疾病名 进行性多灶性白质脑病 英文名 progressive multifocal leukoencephalopathy 别名 进行性多病灶脑白质病; 进行性多灶性脑白质病 ICD 号 A81.2 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展进行性多灶性白质脑病 (Progressivemultifocal leukoencephalopathy,pml) 是一种亚急性致死性脱髓鞘性疾病, 多见于细胞免疫功能低下的病人 以前此病比较少见, 但随着爱滋病 (Acquired immunodeficiency syndrome,aids) 的增多,PML 的发病率明显增加, 约 4% 的 AIDS 病人患有 PML, 其中一半开始即表现为 PML 过去一般认为 PML 是一种复杂的严重的免疫抑制性脑病, 是由于患者免疫机能低下 JC 病毒感染而致病的 最近研究者发现 SV40 人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV) 也可直接侵犯脑组织引起 PML 2. 发病机制研究进展 JC 病毒是一种广泛存在的病毒, 在 65% 的成人都能发现 JC 病毒的特异性抗体 它长期存活在人的肾脏中, 妊娠女性 老年人和免疫功能低下的病人尿中都可发现 JC 病毒, 但现在仍不清楚为什么 JC 病毒能长期在肾脏中存活, 也不清楚在免疫功能低下的病人 PML 是存活在肾脏的 JC 病毒扩散的结果, 还是中枢神经系统有潜伏的 JC 病毒 White 和他的同事证实没患 PML 病人的脑组织内也存在 JC 病毒的 DNA 这提示这些病人的脑组织内有持续存在的 JC 病毒 长期应用免疫抑制剂或由于人类免疫缺陷病毒感染可激活潜伏的 JC 病毒, 而发生 PML 这些研究提示在肾脏和脑组织都存在一个持续的 JC 病毒感染 但是也有些研究者并没有找到脑组织存在 JC 病毒的证据 少突胶质细胞 JC 病毒感染后, 造成髓鞘脱失, 引起 PML PML 的发病机理推测, 可能是病毒通过淋巴细胞表面的受体 CD 分子, 选择性感染并破坏宿主的 T 辅助淋巴细胞 ( 即 CD4 淋巴细胞亚群 ) 引起严重的细胞免疫缺陷, 导致对许多机会性感染 ( 如卡肺囊性肺炎 弓形体病 病毒 真菌感染等 ) 及某些肿瘤 ( 如 kaposi 肉瘤 淋巴瘤等 ) 的易感性增高 ; 受感染的淋巴细胞可通过血脑屏障进入中枢神经系统内, 作用于少树突胶质细胞 破坏其所支持的髓鞘, 形成严重的多阶段性脱髓鞘病变
PML 最常见的首发症状是精神症状, 神经系统症状表现为偏瘫 四肢瘫 偏盲 皮质盲 假性球麻痹, 顶叶综合征 ( 左右定向障碍, 计算障碍, 手指失认 ) 精神错乱和痴呆等 这与病变侵犯部位有关, 据报道, 额 顶叶最常受累 ( 占 76.2%~80.9%), 其次是颞 枕叶及胼胝体, 小脑和脑干病变较少见 因为病变侵犯脑白质, 不影响脑膜和脑脊液循环, 脑脊液检查正常 PML 早期头颅 CT 可见脑的皮层下白质有单个或多个低密度影, 散在存在 头 MR 显示病灶 T W 低信号 T W 高信号, 并且病灶均不能被强化, 形状呈圆形或扇形 影像学反映出病灶分布的不对称性, 这可能是 PML 的特点 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1CSF 检查 : 常规 CSF 蛋白 糖 细胞学检查没有特异性诊断价值 20% 的病人可见到淋巴细胞增多,30% 以上病人蛋白增高, 大多数病人难以发现 JC 病毒特异性的 IgG Knight 等报道了一个经尸检证实的 PML 病人, 死亡前 CSF 中的 JC 病毒特异性抗体浓度明显高于血浆 用 PCR 检查 PML 病人 CSF 中 JC 病毒的 DNA 是一个特异性诊断方法 在经尸检证实的 6 例 PML 病人 CSF 中,Henson 从一例病人 CSF 中扩增出了 JC 病毒大 T 抗原 (Large T antigen) 上基因密码片段的 106 对硷基对 经改良的 PCR 技术更敏感 