新生儿高胆红素血症 诊治进展 浙江大学医学院附属儿童医院 杜立中 2014 桐庐 讲课提纲 为什么要规范新生儿黄疸的诊治 目前的标准与临床诊治的困惑 中国新生儿黄疸特点 AAP 的指南我们能完全参考吗? 急性胆红素脑病现状 保守 vs 积极治疗, 哪个更好? 指南制定的重点方向 用小时胆红素曲线评估 正确地评估高危因素 强调新生儿黄疸的早期筛查和健康宣教 强调母乳喂养 新生儿高胆红素血症的诊断 传统诊断标准 :( 足月儿 12mg/dl, 早产儿 15mg/dl) 我国足月新生儿血清总胆红素峰值 :10~12.1 mg/dl 高胆红素血症的负担 : 国内 : 美国 : >25%(34.4%) 健康足月儿 总胆红素水平大于 13mg/dl TSB>427umol/L(>25mg/dl): 1/650-1,000 活产婴儿 TSB>510umol/L(>30mg/dl): 1/10,000 AAP 指南可以参考的内容 相关的定义和处理原则 急性胆红素脑病 (ABE) vs 核黄疸 ( 临床诊断问题 ) 高胆红素血症定义 : ( 血清总胆红素 ) 显著高胆红素血症 (SHB):TSB> 胆红素列线图第 95 百分位 (>17mg) (significant) 严重高胆红素血症 : TSB 20-25 mg/dl (Severe) 极重度高胆红素血症 (EHB):TSB 峰值超过 25mg/dL (Extremely) 危险性高胆红素血症 :TSB 峰值超过 30mg/dL (Hazardous) 强调对出院病人的黄疸筛查和随访, 提倡母乳喂养
我国急性胆红素脑病 / 核黄胆现状况 研究时段 : 2009.1 2009.12 33 家三级医院参加调查 调阅所有出院确诊胆红素脑病或核黄疸患儿的病历资料, 记录患儿一般情况 围产期高危因素 伴随疾病 胆红素峰值水平 治疗情况 临床转归等内容 结果 :26 家医院报告了 343 例! 胆红素脑病的伴发疾病 围产期窒息 35 (10.1%) 细菌感染 183 (52.6%) ABO 溶血 104 (29.9%) Rh 溶血 21 (6.0%) G-6-PD 缺陷 33 (9.5%) 头颅血肿 31 (8.9%) 内脏出血 22 (6.3%) 多重因素 149 (42.8%) 无明确伴发疾病 31 (8.9%) 胆红素脑病的发病估计 在没有以人口学为基础的调查的基础上, 估计实际 胆红素脑病发生率是很困难的 中国的出生率 : 1635 万 /2012 年 3000 家 3 级医院 更多的 2 级医院? 更多的 2 级医院 还有很多的胆红素脑病未被认识 浙江大学儿童医院数据 每年胆红素脑病被诊断病例
每年胆红素脑病被诊断病例 胆红素致脑损伤的客观评估 胆红素所致脑损伤 Acute bilirubin encephalopathy 急性胆红素脑病 Chronic bilirubin encephalopathy 慢性胆红素脑病 Kernicterus- 核黄疸 Bilirubin-induced neurologic damage 胆红素所致神经损伤 Bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND)- 胆红素所致神经功能障碍 慢性胆红素脑病 (CBE) 指生后第一年已明显的胆红素毒性引起的永久性临床后遗症 CBE = 胆红素所致神经损伤 ( 包括损伤和受伤 ) 核黄疸 - 指胆红素毒性引起的永久性后遗症 Pediatrics 2004;114:297-316 CBE = 胆红素所致神经损伤 = 核黄疸 Pediatrics 2004 114:297-316 胆红素所致的神经功能障碍 (BIND) 新的名词 指比较隐匿的 (subtle) 神经发育功能障碍, 而非典型的核黄疸症状 经过仔细的评估,BIND 常由于胆红素的神经毒性引起 BIND- 隐匿的 (subtle) 核黄疸 BIND- 隐匿的 (subtle) 核黄疸 可以包括下列异常 : 感觉和感觉 - 运动整合, 中枢性听力处理, 协调, 肌张力 可以导致 : 感音障碍 失语症 听处理紊乱 笨拙和不协调 低肌张力 共济失调
胆红素所致的神经功能障碍 (BIND) 概念 - BIND (subtle kernicterus) 有争议 值得深入研究 间接证据提示小脑损伤可能与 BIND 有关, 特别是早产儿 与其他小脑损伤的所致的发育协调紊乱 ( developmental coordination disorder,dcd) 临床表现有重叠 胆红素脑病所致的听力损伤 高胆红素血症引起的脑干神经核损害使听力异常, 包括听 力缺失或耳聋 听神经病 Auditory neuropathy (AN), 也称为听不同步 auditory dys-synchrony, 指 ABR 缺失或异常伴正常的内 耳测试结果, 见于高胆红素血症患儿. 在听神经病, 即使 ABR 完全缺失, 耳蜗微音器反射 (cochlear microphonic response) 仍然存在, 所以人工耳 蜗植入有效 胆红素脑病 评估高胆红素血症神经损伤的客观指标 重度高胆红素血症新生儿苍白球 MRI 特征及其临床意义 ( Mao J et al. Zhong hua Er Ke Za Zhi 2007,45:24) 36 例高胆红素血症新生儿 (TSB>20mg/dl) 生后 (10±6d) 被纳入研究对象, 其中 15 例具有急性胆红素脑病表现 结果 :MRI 显示 20 例患儿苍白球 T1WI 对称性高信号 --- 15 例 ABE 患儿 --- 5 例无临床表现, 但 TSB 峰值 >(35.5±5.2)mg/dl 结论 :T1WI 苍白球高信号与高胆红素血症严重程度密切相关 全部胆红素脑病患儿均有 MRI 特征性苍白球高信号, 典型的急性胆红素脑病的临床表现 典型的神经影像改变 (MRI) 核黄疸后遗症临床表现 T1WI 双侧苍白球对称性高信号 苍白球的信号转变 生后 6d (TSB35.2mg/dl ) T1WI 苍白球信号无脑病临床表现 校正胎龄 4 月 T2WI 苍白球信号手足徐动型脑瘫 Coronal T2 weighted MRI at level of basal ganglia on left showing bilateral symmetric high-intensity globus pallidus (GP) signals (arrows) and deep orange staining of GP on coronal section at post-mortem on the right T1WI T2WI
