股票研究 公司更新报告 证券研究报告 [Table_Title] 恒瑞医药 (600276) 免疫治疗进展加速, 联合用药布局领先 2017 年全国临床肿瘤学会年会调研报告 于溯洋 ( 分析师 ) 丁丹 ( 分析师 ) 赵峻峰 ( 研究助理 ) 0755-23976115 0755-23976735 0755-23976629 yusuyang@gtjas.com dingdan@gtjas.com zhaojunfeng@gtjas.com 证书编号 S0880517050008 S0880514030001 S0880117090207 本报告导读 : 公司免疫治疗进展加速, 联合用药布局领先, 新药管线吡咯替尼 PD-1 单抗等逐步 进入收获期, 竞争壁垒不断提高, 维持增持评级 投资要点 : [Table_Summary] 上调目标价, 维持增持评级 近期我们参加了全国临床肿瘤学会年会 (CSCO), 了解到公司免疫治疗进展加速, 联合用药布局领先, 新药管线 吡咯替尼 PD-1 单抗等逐步进入收获期, 同时凭借强大的产品线和研发 储备, 通过联用进一步构筑肿瘤领域竞争壁垒 维持 2017-2019 年 EPS 预测 1.09/1.32 元, 上调 2019 年 EPS 预测至 1.70 元, 考虑到公司竞争壁 垒不断提高, 参考 A 股可比公司, 给予最优秀的制药龙头一定估值溢价, 上调目标价至 72.6 元, 对应 2018 年 PE55X, 维持增持评级 免疫治疗加速推进 公司 PD-1 单抗 (SHR-1210) 临床进展积极, 副作用 可控, 霍奇金淋巴瘤和肝癌适应症速度或超市场预期, 我们预计最快 2018H1 有望提交 NDA 申请, 比此前市场一致预期提前一年 与国外同类 药物首次上市的时间差距有望缩短到 4 年, 与其他药物联用的临床研究与 国外差距缩短至 1-2 年, 尤其是与抗血管生成药物联用与国际几乎同时起 步 公司凭借强大的注册申报能力 市场准入能力和专家资源, 积累了多 年新药运作经验, 后续品种一旦上市, 放量速度有望超市场预期 阿帕替尼再获生机 阿帕替尼联合治疗肝癌 III 期结果显著, 肺癌联用逐步 展开 VEGFR2 与 PD-1 联合抑制的协同效应为免疫联合治疗提供新思路, 公司已就阿帕替尼 +PD-1 在晚期非小细胞肺癌 肝癌适应症上开展临床研 究, 另有三阴乳腺癌 Ib/II 期临床在进行, 胃癌适应症也在临床前探索中 风险提示 : 药品招标进一步降价风险 ; 新药研发的不确定性风险 [Table_Invest] 评级 : 上次评级 : 增持 增持 目标价格 : 72.60 上次预测 : 66.00 当前价格 : 61.95 [Table_Market] 交易数据 2017.10.09 52 周内股价区间 ( 元 ) 44.36-63.80 总市值 ( 百万元 ) 174,506 总股本 / 流通 A 股 ( 百万股 ) 2,817/2,816 流通 B 股 /H 股 ( 百万股 ) 0/0 流通股比例 100% 日均成交量 ( 百万股 ) 6.52 日均成交值 ( 百万元 ) 354.00 [Table_Balance] 资产负债表摘要 股东权益 ( 百万元 ) 13,659 每股净资产 4.85 市净率 12.8 净负债率 -34.45% [Table_Eps] EPS( 元 ) 2016A 2017E Q1 0.29 0.35 Q2 0.23 0.27 Q3 0.22 0.25 Q4 0.18 0.22 全年 0.92 1.09 [Table_PicQuote] 52 周内股价走势图 65% 52% 39% 26% 13% 恒瑞医药 0% 2016/10 2017/1 2017/4 2017/7 医药 / 必需消费 上证综指 [Table_Finance] 财务摘要 ( 百万元 ) 2015A 2016A 2017E 2018E 2019E 营业收入 9,316 11,094 13,216 15,710 19,541 (+/-)% 25% 19% 19% 19% 24% 经营利润 (EBIT) 2,420 2,838 3,371 4,009 5,141 (+/-)% 42% 17% 19% 19% 28% 净利润 ( 归母 ) 2,172 2,589 3,075 3,713 4,799 (+/-)% 43% 19% 19% 21% 29% 每股净收益 ( 元 ) 0.77 0.92 1.09 1.32 1.70 每股股利 ( 元 ) 0.12 0.14 0.15 0.17 0.20 [Table_Profit] 利润率和估值指标 2015A 2016A 2017E 2018E 2019E 经营利润率 (%) 26.0% 25.6% 25.5% 25.5% 26.3% 净资产收益率 (%) 21.9% 20.9% 19.8% 19.8% 20.9% 投入资本回报率 (%) 40.7% 31.5% 34.6% 38.3% 44.4% EV/EBITDA 42.4 43.9 44.1 36.7 28.4 市盈率 77.7 65.2 54.9 45.5 35.2 股息率 (%) 0.2% 0.2% 0.3% 0.3% 0.3% 请务必阅读正文之后的免责条款部分 升幅 (%) 1M 3M 12M 绝对升幅 4% 27% 65% 相对指数 4% 22% 54% [Table_Report] 相关报告 Q2 环比增速提升, 收获期渐行渐近 2017.08.30 大专科 强创新 稳出口 2017.05.17 业绩增长稳健持续, 产品布局厚积薄发 2017.04.20 产品结构优化, 实现多元增长 2017.03.12 海外市场开疆辟土, 制剂出口又下一城 2017.02.07
