ), 对照组给安慰剂 ( 与试验药性状相同但不含有效成分 ) 其他有效药物对照 : 试验组用新药 ( 疗法 ), 对照组给原有的有效药物或疗法自身对照 : 其它 : 历史对照 文献对照 ( 缺乏可比性 : 病人来源和试验条件 ) 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) 设计类型 5. 临床试验设计 平行设计 Subject A 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 交叉设计 B A B 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) Subject B A
假设检验类型 等效检验 等效检验非劣效检验优效检验 µ s - µ s µ s + [ ] Equivalence There is no clinically significantly meaningful difference between the test drug and the standard therapy. It is usually referred to as two-sided equivalence. 非劣效检验 优效检验 Inferiority µ s - µ s µ s + [ ] Non-inferiority Non-inferiority = at least as effective as It is also referred to as one-sided equivalence µ s - µ s µ s + [ ] Non-superiority Superiority Non-superiority = at most as effective as It is also referred to as one-sided equivalence
三种检验之间的关系 5. 临床试验设计 µ s - µ s µ s + [ ] Inferiority Equivalence Superiority H 0 : µ T -µ s - H 0 : µ T -µ s H 0 : µ T -µ s H a : µ T -µ s > - H a : µ T -µ s < H a : µ T -µ s > 研究终点 ( 主要, 次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型 ( 平行, 交叉设计 ) 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 样本量 ( 多中心试验 ) Would like to reject the null hypothesis and conclude the alternative hypothesis 研究例数的估算 样本量计算 1. 按统计学方法计算 2. 药物临床研究最低要求 : I 期 :20~30 例 II 期 : 100 对 III 期 : 300 例 主要研究终点 假设检验类型 ( 等效, 非劣效, 优效 ) 研究设计 ( 平行, 交叉设计 ) 显著性水平 (1% or 5% ) 功效 (80% or 90%) 其他因素 ( 如分层 ; 1:1 or 2:1 ratio 等 ) IV 期 :>2000 例
6. 研究对象的选择 ( 受试对象的确定 ) 入排标准 入组标准排除标准退组标准 入选标准 临床公认的疾病适应征的诊断标准 特殊诊断标准 特殊疾病说明要求 病程和病情轻重程度的选择 排除标准 具有特异性及合理性 疾病 : 患有试验药物适应征以外的疾病 对试验药物易产生毒性反应的人群 入选标准 病例入选标准 ( 例 ) 年龄 性别诊断分型 分期心肝肾功能签署知情同意 病理确诊的初治肺癌, 病理类型腺癌年龄 18~75 岁功能状态 (ECOG) :0~2 III B IV 期依从性良好, 可定期随诊 WBC>4.0X10 9 /L, PLT>100X10 9 ALT 或 AST<2.5N, 总胆红素 血肌酐 <1.5N 能理解和签署知情同意书
排除标准 ( 例 ) 退出试验的标准 ( 例 ) 1. 妊娠及哺乳期妇女 ( 孕龄期 :HCG 检查 ) 2. 伴有其它抗肿瘤治疗 3. 伴有活动性结核 肝炎等感染性疾病 4. 有其他恶性肿瘤病史 5. 对本药成分过敏者 6. 疾病进展病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出 7 治疗方案 7.1 试验药物 药物治疗试验用药随机编盲 分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定非药物治疗的处理 : 手术 放疗 护理治疗等 名称 : 试验药 对照药对照药选择 ( 应当是已在国内上市销售的药品 ) (1) 原开发企业的品种 ; (2) 具有明确临床试验数据的同品种 ; (3) 活性成分和给药途径相同, 但剂型不同的品种 (4) 作用机制相似, 适应症相同的其他品种剂量规格标签
7.2 试验药物的分配 7.3 治疗方法 随机化方法 : 随机数字表随机信封联网随机 IVRS 电话随机系统编盲和揭盲的规定盲底保存 筛选期 清洗期治疗期基础治疗 辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定 7.3.1 剂量 给药方法与疗程 7.3.2 剂量调整 以药代动力学研究作为理论基础由 I II 期试验确定申办者应提供科学实验数据, 并应经过充分讨论 对长期用药的试验, 要考虑不良反应 修改剂量甚至终止用药 : 疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人 : 根据血压调整剂量化疗试验 : 根据血象 不良事件等调整剂量, 包括终止用药应预先规定标准和剂量