评估高胆红素血症神经损伤的客观指标 保守 vs 积极治疗 到目前为止, 高胆红素血症与一些轻微或隐匿的神经系统异常尚不清楚, 但应该引起重视, 包括 : 学习障碍 learning disabilities 孤独症 autism spectrum disorder 多动 ADHD 非进行发育延迟 non-progressive developmental delay 极低体重儿预防性光疗 Yearly admission and exchange transfusion ( in 15 level III Chinese hospitals, in year 2011) 对极低体重儿预防性光疗可显著降低 NDI Morris BH. NEJM 2008 但使 501-750g 超低体重儿死亡率增加 5% Morris BH. NEJM 2008 早年的 NICHD 研究 : <1000g 光疗, 死亡率增加 19% (Bryla DA. Pediatrics 1986) (35 ex- THE transfusion CHILDREN S in HOSPITAL 2013) 浙江大学儿童医院对 SHB 的处理 (2012 年 ) Newman s study (2006) 按 AAP 指南处理 * 所有病例都接受光疗 5 例接受换血 治疗过度还是治疗不足? 是否应该很多换血?
Newman s study AAP 光疗指南 140 term infants: TSB >20 Peak bili 25-29.9 mg/dl in 30 >30mg: 10 cases Phototherapy:136 Exchange transfusion: 5 Follow-up at least 2 years: 132/140 There were no case of Kernicterus AAP 换血指南 浙江大学儿童医院 2012 数据 对严重高胆 (EHB) 无临床急性胆红素脑病者 : 强光疗疗 静脉应用白蛋白质 4 hour 后复查胆红素 如符合 AAP 换血标准 : 换血 如符合 AAP 光疗标准 : 继续光疗 NICU vs AAP 指南 NICE: Not doing exchange transfusion if serum bilirubin falls during preparation AAP: Immediate exchange transfusion even if bilirubin is falling 浙江大学儿童医院 2012 数据 2012 年 : 5103 新生儿入院 严重高胆 (SHB) TSB 20-25mg/dl, n=188, 7 例发生急性胆红素脑病 (ABE ) 极高胆红素血症 (EHB) TSB >25mg/dl, n=63, 24 例发生急性胆红素脑病 (ABE )
入院年龄 严重高胆时 ABE 的发生 (n=7) TSB on adm. Risks MRI AB R Signs on adm. ET FU@>9mon 1 4 329 ABO + lost 2 8 348 ABO + + MRI/ABR -, well 3 6 360 + lost 4 7 367 ABO + well 5 8 394 Hemolysis lost 6 4 397 ABO, sepsis 7 17 406 dehydratio n Subtle, reversible? _ + seizur e ET Deaf CP + MRI/ABR -, well 浙江大学儿童医院 2012 数据 EHB, n=63 ABE, n=24 MRI, n=50 MRI, n=23 40 Normal 10 Abnormal 13 Normal Exchange transfusion 5 Withdrawal care 8, Death 1 Bili level reduced significantly with phototherapy 10 浙江大学儿童医院 2012 数据 EHB, n=63 ABE, n=24 ABR, n=50 ABR, n=21 32 Normal 18 Abnormal 3 Normal 病人随访 10 例没有换血的 EHB: 随访 @ 6 to 9 mon 5 例失访 3 例正常 1 例使用助听器 1 例轻度听力损害 10 例 MRI 证实的 ABE 为什么? ABR: 9/10 tested abnormal: 5 Severe deafness: 4/5 (>95db) TSB>25: 7/10 Exchange Transfusion: 5/10
Age at maximal TSB Newman s study No Formal Evaluated N=58 formal evaluated N=82 <3 days 8(14%) 4(5%) 指南制定的重点方向 用小时胆红素曲线评估 正确地评估高危因素 3- <5 days 33(57%) 53(65%) 5- <7 days 13(22%) 16(20%) 强调新生儿黄疸的早期筛查和健康宣教 强调母乳喂养 >=7 days 4(7%) 9(11%) 指南制定的重点方向 用小时胆红素曲线评估 正确地评估高危因素 正确评估溶血 早期发现高危病人 避免过度治疗 强调新生儿黄疸的早期筛查和健康宣教 强调母乳喂养 新生儿黄疸的早期筛查和健康宣教 出院前对父母进行新生儿黄疸防治知识的宣教, 并制定出院后的随访计划 AAP 指南 : 在胆红素达到峰值之前, 建议出院时胆红素水平在第 75 百分位者出院后 1-2 天内监测一次, 第 40-75 百分位 2-3 天内监测一次胆红素, 直至胆红素峰值水平下降 谢谢!