[Table_Industry] 模型更新时间 :2017.10.09 股票研究必需消费医药 [Table_Stock] 恒瑞医药 (600276) 评级 : 上次评级 : 增持 增持 目标价格 : 72.60 上次预测 : 66.00 当前价格 : 61.95 [Table_Website] 公司网址 www.hrs.com.cn 公司简介公司是国内最大的抗肿瘤药和手术用药的研究和生产基地, 国内最具创新能力的大型制药企业之一, 致力于在抗肿瘤药 手术用药 内分泌治疗药 心血管药及抗感染药等领域的创新发展, 并逐步形成品牌优势 公司在美国 上海和连云港建有四大研究中心和一个临床医学部, 并建立了国家级企业技术中心和博士后科研工作站 1m 3m 12m 绝对价格回报 (%) 0% 13% 26% 39% 52% 65% 恒瑞医药 (600276) 财务预测 ( 单位 : 百万元 ) [Table_Forcast] 损益表 2015A 2016A 2017E 2018E 2019E 营业总收入 9,316 11,094 13,216 15,710 19,541 营业成本 1,372 1,435 1,739 1,988 2,318 税金及附加 156 203 241 287 357 销售费用 3,525 4,352 5,088 6,127 7,719 管理费用 1,843 2,266 2,775 3,299 4,006 EBIT 2,420 2,838 3,371 4,009 5,141 公允价值变动收益 0 0 0 0 0 投资收益 -3 15 21 21 21 财务费用 -148-166 -200-310 -443 营业利润 2,559 3,024 3,592 4,340 5,606 所得税 338 379 451 545 704 少数股东损益 52 45 62 74 74 净利润 2,172 2,589 3,075 3,713 4,799 资产负债表货币资金 交易性金融资产 5,133 4,912 7,460 10,139 13,494 其他流动资产 108 1,756 1,756 1,756 1,756 长期投资 79 81 81 81 81 固定资产合计 1,770 2,474 2,439 2,332 2,231 无形及其他资产 196 289 370 450 528 资产合计 11,497 14,330 17,585 21,195 25,963 流动负债 1,053 1,365 1,905 2,207 2,642 非流动负债 86 91 9 91 91 股东权益 9,931 12,388 15,510 18,744 22,980 投入资本 (IC) 5,156 7,881 8,517 9,147 10,125 现金流量表 NOPLAT 2,101 2,481 2,947 3,505 4,495 折旧与摊销 222 255 288 311 331 流动资金增量 -100-266 -54-714 -1,085 资本支出 -394-1,110-338 -291-315 自由现金流 1,829 1,360 2,843 2,811 3,427 经营现金流 2,277 2,593 2,865 3,371 4,127 投资现金流 -470-2,650-317 -269-293 融资现金流 -132-195 0-423 -479 现金流净增加额 1,675-252 2,548 2,679 3,354 财务指标成长性收入增长率 25.0% 19.1% 19.1% 18.9% 24.4% EBIT 增长率 42.5% 17.3% 18.8% 18.9% 28.2% 净利润增长率 43.3% 19.2% 18.8% 20.7% 29.3% 利润率毛利率 85.3% 87.1% 86.8% 87.3% 88.1% EBIT 率 26.0% 25.6% 25.5% 25.5% 26.3% 净利润率 23.3% 23.3% 23.3% 23.6% 24.6% 收益率净资产收益率 (ROE) 21.9% 20.9% 19.8% 19.8% 20.9% 总资产收益率 (ROA) 18.9% 18.1% 17.5% 17.5% 18.5% 投入资本回报率 (ROIC) 40.7% 31.5% 34.6% 38.3% 44.4% 运营能力存货周转天数 143 143 148 148 148 应收账款周转天数 76 73 73 73 73 总资产周转天数 403 425 441 450 440 净利润现金含量 1.05 1.00 0.93 0.91 0.86 资本支出 / 收入 4% 10% 3% 2% 2% 偿债能力资产负债率 9.9% 10.2% 11.1% 10.6% 10.3% 净负债率 -51.6% -39.7% -48.1% -54.1% -58.7% 估值比率 PE 77.7 65.2 54.9 45.5 35.2 PB 11.8 11.4 10.9 9.0 7.3 EV/EBITDA 42.4 43.9 44.1 36.7 28.4 P/S 12.6 12.7 12.8 10.7 8.6 股息率 0.2% 0.2% 0.3% 0.3% 0.3% [Table_Range] 52 周价格范围 44.36-63.80 市值 ( 百万 ) 174,506 股票绝对涨幅和相对涨幅 65% 52% 39% 26% 13% 0% 2016/10 2017/1 2017/4 2017/7 54% 42% 30% 18% 6% -5% 利润率趋势 36% 30% 24% 18% 12% 6% 0% 06A 07A 08E 09E 10E 11E 12E 13E 14E 15E 回报率趋势 44% 36% 27% 18% 9% 0% 15A 16A 17E 18E 19E -2698-5396 -8094-10791 -13489 净资产 ( 现金 )/ 净负债 15A 16A 17E 18E 19E 0% -12% -23% -35% -47% -59% 恒瑞医药价格涨幅恒瑞医药相对指数涨幅 收入增长率 (%) EBIT/ 销售收入 (%) 净资产收益率 (%) 投入资本回报率 (%) 净负债 ( 现金 )( 百万 ) 净负债 / 净资产 (%) 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 of 18
