第九章抗肿瘤药

第九章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agent

概述 恶性肿瘤排行 : 肺癌 胃癌 结直肠癌 肝癌 乳腺癌 1994 年 我国因癌症死亡 90 多万 主要为 : 胃肠道肿瘤 肺癌美国人数达 121 万 主要为 : 前列腺癌 肺癌

一. 肿瘤的定义 细胞或变异细胞的异常增殖异常增殖形成的肿块. 良性者称瘤 : 包在荚膜内, 增值慢, 不转移 ; 恶性肿瘤 Cancer : 不包在荚膜内, 增值快, 转移 ;

二. 抗肿瘤药的分类 一 ). 生物烷化剂 : 氮芥 二 ).) 金属络合物 : 顺铂 三 ). 抗代谢药物 :5- 氟尿嘧啶 四 ). 抗肿瘤抗生素 : 阿霉素 五 ). 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 : 紫杉醇 六 ).) 其他类 针对肿瘤细胞生长快的特点 ;

第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents

药物的分类与特点 C 一. 氮芥类 二. 乙撑亚胺类 三. 磺酸酯及卤代多元醇类 四. 亚硝基脲类

生物烷化剂 C 药物在体内能形成碳正离子能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物, 进而与肿瘤细胞的生物大分子 (DA,R A, 酶 ) 中富电子基团 ( 氨基, 巯基, 羟基等 ) 发生共价结合, 使其丧失活性, 致肿瘤细胞死亡. 副作用大 : 影响造血功能和机体免疫功能, 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等

一. 氮芥类 CI CI S H 3 C CI CI 芥子气 氮芥

氮芥类 结构通式 R CI CI 烷化剂部分双 -β- 氯乙胺 载体部分

典型药物 盐酸氮芥 CI H 3 C HCI CI - 甲基 --(2- 氯乙基 )-2- 氯乙胺盐酸盐

作用机制 H 3 C CI CI CI- 快 H 3 C X 慢 CI H 3 C CI X CI- 快 H 3 C X Y Y 慢 H 3 C X

盐酸氮芥的性质 临床用途 : 选择性低, 局部刺激性强, 必须静脉注射, 作用迅速 ; 用于恶性淋巴瘤 头颈部肿瘤的化学治疗 ; 恶心 呕吐 静脉炎 ; 骨髓抑制 脱发 口腔溃疡与不育 ; 理化性质 : 白色粉末, 易溶于水和乙醇, 有腐蚀性 ;

盐酸氮芥的性质 稳定性 :PH>7: CI H2 H CI H 注射剂水剂 PH3.0-5.0 衍生物 : 载体为苯环和芳香氨基酸

氮甲 ( 氮甲酰溶肉瘤素 ) Formylmerphan H H H CI CI H (+/-)-- 甲酰基 - 对 -[ 双 (β- 氯乙基 )- 氨基 ] 苯丙氨酸

芳香氮芥的作用机制 CI X Ar CI CI- X Ar 慢 Ar CI 快 CI X CI- 慢 Ar X Y 快 Ar Y

氮甲的性质 H H H CI CI 理化性质 : 白色或淡黄色结晶 ; 水不溶, 略溶于乙醇和丙酮 ; 稳定性 : 碱性条件下水解 ; 见光变红 ; 临床用途 : 精原细胞瘤 多发性骨髓瘤疗效明显, 对恶性淋巴癌有效 ; 有轻度恶心, 骨髓抑制 ; H

环磷酰胺 Cyclophosphamide 癌得星 H P CI CI H2,- 双 -(β- 氯乙基 )- -(3- 羟丙基 ) 磷酰二胺内酯一水合物

环磷酰胺的性质 作用机制 : 潜效化 - 前药 理化性质 : 含一个结晶水是白色结晶, 无水后液化 ; 在乙醇中易溶, 水和丙酮中溶解但不大 ;