Gibson 对 13 例 PML 病人的 CSF 进行扩增 发现 10 例病人 CSF 中有 JC 病毒特异性序列 这提示 CSF 中发现 JC 病毒序列可确定 PML 的临床诊断 这种诊断方法可使约 80% 的病人避免脑活检 2 脑活检 : 少突胶质细胞异常 脱髓鞘和异常增多的星形细胞是 PML 的病理学特点 此外还可伴有炎性细胞浸润和坏死 用原位杂交细胞免疫化学 (immunocyto-chem-istry) 和免疫萤光法可证实脑组织中存在 JC 病毒 采用放射性或非放射性 ( 如生物素 ) 受体分子互补的 DNA 探针, 用原位杂交技术可测定冰冻的或固定脑组织中的 JC 病毒 这一技术还能证明脑组织的病理变化与 JC 病毒有关 实验表明用生物素基 DNA 探针作原位杂交, 在感染细胞内可发现 1000 对 JC 病毒 DNA 序列 相对不敏感是这种方法的一个优点 因它仅能发现有病理意义的感染, 不能发现潜伏的病毒 用多瘤病毒外壳抗原的抗体或病毒 T 蛋白抗体, 以细胞免疫化学方法也可确定有病理意义的病毒感染 近来, 研
究的重点是利用巢式 PCR 选择性扩增 JC 病毒序列, 但结果不一致 在 24 例 PML 病人的脑组织 (11 例活检,13 例尸检 ) 中,Telenti 扩增到了 20 例病人 JC 病毒的 DNA 序列, 另 4 例未扩增出来, 作者认为是标本固定的原因, 作为对照的 17 例尸检病人脑组织都没有发现 JC 病毒 DNA 序列 其它作者应用巢式 PCR 也证实了这些观察 3 尸检脑组织中发现了 JC 病毒 在 14 例未患 PML 的免疫功能低下病人的脑组织中没有发现 JC 病毒 此两项研究提示巢式 PCR 是一快速敏感确诊 PML 的方法 但 White 等用巢式 PCR 在未患 PML 的病人脑组织中也发现了 JC 病毒 联合应用 PCR 和原位杂交可避免这种假阳性 最近的一个研究对 3 例 PML 作了 PCR 与原位杂交, 证实扩增到的 JC 病毒 DNA 位于增大的少突胶质细胞和异常的星形细胞内 (2) 特殊检查进展 : 1CT: 白质内部均匀一致的不增强的低密度灶, 没有占位效应, 病灶可位于大脑半球 ( 常在枕叶 ) 小脑或脑干 2MRI: 发现病灶的数目和范围优于 CT, 对疑为进行性多灶性白质脑病 (PML) 的病人是一个有价值的影像学诊断方法 T 加权像病灶为低信号,T 加权像病灶为高信号, 边界不清楚, 在一般情况下, 注射 Gadolinium-DTPA PML 病灶不增强 在少见的情况下, 可见到病灶周围边缘模糊的强化 由于在灰 / 白质交界处存在 U 形纤维, 病灶的边缘呈扇形, 冠状面 T 加权像可显示病灶沿白质的行走方向扩散 PML 与由弓形体引起的脑脓肿和淋巴瘤的区别在于 PML 病灶不增强, 没有占位效应 PML 与 HIV 脑病的区别在于前者有多个病灶, 且在白质中的病灶分布不对称, 而后者的病灶在白质中呈对称性分布, 大多数情况下不会出现偏瘫 3EEG: 表现为病灶所在部位的非特异性慢波 疾病进展时可出现弥漫性慢波 在免疫功能低下的病人出现偏瘫, 头颅 CT 扫描正常时, 若 EEG 显示局灶性异常提示可能是 PML, 应进一步作 MRI 和 CSF 中 JC 病毒的 DNA 检测 2. 临床诊断进展对临床怀疑为 PML 的病人, 在 CSF 中发现 JC 病毒的 DNA 序列可以临床确诊 免疫功能低下的病人出现典型的进展性神经功能缺损症状和体征, 影像学显示皮层下白质有多个异常信号, 没有占位效应并与其它脑白质营养不良进行鉴别方可作出临床 PML 诊断 用 PCR 技术检测到 CSF 中 JC 病毒