目录 1. 免疫治疗进展大超预期, 联合用药布局国际领先... 4 1.1. 恒瑞 PD-1 单抗 (SHR-1210) 生物学活性优异... 4 1.2. SHR-1210 已经开展超过 10 项国内外临床研究... 4 1.3. SHR-1210 临床 I 期有效性和安全性数据良好... 5 1.4. SHR-1210 关键临床研究加速推进... 6 1.4.1. 治疗复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤临床研究有望提速... 6 1.4.2. 亚洲特色肿瘤 晚期难治性食管鳞癌临床结果喜人... 7 1.4.3. 二线治疗非小细胞肺癌积极推进, 探索中国人群标志物... 9 1.5. 免疫联合治疗布局领先... 10 1.5.1. SHR-1210 正在进行的免疫联合治疗方案... 11 1.5.2. 未来将尝试的免疫联合治疗方案... 11 2. 阿帕替尼适应症拓展, 联合用药再获生机... 13 2.1. 晚期肝癌 III 期临床结果显著... 13 2.2. 阿帕替尼肺癌联合用药逐步展开... 14 2.3. 联合 PD-1, 新机制才创造新生机... 15 3. 投资建议及评级... 15 4. 风险提示... 16 4.1. 招标价格进一步下降的风险 ;... 16 4.2. 新药研发存在不确定性... 16 5. 附录... 16 5.1. 肿瘤治疗常用的评价观察指标... 16 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 of 18
1. 免疫治疗进展大超预期, 联合用药布局国际领先 近期我们参加了全国临床肿瘤学会年会 (CSCO), 了解到公司免疫治疗进展加速, 联合用药布局领先, 新药管线吡咯替尼 PD-1 单抗等逐步进入收获期, 同时凭借强大的产品线和研发储备, 通过联用进一步构筑肿瘤领域竞争壁垒 1.1. 恒瑞 PD-1 单抗 (SHR-1210) 生物学活性优异 恒瑞 PD-1 抗体 (SHR-1210 产品 ) 是人源化抗 PD1IgG4 单克隆抗体, 与人的 PD-1 具有较高的亲和力, 可阻断 hpd-1 与 hpd-l1 的结合活性, 有效激发 PBMC 扩增和干扰素释放 ; 在小鼠和人恶性脑胶质瘤移植模型中, 显示出优异的抗肿瘤疗效 该产品除中国大陆 香港 澳门和台湾以外的海外开发权利授予美国 Incyte 公司 表 1:SHR-1210 与 Opdivo Keytruda 生物学活性比较 SHR-1210 Nivolumab(Opdivo) Pembrolizumab (Keytruda) hpd-1 binding affinity(nm) 3.0 4.0 3.2 PD-L1/PD-1 blocking(nm) 0.79 0.77 0.79 PD-L2/PD-1 blocking(nm) 5.73 5.24 4.33 T cell proliferation(nm) 0.11 0.28 0.04 IFN-γ secretion(nm) 0.38 0.59 0.10 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 1.2. SHR-1210 已经开展超过 10 项国内外临床研究 根据公司在 2017 年 CSCO 上披露, 截止到 2017 年 9 月 1 日,SHR-1210 已经在国内外开展超过 10 项临床研究, 包括 5 项临床 I 期研究,6 项临 床 II 期研究,2 项 III 期临床研究 其中 5 项 I 期临床研究, 分别为 : 1 项澳洲 I 期研究于 2015 年 10 月开始首次人体研究 (FIH) 3 项中国 I 期研究于 2016 年 2 月起在 3 家研究中心同时开展 主要针对鼻咽癌及非小细胞肺癌 黑色素瘤 消化道肿瘤 联合化疗针对鼻咽癌 剂量选择包括 :1mg/kg;3mg/kg;10mg/kg 及 60mg;200mg;400mg; 600mg 固定剂量 其中 6 项 II 期临床研究, 分别为 : 针对干细胞肝癌二线治疗 针对非小细胞肺癌二线治疗 联合阿帕替尼针对非小细胞肺癌标准治疗失败后 联合阿帕替尼或化疗针对原发性肝癌标准治疗失败后 针对复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤 SHR-1210 联合白蛋白紫杉醇加顺铂一线治疗晚期食管癌 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 of 18
其中 2 项 III 期临床研究, 分别为 : 联合化疗一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌 ; 单药治疗一线治疗失败后的食管癌 1.3. SHR-1210 临床 I 期有效性和安全性数据良好 有效性 SHR-1210 I 期临床研究结果显示所有入组患者的整体客观缓解率 (ORR) 达到 20.7%, 疾病控制率 (DCR) 达到 42.9%, 其中在食管癌 胃癌 结肠癌 肝细胞癌等适应症应答较好 表 2: SHR-1210 I 期临床研究有效性分析 瘤种 完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展总评价病例 / 客观缓解率疾病控制率 (CR) (PR) (SD) (PD) 入组例数 ORR(%) DCR(%) 鼻咽癌 5 8 15 28/57 17.9 46.4 非小细胞肺癌 4 7 16 27/34 14.8 40.7 恶性黑色素瘤 2 3 11 16/21 12.5 31.2 食管癌 1 9 9 17 36/48 27.8 52.8 胃癌 ( 包括贲门癌 ) 5 3 10 18/25 27.8 44.4 结肠癌 1 1 1 3/4 33.3 66.7 三阴乳腺癌 0 0 6 7/8 肝细胞癌 2 1 4 7/7 28.6 42.9 膀胱癌 1 0 0 1/1 宫颈癌 0 0 1 1.1 总数 29 31 80 143/206 20.7 42.9 