环磷酰胺的性质 稳定性 :PH4.0: PH4.0-6.0 P CI CI CI H 3 H P CI H 2 CI CI H P H P H 2 H H 3

环磷酰胺的性质 溶解后尽快使用 临床用途 : 广谱抗肿瘤药, 对恶性淋巴癌疗效显著, 小细胞肺癌 对多发性骨髓瘤 急性淋巴白血病 卵巢癌 乳腺癌有效 ; 恶心和呕吐, 静脉给药面部发黑, 视物模糊 ; 骨髓抑制 脱发 对肾和膀胱有刺激, 引起血尿 ;

环磷酰胺的合成 H P CI CI H2

异环磷酰胺 Ifosfamide P H CI IC 临床用途 : 睾丸癌和卵巢癌, 肺癌和肉瘤 ; 恶心和呕吐, 精神混乱 ; 骨髓抑制, 尿道出血, 出血性膀胱炎 ;( 单氯乙基环磷酰胺, 须与美司纳合用 )

二 乙撑亚胺类 替派 Tepa P 治疗白血病

噻替派 Thiotepa S P 三 (1- 氮杂环丙基 ) 硫代磷酰胺

Thiotepa 的性质 理化性质 : 无嗅的白色结晶, 易溶于水和乙醇 mp.52-57 57 稳定性 : 酸不稳定, 胃肠道吸收差 ; 代谢 : 替派的前药 S P P450 P

Thiotepa 的性质 临床用途 : 治疗乳腺癌 卵巢癌 膀胱癌等 ; 恶心和呕吐 ; 骨髓抑制, 月经异常, 精子发生受干扰 ; 其它药物 : 六甲嘧胺 三甲亚胺

三 亚硝基脲类 1. 结构通式和作用机理 --mustine CIH 2 CH 2 C C H R

2. 作用特点 有较强的亲脂性, 易通过血脑屏障进入脑脊液, 适用于脑瘤 转移性脑瘤 中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤 ; 迟发性骨髓抑制,6-8W, 后毒性最大 ;

3. 典型药物 卡莫司汀 Carmustine,BCU, 卡氮芥 CIH 2 CH 2 C C H CH 2 CH 2 CI 1,3- 双 (2- 氯乙基 )-1- 亚硝基脲

卡莫司汀的性质 理化性质 : 无色或微黄色结晶 ; 不溶于水, 溶于乙醇和聚乙二醇 ; Mp.30-32 32 C; 稳定性 :H+/H: H+/H- 2 C 2 临床用途 : 脑瘤及转移性脑瘤 急性白血病 霍奇金病恶心 呕吐和静脉炎 ; 骨髓抑制, 肺部纤维化 肾损伤 ;

司莫司汀 Semustine CIH 2 CH 2 C C H 脑瘤 肺癌 霍奇金病及转移性肿瘤, 毒性较低

链佐星 Streptozocin H H H C H H 胰岛小细胞癌水溶性增加, 骨髓抑制减轻恶心和呕吐, 肾损伤 糖尿病

氯尿霉素 Chlorozotocin H CIH 2 CH 2 C H H C H H 水溶性增加, 骨髓抑制降低 ; 易被胰岛的 β- 细胞摄取, 用于胰的胰小岛细胞癌 ;

四. 磺酸酯及卤代多元醇类 白消安 Busulfan, 马利兰 S S 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯

Busulfan 的性质 理化性质 : 白色结晶, 溶于丙酮, 微溶于水和乙醇 ; 稳定性 : S S ah H H -H2

Busulfan 的性质 机理 : 甲磺酸酯是好的离去基团, 易于生成碳正离子, 与生物大分子 ( 鸟嘌呤核苷酸 7 与半胱氨酸 ) 发生亲核取代反应 ; 代谢 : 代谢成甲烷磺酸经尿排出 临床用途 : 慢性粒细胞白血病 ; 恶心和呕吐 骨髓抑制 肺部纤维化 ;