的 DNA 序列或脑组织活检发现 JC 病毒可肯定诊断 影像学反映出病灶分布的不对称性, 可能是 PML 的特点 因此, 有作者认为在 AIDS 患者中, 头 CT 或 MR 显示为不对称的, 局灶的圆形或扇形的无增强效应白质病灶有助于支持 PML 诊断 治疗与预防方法研究的进展 PML 预后不好, 一般只能存活 3~5 个月, 仅少数病人存活时间长一些, 但目前尚未发现有效且毒性低的治疗 PML 的药物 治疗的方法包括抑制 JC 病毒复制和治疗基础病 临床上可用核苷类似物, 阿糖胞苷 (ARA-C) 治疗 PML 实验研究证实 ARA-C 能有效地阻止人类胎儿胶质细胞中 JC 病毒的复制,1972 年 Cast Leman 等报道用 ARA-C 治疗 PML 无效 1991 年 Portegies 描述了 3 例患 PML 的 AIDS 病人, 用 ARA-C 治疗后临床症状缓解, MRI 显示病灶消失 最佳给药途径也没有确定 O'Riordan 报道的病例是经静脉给 ARA-C 后, 临床症状中度改善, 随后鞘内注射 ARA-C, 临床症状迅速改善 AIDS 临床试验组正在研究 ARA-C 治疗患 PML 的病人的效果和最佳给药途径 他们设立了一对照组, 一静脉给药组, 与另一鞘内给药组 我们将等待这一研究结果来回答这些问题 其它直接影响 JC 病毒复制的药物是异构酶抑制剂 异构酶 Ⅰ 是一种常见的核酸酶, 它参与 RNA 的转录,DNA 的复制, 也可能参与 DNA 修复和基因再排列 JC 病毒的复制需要病毒早期蛋白 T 抗原和宿主的复制因子, 包括 DNA 聚合酶和异构酶 Ⅰ, 因此用异构酶抑制剂治疗应该有效 体外研究表明苦树碱 ( 一种异构酶抑制剂 ) 能有效地阻止胶质细胞内 JC 病毒的复制, 但尚无临床研究报道 PML 病人终止免疫抑制剂治疗后临床症状改善, 加速了人们对干扰素的研究 Berger 及其同事联合应用 α- 干扰素和 Zidovudin 治疗患 PML 的 AIDS 病人 这组 15 例病人中仅两人神经系统症状稳定, 无一例病人临床症状改善, 表明其效果不好 有价值进一步研究的是联合应用 α- 干扰素和 ARA-C, 在患 PML 的结节病病人, 这种联合用药使临床症状明显改善 提高免疫功能是治疗 PML 的另一个方法, 除减少恶性肿瘤病人和器官移植病人免疫抑制剂的剂量外, 对 HIV 感染的病人应考虑用特异性的抗病毒药物
Lortholary 和其它同事报道一例 HIV 感染, 且脑活检证实为 PML 的病人, 用 Zidovndin 治疗后临床症状改善, 并存活了 5 年多 这是否与 Zidovndin 抑制 JC 病毒复制有关还不清楚 近来研究表明联合应用 Zidovndin 和 3TC(Lamivudine) 增加免疫功能的效果 ( 用 CD 淋巴细胞计数判断 ) 比单用 Zidovndin 好 特异性的 HIV 病毒蛋白酶抑制剂, 如 ABT-538(Abbott), 也能使 CD 淋巴细胞计数明显好转 联合应用抗逆转录病毒药物或蛋白酶抑制剂可改善 HIV 感染病人的免疫功能, 这种联合用药也可能对 PML 的 HIV 感染病人有效 但有与这种假说相反的报道 两例存活时间长, 临床症状部分恢复和神经功能缺损症状好转的患 PML 的 AIDS 病人, 其临床改善与免疫功能改善的实验指标不相符, 事实上, 其中一例病人在神经症状继续恢复时发生了机会性感染 目前, 主要可应用抑制 JC 病毒复制或增加病人免疫功能的药物治疗 目前存在问题和研究热点 1. 加强对进行性多灶性白质脑病的基础和临床研究进行性多灶性白质脑病比较少见, 是一种亚急性致死性脱髓鞘性疾病, 多见于细胞免疫功能低下的病人, 预后不好 此病随 AIDS 发病率的增加而明显增多, 目前尚无特效的治疗药物, 因此, 需加强基础医学和临床医学的研究, 提高诊治水平, 不断改进防治措施和改善预后 2. 提高对进行性多灶性白质脑病的认识 AIDS 所致的进行性多灶性白质脑病, 国内报道极少, 可能与对本病认识不深, 重视不够以及患者隐瞒性生活史致诊断率低有关 笔者主张加强对部分偏瘫 痴呆的患者, 尤其是发生在 AIDS 高危人群 ( 包括同性恋 双性恋的男性 静脉注射药物的滥用者 接受了污染者病毒血液及血制品 明确或怀疑与 AIDS 病人及感染者有性接触的异性 ) 进行 HIV 血清学检查, 以防漏诊和误诊 近期期刊发表的部分论文 伴精神症状的进行性多灶性白质脑病 1 例抗逆转录药物可能对艾滋病患者的进行性多灶性白质脑病有治疗效果艾滋病所致的进行性多灶性白质脑病 ( 附 1 例报告 )