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究, 注 : 食管癌数据 ORR 原为 25%, 客观缓解率应为 CR+PR, 实为 27.8% 安全性 在 SHR-1210I 期临床研究中, 发生最多的不良反应为皮肤血管瘤, 多数 为 1/2 级, 且停药可逆 表 3: 皮肤血管瘤为 SHR-1210 I 期临床研究发生最多的不良事件 不良事件 所有级别 AE 药物相关 AE 3/4 级 AE 药物相关 3/4 级 AE irae 皮肤血管瘤 108(56.8%) 108(56.8%) 0 0 81(42.6%) 贫血 42(22.2%) 14(7.4%) 4(2.1%) 0 1(0.5%) 乏力 36(18.9%) 27(24.8%) 1(0.5%) 1(0.5%) 6(3.2%) 发热 34(17.9%) 21(11.1%) 1(0.5%) 1(0.5%) 5(2.6%) 瘙痒 29(15.3%) 29(15.3%) 0 0 10(5.3%) 天门冬氨酸氨基转移酶升高 26(13.7%) 18(9.5%) 2(1.1%) 0 4(2.1%) 甲状腺功能减退 24(12.6%) 19(10.0%) 0 0 12(6.3%) 丙氨酸氨基转移酶升高 24(12.6%) 18(9.5%) 2(1.1%) 1(0.5%) 4(2.1%) 直接胆红素增加 24(12.6%) 12(6.3%) 5(2.6%) 3(1.6%) 4(2.1%) 咳嗽 24(12.6%) 3(1.6%) 2(1.6%) 0 0 皮疹 23(12.1%) 22(11.6%) 2(1.6%) 0 9(4.7%) 低钠血症 18(9.5%) 3(1.6%) 4(2.1%) 0 0 总胆红素增加 17(13.4%) 11(5.8%) 2(1.1%) 1(0.5%) 4(2.1%) 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 of 18
白细胞计数降低 15(7.9%) 10(5.3%) 1(0.5%) 1(0.5%) 0 恶心 15(7.9%) 7(3.7%) 1(0.5%) 0 1(0.5%) 疼痛 15(7.9%) 1(0.5%) 1(0.5%) 0 0 便秘 14(7.4%) 2(1.1%) 0 0 0 低氯血症 13(6.8%) 1(0.5%) 1(0.8%) 0 0 腹泻 13(6.8%) 10(5.3%) 0 0 1(0.5%) 低白蛋白血症 12(6.3%) 3(1.6%) 0 0 0 蛋白尿 12(6.3%) 4(2.1%) 0 0 0 血乳酸脱氨酶升高 11(5.8%) 0 0 0 0 血间接胆红素增加 10(5.3%) 6(3.2%) 0 0 1(0.5%) 促甲状腺激素增加 10(5.3%) 6(3.2%) 0 0 3(1.6%) 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 截止 2017-5-31, 至少用药一次的受试者 190 例, 其中 52 例 (27.4%) 发生严重不良反应,18 例 (9.5%) 与研究药物有关 表 4: SHR-1210 受试者发生 18 例 (9.5%)/21 例次药物相关严重不良反应 与研究药物可能有关 (21 例次 ) 严重不良反应名称 发生例次 皮肤血管瘤 5 间质性肺炎 4 皮下出血 肌钙蛋白升高 (I 级 ) 白细胞减少 嗜中性粒细胞计数降低 血小板减少 吞咽困难 鼻出 血 输液反应 呼衰 血栓栓塞 低血糖 肺部感染 各 1 与研究药物可能无关 肯定无关 (42 例次 ) 疾病进展 (21) 感染性肺炎(4) 消化道出血(3) 死亡(2) 鼻咽部出血(2), 和肝功能不全 头晕 单纯性疱疹 慢性阻塞性肺疾病急性发作 乏力 胆道感染 呼吸困难 高钙血症 呕血和贫血 ( 各 1) 等数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 1.4. SHR-1210 关键临床研究加速推进 1.4.1. 治疗复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤临床研究有望提速 目前公司 SHR-1210 在治疗复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤处于临床研究 II 期 国外公司临床数据显示,PD-1 单抗治疗复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤适应症应答率相对较高 美国 FDA 及欧洲 EMA 基于两项早期临床研究 II 期 CheckMate-205 研究和 Ib 期 CheckMate-039 研究, 即加速批准了 BMS 公司的 Opdivo 用于治疗典型霍奇金淋巴瘤患者 Opdivo 治疗实现了非常高的缓解率, 客观缓解率达 65%, 其中, 完全缓解率为 7%(7/95), 部分缓解率为 58%(55/95) 图 1 PD-1 单抗治疗治疗复发 / 难治的霍奇金淋巴瘤应答率较高 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 of 18