卤代多元醇类 二溴甘露醇 二溴卫矛醇脱水卫矛醇 : 白血病 肺癌 胃肠道及尿道肿瘤双乙酰脱水卫矛醇

药物作用的周期 细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物 G0 G1 S M G2

五 金属络合物 顺铂 Cisplatin,1969 CI H 3 Pt CI H 3 Z- 二氨二氯铂

Cisplatin 的性质 理化性质 : 亮黄色或橙黄色结晶, 易溶于二甲基亚砜, 微溶于水 ; 稳定性 : 固体稳定, 室温可长期保存, 加热会变化 ; CI Pt H 3 H 3 Pt CI 170 270 Pt CI H 3 CI H 3

Cisplatin 的性质 水溶液不稳定 : H 3 CI H 3 CI H 3 H 2 Pt Pt Pt CI H 3 H 3 H 2 H 3 H 2 H 3 H 3 Pt Pt H 3 H 3 2+ 有剧毒 H 3 H 3 Pt H 3 Pt H 3 H 3 H 3 3+

Cisplatin 的性质 剂型 : 含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 ; 1mg 顺铂 9mg 氯化钠 10mg 甘露醇使用前配制 ; 甘露醇促溶 ; 氯化钠分解有毒的低聚物 ;

Cisplatin 的性质 机理 在体内水解为羟基络合物, 破坏 DA 结构 ; CI H 3 H H H 2 3 H 3 Pt Pt Pt CI H 3 H 3 H 2 H 3 H H 6 7 H 2 1 3 4 R 8 鸟嘌呤

Cisplatin 的性质 临床用途 广谱抗肿瘤药, 睾丸癌 ( 与博来霉素及长春碱连用可根治 ) 卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴癌 膀胱癌有效 ; 毒性 ; 肾毒性 呕吐 恶心的发生率高 ; 耐药性 ; 水溶性小, 注射给药 ; 研制可以被生物降解基质作顺铂制剂 ; 靶位浓度位普通剂型的 2000 倍, 肾毒性和骨髓抑制减弱 ;

卡铂 Carboplatin( 碳铂 ),86 H 3 Pt H 3 Z- 二氨络 (1,1 环丁二羧酸 ) 铂

Carboplatin 的性质 临床用途 : 小细胞肺癌 卵巢癌疗效好, 对膀胱癌和颈部癌不如顺铂, 无交叉耐药性 ; 肾毒性小, 主要为骨髓抑制 ;

奥沙利铂 xaliplatin( 草铂 ) BMS,Eloxation H 2 Pt H 2 稳定性好 水溶性高对黑色素瘤 卵巢癌 胃癌 淋巴癌有效 ; 外周神经毒性及骨髓抑制 ;

构效关系 1. 中性络合物活性好 ; 2. 使用伯氨基治疗指数提高 ; 3. 配位体需有适当的水解率 ; 3 >H 2 >CI>I>SC>H 3 >C 4. 顺式构型有效, 双齿配位体活性好于单齿配位体 ;

第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents

药物设计原理 代谢拮抗 ---- 采用电子等排的原理, 改变基本代谢物的结构, 使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用, 抑制酶的催化作用 ; 或干扰基本代谢物的被利用, 形成伪生物大分子, 导致致死合成 肿瘤是异常增值的细胞 ; 抑制 DA 合成中所需的嘌呤 嘧啶 叶酸及核苷的利用, 从而抑制肿瘤细胞生存和复制 ;

一. 嘧啶类拮抗剂 : H H H F H H 尿嘧啶 F H 原子的半径相近, 分别为 1.35,1.2A; C-F 键稳定, 在代谢中不易被分解, 分子水平代替正常代谢物, 影响 DA 的合成 ;

氟尿嘧啶 Fluorouracil,5-FU H F H 5- 氟 -2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮

氟尿嘧啶的性质 理化性质 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末,mp.281, mp.281-284284 C; 微溶于水, 可溶于稀 HCI 和 ah 溶液, 不溶于氯仿 ; H F H