7.3.3 辅助治疗 7.4 药品的管理 基础治疗如果是必须的应规定 : 如高血压 糖尿病治疗 合并用药 : 在治疗过程中, 由于病人的其他一些疾病和不良反应, 有必要应用一些不属于研究的药物, 为合并用药 可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用, 哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如 : 放疗 发放清点保存回收 8. 临床试验的实施步骤 9 临床试验疗效评价 流程图 : 随访时间和检查项目表每项检查的具体内容 观察指标 每个受试者的试验程序提前退出病人的处理 制定疗效的主要评定指标 应选择反应适应征的特异性症状 体征的指标 不应选择与疾病诊断标准不一致的临床 症状体征来作为主要效应指标 尽量采用国际 国内普遍推行的疗效评定标准 选择权威性机构颁布 全国性专业学会和权威性著作标准 注意标准的公认 先进 可行, 并注明来源
临床试验疗效评价 ( 效应指标 ) 10. 安全性评价 疗效指标症状体征实验室检查影像学检查 ( 实体瘤 RECIST 标准,WHO 标准 ) 生存时间, 疾病进展时间 主要指标与次要指标全局指标 : 痊愈 显效 好转 无效 不良事件定义不良事件 不良反应不良事件 (Adverse Event,AE): 受试者在接受药物治疗或研究时所发生的, 未能预见的医疗事件, 但与所用药物不一定存在因果关系 事件可以是症状 体征和实验室结果异常 不良反应 (Adverse Drug Reaction, ADR) 当一种不良事件经评价, 有理由与所研究的药物有关, 则称为药物的不良反应 二者的区别关键在于是否与试验用药物有关 AE ADR 药品不良反应报告和监测管理办法 中的评价方法 不良反应的处理及记录 与用药有合理的时间顺序 肯定很可能可能可能无关 + + + - 不良事件记录 该药已知的反应类型 + + - - 停药或减量, 反应消失或减轻 + + ±? ±? 再次给药, 反应再次出现 +??? 是否可用疾病 合用药等解释 - - ±? ±? 注 :+ 表示肯定 ; - 表示否定 ; ± 表示难以肯定或否定 ;? 表示不明 待评价 : 需要补充材料才能评价 无法评价 : 评价的必须资料无法获得 程度 : 轻 中 重 ( 例如 NCI CTC,WHO) 治疗措施 : 无需治疗 需处理 停药相关性 : 肯定有关 可能有关 可能无关 肯定无关 无法判定起止时间 : 转归 :
11. 统计分析 12. 试验质量控制和保证 统计分析数据集 ITT (Intention To Treat ) 人群 : 经过随机化, 至少服用一次研究药物, 且至少有一次服药后疗效记录 PP (Per Protocol Set) 人群 : 按方案完成全部随访观察, 无违背方案的情况的病例 ( 有效病例 ) 安全性人群 : 经过随机化, 至少服用一次研究药物, 不论有无疗效记录统计分析计划 监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序 变更程序 13. 伦理学要求 14. 数据收集和管理 伦理委员会的批准获取知情同意书的时间 程序受试者权益保护 个人资料保密伤害赔偿 填写 修改和收集 CRF 的规定数据安全保管
其他 临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献 2013 年 1 月,BMJ 杂志发表了一篇关于推广 随机临床研究方案撰写规范 的文章 - ---SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials, 旨在规范临床试验方案的书写, 已得到很多杂志的认可 文章链接 : http://www.bmj.com/content/346/bmj.e758 6 基本信息及简介 材料和方法 ( 受试者 干预和结果 )
材料和方法 ( 数据收集 管理 分析和监查 ) 伦理和宣传 临床试验方案的结构 (1) 1 研究背景 2 试验目的 3 试验设计 3.1 研究性质 3.2 研究药物 3.2.1 试验药用量用法 3.2.2 对照组用量用法 3.3 样本量 研究中心及研究时间 3.4 受试者入排条件 临床试验方案的结构 (2) 4 研究方法 4.1 随机分组和设盲 4.1.1 盲法 4.1.2 随机化方法 4.1.3 应急信件的准备 4.1.4 盲底的保存 4.1.5 紧急揭盲的规定 4.1.6 研究药物的包装 4.2 清洗期用药 4.3 伴随用药 4.4 禁止合并用药 4.5 研究过程
临床试验方案的结构 (3) 5 疗效与安全性观察及评估 5.1 主要疗效观察指标 5.1.1 治疗前后肺功能的变化 (FEV1) 5.1.2 无效退出病例 (%) 5.2 次要疗效观察指标 1 哮喘症状积分的变化 2 缓解药物使用量 3 早 晚 PEF( 由哮喘日记中所得 ) FVC 变化 5.3 安全性观察 5.3.1 实验室检查 5.3.2 心电图 5.3.3 其他可能的不良反应 谢谢! 李济宾,87343553 lijib@sysucc.org.cn 郭颖,87343050 guoying@sysucc.org.cn