数据来源 : 菠萝在线 尽管该适应症暂无尚无 SHR-1210 单药的临床数据发表, 但参考其他适应症的早期临床结果, 以及近期一项与地西他滨联用的临床试验 (CR 37%,ORR 70%,DCR 89%), 我们认为, 公司 SHR-1210 采用 II 期临床结果申报概率较大, 进度有望提速, 预计最快 2018H1 有望提交 NDA 申请, 比此前市场一致预期提前一年 1.4.2. 亚洲特色肿瘤 晚期难治性食管鳞癌临床结果喜人 有效性 公司前期在 ASCO 上公布了, 关于 TMB( 肿瘤突变负荷 ) 和 MANA( 突变相关新抗原 ) 以及抗 PD-1 抗体 (SHR-1210) 在转移性食道癌患者中安全性和抗肿瘤活性的首次研究报道, 显示 SHR-1210 在广泛预处理患者体内有抗肿瘤活性和可控的毒性 在后续独立放射学检查中,SHR-1210 治疗实现 33.3% 的 ORR( 客观缓 解率 ),56.7% 的 DCR( 疾病控制率 ) 和中位无进展生存期为 3.6 个月 安全性 发生最多的不良反应为毛细管血管瘤 (76.7%), 全部为 1/2 级, 安全性 整体可控 表 5: SHR-1210 治疗晚期难治性食管鳞状细胞癌相关不良反应可控 不良反应 患者数 (%) 1 或 2 级 3 级 4 或 5 级 反应性毛细管血管瘤 23(76.7%) 0 0 瘙痒 6(20.0%) 0 0 发热 4(13.3%) 0 0 甲状腺功能减退 4(13.3%) 0 0 胆红素升高 4(13.3%) 0 0 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 of 18
转氨酶升高 4(13.3%) 0 0 腹泻 3(10.0%) 0 0 皮疹 3(10.0%) 0 0 疲乏 2(6.7%) 0 0 贫血 1(3.3%) 0 0 甲状腺机能亢进 1(3.3%) 0 0 头晕 1(3.3%) 0 0 肌酸酐增高 1(3.3%) 0 0 心肌肌钙蛋白 1 增高 0 1(3.3%) 0 肺炎 0 2(6.7%) 0 出现手足综合征 1(3.3%) 0 0 恶心 2(6.7%) 0 0 高血糖 1(3.3%) 0 0 嗜酸性粒细胞 1(3.3%) 0 0 失眠 1(3.3%) 0 0 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 生物标志物 外显子组测序分析表明,TMB( 肿瘤突变负荷 ) 和 MANA( 突变相关 新抗原 ) 与更好的应答有关 ORR 在 PD-L1 阳性肿瘤的患者中比在 PD-L1 阴性肿瘤患者中更为常见 表 6:SHR-1210 的 PD-L1 表达应答 ORR DCR 肿瘤细胞中 PD-L1 表达 <1% 1/8(12.5%) 3/8(37.5%) >1% 7/16(43.7%) 10/16(62.5%) <5% 1/9(11.1%) 3/9(33.3%) >5% 7/15(46.7%) 10/15(66.7%) <50% 6/19(31.6%) 10/19(52.6%) >50% 2/5(40%) 3/5(60%) 肿瘤浸润的单核细胞评分 0 1/1(100%) 1/1(100%) 1 1/5(20%) 1/5(20%) 2 4/13(30.8%) 8/13(61.5%) 3 2/5(40%) 3/5(60%) 该数据是总体应答数 / 患者数 (%) 无完全反应 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 请务必阅读正文之后的免责条款部分 8 of 18
1.4.3. 二线治疗非小细胞肺癌积极推进, 探索中国人群标志物 研究设计 SHR-1210 治疗二线治疗非小细胞肺癌患者为开放性 单臂 多中心的 II 期临床研究 图 2SHR-1210 二线治疗非小细胞肺癌患者研究设计为开放性 单臂 多中心的 II 期临床研究 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 研究终点 主要研究终点 : 客观缓解率 (Odjective response rate,orr) 次要研究终点 : 缓解持续时间 (DoR) 无进展生存期 (PFS) 12 个月的生存率 (12-month OS%) 安全性终点 : 包括生命体征 实验室指标 不良事件 (AE) 严重不良事件(SAE) 药物相关性 AE 级 SAE, 依据 NCI-CTCAE V4.03 标准判断 入组情况 ( 截至 2017 年 9 月 18 日 ) 表 7:SHR-1210 二线治疗非小细胞肺癌患者入组情况 中心名称 目前状态 入组情况 广东省人民医院 ( 主要单位 ) 入组 8 吉林省肿瘤医院 入组 3 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 入组 1 福建省肿瘤医院 入组 11 江苏省肿瘤医院 待启动 0 军事医学科学院附属医院 (307) 待启动 0 浙江大学医学院附属第一医院 入组 1 浙江省肿瘤医院 入组 3 中国医学科学院肿瘤医院 待启动 0 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 of 18
上海市胸科医院 入组 4 南昌大学第一附属医院 入组 5 郑州大学第一附属医院 入组 0 辽宁省肿瘤医院 伦理上会 0 河南省肿瘤医院 机构立项 0 36 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 为探索符合中国人群的生物标志物, 患者按照 PD-L1 表达水平分长成 4 个亚组, 截至 2017 年 9 月 16 日已实现入组共 36 例 图 3 入组患者按 PD-L1 表达水平检测结果分组 ( 截至 2017 年 9 月 16 日 ) 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 1.5. 免疫联合治疗布局领先 公司的免疫联合疗法策略主要基于 3 点 : 建立基于内部肿瘤管线的联合疗法 建立个性化癌症免疫联合疗法 依据临床专家建议探索其他联合疗法 具体方案上 : 探索与新型肿瘤免疫抑制的联合 双重 T 细胞检查点阻断 (PD-1 抗体 +LAG3 抗体 ) T 细胞检查点阻断 + 协同受体激动剂 (PD-1 抗体 +CD27 抗体 ) T 细胞检查点阻断 + 改善先天性免疫功能 (PD-1 抗体 +CD47 抗体 ) T 细胞过继转移 + 改善 T 细胞功能 (CART+TIM3 抗体 ) 请务必阅读正文之后的免责条款部分 10 of 18