氟尿嘧啶的性质 稳定性 在空气和水溶液中稳定 ; 在亚硫酸钠水溶液中不稳定 ; 在强碱中不稳定 ;

氟尿嘧啶的性质 机理 胸腺嘧啶合成酶抑制剂 ; 胸腺嘧啶合成酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成失败 ;

氟尿嘧啶的性质 临床用途 广谱抗肿瘤药, 治疗实体瘤的首选药物, 对消化道癌和乳腺癌疗效好, 对头颈癌 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效 ; 恶心 呕吐和腹泻 ; 口腔及胃肠道溃疡, 骨髓抑制, 小脑缺陷, 心律失常 ;

氟尿嘧啶的衍生物 R 1 F 替加氟 ( 呋氟尿嘧啶 ) R 与双呋氟尿嘧啶 : 毒性低 2 卡莫氟 : 抗瘤谱广, 化疗指数高, 对结肠直肠癌疗效较高 ; 氟铁龙 : 在肿瘤组织内浓度高, 有选择性, 用于胃癌 结肠直肠癌和乳腺癌的治疗 ;

盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride H 2 H 2 H CH 2 H CH 2 H H H H 胞嘧啶核苷

盐酸阿糖胞苷的性质 理化性质 H 2 本品为白色结晶, mp.190-195 195 C; 极易溶于水 ; 机理 : 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷 (Ara-CTP), 抑制 DA 多聚酶及少量渗入 DA 中, 阻止 DA 的合成 ; H H CH 2 H

盐酸阿糖胞苷的性质 H 2 --H,HR 临床用途 : 急性粒细胞白血病 (80%), 抗病毒静脉连续滴注 H 代谢 : 尿嘧啶阿糖胞苷, H 衍生物 : 依诺他滨 棕榈酰阿糖胞苷 环胞苷 CH 2 H

二. 嘌呤类拮抗剂 : 巯嘌呤 SH H H H 次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体

巯嘌呤 Meraptopurine,6-MP SH H2 H 6- 嘌呤巯醇异水合物 乐疾宁

巯嘌呤的性质 SH H2 理化性质 : 黄的结晶性粉末, 溶解度差 ; 稳定性 : 遇光变色 ; 机理 : 转变为次黄嘌呤核苷酸, 抑制腺酰琥珀酸脱氢酶和肌苷酸脱氢酶, 从而阻断了 DA RA 的合成 ; H

巯嘌呤的性质 临床用途 : 对儿童急性淋巴白血病疗效好, 起效慢, 作维持用药, 大剂量时治疗绒毛膜上皮癌 ; 恶心 呕吐及腹泻 ; 骨髓抑制, 肝坏死 ;

巯嘌呤的衍生物 磺巯嘌呤钠 ( 溶癌岭 ): 显效快, 毒性低 ; S S 3 a H

巯嘌呤的衍生物 巯鸟嘌呤 (Thioguanine,6( Thioguanine,6-TG) SH 抑制 DA 复制 作用于 S 期 H 2 H 治疗白血病 6- 巯基鸟嘌呤

三. 叶酸拮抗剂 H H H H H H 2 叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子抗贫血药合成辅酶 F 的重要原料

叶酸的拮抗剂 甲氨喋呤 Methotrexate,MTX H H 2 H H H 2 L-(+)--[4-[[(2,4- 二氨基 -6- 蝶啶基 ) 甲基 ] 甲胺基 ] 苯甲酰基 ]- 谷氨酸

MTX 的性质 理化性质 橙色结晶性粉末, 溶解度差 ; 酸碱两性 H H 2 H H H 2

MTX 的性质 稳定性 : 酸性溶液中分解 机理 : 二氢叶酸还原酶抑制剂, 胸腺嘧啶合成酶抑制剂 临床用途 : 急性白血病和绒毛膜上皮癌恶心 呕吐 腹泻和肝坏死口腔和胃肠溃疡, 骨髓抑制与亚叶酸钙合用