图 4 公司以 SHR-1210 为基础, 建立肿瘤的联合疗法 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 1.5.1. SHR-1210 正在进行的免疫联合治疗方案 表 8:SHR-1210 正进行免疫联合治疗项目丰富 联合方案 SHR-1210 和放射疗法联合疗法 SHR-1210 和阿帕替尼联合疗法 说明放射加强了 SHR-1210 在未受辐射肿瘤中的作用 ; 评估 SHR-1210+ 放射疗法功效的临床试验正在进行 阿帕替尼和 SHR-1210 有协同抗肿瘤作用 ; 评估 SHR-1210+ 阿帕替尼功效的 II 期试验正在进行 SHR-1210 和 SHR9146(IDO 抑制剂 ) 联 IDO 是癌症免疫疗法的一个有很吸引力的靶点合疗法 LAG-3 的双重负调控作用 : SHR-1210 和 SHR-1601(LAG3 抑制剂 ) 限制 IO 应答反应 ; 联合疗法 IO 难治性 : 有助于产生抗性 SHR7390: 是一种有效的 选择性的 MEK1/2 抑制剂 ;SHR-1210 和 SHR7390 联合疗 SHR-1210 和 SHR7390 联合疗法法的 I 期试验正在进行 数据来源 :2017CSCO, 国泰君安证券研究 1.5.2. 未来将尝试的免疫联合治疗方案 表 9:SHR-1210 未来将尝试各种可能免疫联合治疗方案 联合方案 说明 SHR-1210/SHR-1316 和 SHR3162 联合疗法 PARPi 能够上调 PD-L1 的表达 ; 请务必阅读正文之后的免责条款部分 11 of 18 PD-L1 阻滞能够加强 PARPi 的作用 ;
临床试验涉及 PARPi 联合体 ; SHR3162 是一种新型 PARP 抑制剂 ; 相关 I 期临床试验正在中国和澳大利亚进行中 SHR-1210/SHR-1316 和 SHR1459 联合疗法在小鼠中, 依鲁替尼和抗 PK-L1 提高了生存率, 抑制了肺转移 ; SHR1459 是一种更有选择性 更为有效的 BTK 抑制剂 ; IND( 研究性新药 ) 申请在中国已经被许可 SHR-1210/SHR-1316 和 SHR6390 联合疗法 CDK4/6 抑制作用可以触发抗肿瘤免疫 ; SHR6390 是一种有效的 CDK4/6 抑制剂 ; I 期试验正在中国进行 SHR-1210/SHR-1316 和溶瘤病毒联合疗法 Telomelysin (OBP-301) 许可引进 : 2016.11.30 从 Oncolys Biopharma 公司引入 ; 肝癌的 1/2 期试验在韩国和台湾进行 ; 黑色素瘤的二期试验在美国进行 ; 在日本发起食道癌的 1/2 期试验, 试验与放射物和检查点抑制剂相结合 ; 中国 IND 申请计划在 2018 年 2 季度提交 T-VEC 与伊匹单抗的联合疗法表明其对黑色素瘤患者有更大效益 数据来源 :2017CSCO, 国泰君安证券研究 公司依托强大肿瘤研发管线, 支持各种可能的联合疗法,2016 年的大量 试验陆续进入临床 I-III 期, 被 Informa 批评为全球肿瘤免疫排名前 20 图 5 公司肿瘤研发管线储备丰富 数据来源 : 公司公告 CDE CFDA FDA 国泰君安证券研究 公司 PD-1 单抗与国外同类药物首次上市的时间差距有望缩短到 4 年, 请务必阅读正文之后的免责条款部分 12 of 18
与其他药物联用的临床研究与国外差距缩短至 1-2 年, 尤其是与抗血管生成药物 ( 如阿帕替尼 ) 联用临床研究与国际几乎同时起步 公司凭借强大的产品线和研发储备, 通过联合疗法进一步构筑肿瘤领域竞争壁垒, 市场护城河不断拓宽 2. 阿帕替尼适应症拓展, 联合用药再获生机 2.1. 晚期肝癌 III 期临床结果显著 公司于 2017 年 CSCO 公布阿帕替尼联合 TACE 治疗晚期肝癌部分 III 期 临床结果, 已入组患者的有效性与对照组相比具有显著差异 有效性 经与安慰剂平行对照实验, 发现联合组 ( 阿帕替尼联合安慰剂 TACE) 的中位无进展生存期 (mpfs) 为 12.5 个月, 对照组 ( 单纯 TACE) 的平均无进展生存期为 6 个月, 联合组的肝癌 III 期的治疗效果显著优于对照组 (P=0.01) 图 6 阿帕替尼联合 TACE PFS 显著高于对照组 数据来源 :2017 年 CSCO 安全性 : 不良反应 主要不良反应 1/2 级为高血压 手足综合症等 请务必阅读正文之后的免责条款部分 13 of 18
图 7 阿帕替尼晚期肝癌 III 期临床研究不良反应 数据来源 :2017 年 CSCO, 国泰君安证券研究 2.2. 阿帕替尼肺癌联合用药逐步展开 抗血管生成药物在肺癌领域竞争日趋激烈, 同类多个国产新药处于临床试验阶段 国内外已上市的 NSCLC 领域的抗血管生成药物均需与化疗联合, 因此公司在晚期肺癌中积极开展阿帕替尼的联合用药, 有望他通过联合用药实现适应症拓展 : 1 阿帕替尼二线联合多西他赛 2 阿帕替尼肺癌三线治疗 3 阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究 4 阿帕替尼联合 SHR-1210 (PD-1) 表 11 已获批抗血管生成药物治疗 NSCLC 需与化疗联合 人群药物获批时间研究设计试验结果 (OS) P 值 一线 贝伐珠单抗 2006 年 10 月 FDA 2015 年 7 月中国 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 vs 卡铂 + 紫杉醇贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 vs 卡铂 + 紫杉醇 12.3 月 vs 10.3 月 - 24.3 月 vs 17.7 月 0.0154 一线 ( 二线 ) 恩度 2005 年 9 月中国 恩度 + 长春瑞滨 + 顺铂 vs 长春瑞滨 + 顺铂 15.2 月 vs 9.8 月 <0.05 二线 ( 肺腺癌 ) 尼达尼布 2014 年 9 月欧盟 尼达尼布 + 多西他赛 vs 多西他赛 12.6 月 vs 10.3 月 0.036 二线 雷莫芦单抗 2014 年 12 月美国 雷莫芦单抗 ++ 多西他赛 vs 多西他赛 10.5 月 vs 9.1 月 0.023 数据来源 :2017CSCO, 国泰君安证券研究 表 12 多个国产抗血管生成药物处于临床试验中研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案盐酸安罗替尼正大天晴晚期非小细胞肺癌 Ⅲ 期已完成单药, 三线及以上请务必阅读正文之后的免责条款部分 14 of 18
阿帕替尼恒瑞医药晚期非鳞 非小细胞肺癌 Ⅰ 期 /Ⅱ 期已完成单药, 三线及以上 阿帕替尼 恒瑞医药 晚期非鳞 非小细胞肺癌, Ⅲ 期正在进行中野生型 单药, 三线及以上 呋喹替尼和记黄埔晚期非鳞 非小细胞肺癌 Ⅰ 期 /Ⅱ 期已完成,Ⅲ 期正在进行单药, 三线及以上 苹果酸法米替尼恒瑞医药晚期非鳞 非小细胞肺癌 Ⅲ 期进行中 苹果酸法米替尼恒瑞医药晚期非鳞 非小细胞肺癌 Ⅲ 期进行中 数据来源 :2017CSCO, 国泰君安证券研究 单药, 联合 Doc, 野生型 单药,EGFR 野生型三线及以上 /EGFR 突变型二线及以上 2.3. 联合 PD-1, 新机制才创造新生机 最近研究发现,VEGFR2 与 PD-1 联合抑制有明显协同效应, 抗血管生 成治疗的加入不仅能够退化现有肿瘤血管 抑制新生血管生长, 还可调 节肿瘤微环境, 增加 T 细胞浸润, 为免疫联合治疗提供了新的思路 公司 PD-1 抑制剂与抗血管生成药物联合治疗的研究与国际几乎同时起步, 已在晚期非小细胞肺癌 肝癌适应症上开展临床研究, 另有晚期三阴乳腺癌的 Ib/II 期临床研究正在进行, 前期动物研究发现使小鼠原位肿瘤明显缩小 胃癌适应症也在临床前探索中 表 10 SHR-1210 临床试验汇总 阶段 适应症 联合疗法 1 I 期 晚期实体肿瘤 SHR-1210 单药 2 I 期 晚期黑色素瘤 SHR-1210 单药 3 I 期 复发性或转移性鼻咽癌 SHR-1210 单药 4 II 期晚期黑色素瘤 SHR-1210 联合 MEKi SHR7390 5 II 期复发性或难治性霍奇金淋巴瘤 SHR-1210 单药 6 II 期晚期非小细胞肺癌 SHR-1210 单药, 二线 7 II 期晚期非小细胞肺癌 SHR-1210 联合阿帕替尼 (VEGFRi) 8 II 期晚期肝癌 SHR-1210 联合阿帕替尼 (VEGFRi) 9 II/III 期晚期肝癌 SHR-1210 单药 10 III 期晚期非小细胞肺癌 SHR-1210 联合化疗 11 III 期晚期食道癌 SHR-1210 单药 VS SOC 二线 12 探索中晚期胃癌 SHR-1210 联合阿帕替尼 (VEGFRi) 13 探索中局部晚期食管鳞癌 SHR-1210 联合放疗 14 探索中转移性肝癌 SHR-1210 联合碳离子放疗 数据来源 :2017CSCO, 国泰君安证券研究 3. 投资建议及评级 公司 PD-1(SHR-1210) 进展速度或超市场预期, 我们预计最快 2018H1 有望提交 NDA 申请, 比此前市场一致预期提前一年 时间上与国外同类药物首次上市的差距缩短到 4 年, 与其他药物联用的临床研究缩短至 2 请务必阅读正文之后的免责条款部分 15 of 18
年, 尤其是与抗血管生成药物联用与国际几乎同时起步 公司凭借强大的注册申报能力 市场准入能力和专家资源, 积累了多年 新药运作经验, 后续品种一旦上市, 放量速度有望超市场预期 公司新药管线吡咯替尼 PD-1 单抗等逐步进入收获期, 同时凭借强大的 产品线和研发储备, 通过联合疗法进一步构筑肿瘤领域竞争壁垒, 市场 护城河不断拓宽 维持 2017-2019 年 EPS 预测 1.09/1.32 元, 上调 2019 年 EPS 预测至 1.70 元, 考虑到公司竞争壁垒不断提高, 参考 A 股可比公司, 给予最优秀的制药龙头一定估值溢价, 上调目标价至 72.6 元, 对应 2018 年 PE55X, 维持增持评级 表 1: 公司盈利预测及估值 行业 公司 公司 现价 每股收益 ( 元 ) 市盈率 (X) 投资 分类 代码 名称 ( 元 ) 2016 2017E 2018E 2019E 2016 2017E 2018E 2019E 评级 化学制剂 600276 恒瑞医药 61.95 0.92 1.09 1.32 1.70 67 57 47 36 增持 数据来源 :Wind, 公司公告, 国泰君安证券研究 注 : 收盘价截至 10 月 9 日 4. 风险提示 4.1. 招标价格进一步下降的风险 ; 公司新标招标工作持续推进, 老品种相对上一轮降价幅度可控, 若后续 招标省份价格进一步下降, 将对公司业绩带来一定压力 4.2. 新药研发存在不确定性 新药研发周期长, 投入大, 技术开发 药品注册 规模化生产等环节不 可预测因素较多, 新产品开发能否成功具有不确定性的风险 5. 附录 5.1. 肿瘤治疗常用的评价观察指标完全缓解 (CR, complete response): 所有靶病灶消失, 无新病灶出现, 且肿瘤标志物正常, 至少维持 4 周 部分缓解 (PR, partial response): 靶病灶最大径之和减少 30%, 至少维持 4 周 疾病稳定 (SD, stable disease): 靶病灶最大径之和缩小未达 PR, 或增大未达 PD 疾病进展 (PD, progressive disease): 请务必阅读正文之后的免责条款部分 16 of 18
靶病灶最大径之和至少增加 20%, 或出现新病灶 总生存期 (OS, overall survival): 从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 总缓解期 (Duration of overall response): 从第一次出现 CR 或 PR, 到第一次诊断 PD 或复发的时间 疾病稳定期 (Duration of stable disease): 是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间 无进展生存期 (PFS,progression-free survival): 从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间 疾病控制率 (DCR,disease control rate):cr+pr+sd. 客观缓解率 (ORR,Objective Response Rate): 指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例, 包括 CR+PR 的病例 总缓解率 (ORR,overall response rate): 经过治疗 CR+PR 病人总数占对于总的可评价病例数的比例 部分缓解率 (PRR, partial response rate): 达到 PR 的病人占同期病人总数的百分比 请务必阅读正文之后的免责条款部分 17 of 18
本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 分析师声明作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力, 保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于作者的职业理解, 本报告清晰准确地反映了作者的研究观点, 力求独立 客观和公正, 结论不受任何第三方的授意或影响, 特此声明 免责声明本报告仅供国泰君安证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户 本报告仅在相关法律许可的情况下发放, 并仅为提供信息而发放, 概不构成任何广告 本报告的信息来源于已公开的资料, 本公司对该等信息的准确性 完整性或可靠性不作任何保证 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 本报告所指的证券或投资标的的价格 价值及投资收入可升可跌 过往表现不应作为日后的表现依据 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态 同时, 本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改, 投资者应当自行关注相应的更新或修改 本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户, 不构成客户私人咨询建议 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议 在任何情况下, 本公司 本公司员工或者关联机构不承诺投资者一定获利, 不与投资者分享投资收益, 也不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任 投资者务必注意, 其据此做出的任何投资决策与本公司 本公司员工或者关联机构无关 本公司利用信息隔离墙控制内部一个或多个领域 部门或关联机构之间的信息流动 因此, 投资者应注意, 在法律许可的情况下, 本公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券或期权并进行证券或期权交易, 也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行 财务顾问或者金融产品等相关服务 在法律许可的情况下, 本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事 市场有风险, 投资需谨慎 投资者不应将本报告作为作出投资决策的唯一参考因素, 亦不应认为本报告可以取代自己的判断 在决定投资前, 如有需要, 投资者务必向专业人士咨询并谨慎决策 本报告版权仅为本公司所有, 未经书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制 发表或引用 如征得本公司同意进行引用 刊发的, 需在允许的范围内使用, 并注明出处为 国泰君安证券研究, 且不得对本报告进行任何有悖原意的引用 删节和修改 若本公司以外的其他机构 ( 以下简称 该机构 ) 发送本报告, 则由该机构独自为此发送行为负责 通过此途径获得本报告的投资者应自行联系该机构以要求获悉更详细信息或进而交易本报告中提及的证券 本报告不构成本公司向该机构之客户提供的投资建议, 本公司 本公司员工或者关联机构亦不为该机构之客户因使用本报告或报告所载内容引起的任何损失承担任何责任 评级说明 1. 投资建议的比较标准投资评级分为股票评级和行业评级 以报告发布后的 12 个月内的市场表现为比较标准, 报告发布日后的 12 个月内的公司股价 ( 或行业指数 ) 的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数涨跌幅为基准 股票投资评级 评级增持谨慎增持中性减持 说明相对沪深 300 指数涨幅 15% 以上相对沪深 300 指数涨幅介于 5%~15% 之间相对沪深 300 指数涨幅介于 -5%~5% 相对沪深 300 指数下跌 5% 以上 2. 投资建议的评级标准报告发布日后的 12 个月内的公司股价 ( 或行业指数 ) 的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数的涨跌幅 行业投资评级 增持中性减持 明显强于沪深 300 指数基本与沪深 300 指数持平明显弱于沪深 300 指数 国泰君安证券研究所 上海深圳北京 地址 上海市浦东新区银城中路 168 号上海银行大厦 29 层 深圳市福田区益田路 6009 号新世界商务中心 34 层 北京市西城区金融大街 28 号盈泰中心 2 号楼 10 层 邮编 200120 518026 100140 电话 (021)38676666 (0755)23976888 (010)59312799 E-mail:gtjaresearch@gtjas.com 请务必阅读正文之后的免责条款部分 18 of 18