抗代谢药物的共同点 : S G0 G1 G2 1. 结构 ; M 2. 作用机制 : 细胞周期特异性药物 3. 作用特点 : 主要用于白血病 4. 副作用 : 多, 骨髓抑制 胃肠道反应 免疫抑制

第三节抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics

抗肿瘤抗生素的共性 1. 分类 : 肽类抗生素 : 放线菌素 D 醌类抗生素 : 阿霉素 2. 机制 : 直接作用于 DA 或干扰 R A 的形成, 为细胞周期非特异性药物. 3. 副作用 : 骨髓抑制, 胃肠道反应

一. 多肽类抗生素 放线菌素 D(DactinomycinD D): 更生霉素 结构与性质 : 吩恶嗪与两个多肽链 ; 橙 红色结晶性粉末 ; 溶解于有机溶剂氯仿 丙酮和异丙醇, 热水中溶解 ;

放线菌素 D 的性质 机理 : 阻断 DA 的复制 ; 临床用途 : 绒毛膜上皮癌 睾丸癌 ; 恶心 呕吐 腹泻和肝坏死口腔溃疡, 骨髓抑制

博莱霉素 Bleomycin, 争光霉素 结构与性质 : 白色或微黄色结晶 ; 易溶于水 ; 机理 : 阻断 DA 的复制 ; 临床用途 : 对鳞状上皮癌 宫颈癌 和脑癌有效 ; 骨髓抑制较小 ;

二. 醌类抗生素 丝裂霉素 C(Mitomycinc, 自力霉素 ) 结构 : 临床用途 : 乳腺癌 胃癌 慢性粒细胞白血病恶心 呕吐 组织坏死骨髓抑制 脱发 肺纤维化

盐酸多柔比星 ( 阿霉素, Adriamycin) 与 柔红霉素 (Daunorubicin) 来源 : 放线菌,70, 结构与性质 : 蒽醌环与糖, 易溶于水 ; 酸碱两性 ; 机理 :DA 的裂解

阿霉素与柔红霉素 临床用途 : 阿霉素 : 抗瘤谱广, 对乳腺癌 甲状腺癌 肺癌 卵巢癌等实体瘤有效 ; 柔红霉素 : 白血病 恶心 呕吐 组织损坏 发热 ; 骨髓移植 心脏毒性 衍生物 : 表柔比星 心脏毒性低

米托蒽醌 Mitoxantrone 的设计 设计原理 :--: 三角结构 H 0.03nm H H H 0.08nm 0.06nm H 机理 : 抑制 DA RA 的合成 ; H H H

米托蒽醌 (Mitoxantrone) H H H H H H H H 1,4- 二羟基 -5,8- 双 [[2-[(2- 羟乙基 ) 胺基 ] 乙基 ] 氨基 ]- 9,10- 蒽二酮

Mitoxantrone 的性质 理化性质 : 兰黑色结晶 ; 临床用途 : 抗瘤谱广, 对晚期乳腺癌疗效好 对成人白血病也有较好疗效 ; H 心脏毒性小 ; H H H H H H H

第四节 抗肿瘤的植物药及其 衍生物 Anticancer Compounds From Plants and their Derivatives

一. 喜树碱类 喜树碱 (Camptothecin) 结构 : 五元环, 含两个氮原子, 一个内酯环 ; 理化性质 : 淡黄色结晶, 在水中不溶, 有机溶剂中溶解度差 ; 碱性弱, 不能成盐 ; 稳定性 : 见光分解, 碱性开环 ;

喜树碱类 作用机理 : 拓扑异构酶 I 抑制剂 临床用途 : 对消化道肿瘤 ( 胃癌 结肠直肠癌 ) 肝癌 膀胱癌和白血病疗效好 ; 尿道出血 ; 衍生物 :

二. 鬼臼生物碱 来源 : 根茎提取 鬼臼霉素 (Podophyllotoxin) 衍生物 : 托泊甙 鬼臼噻吩甙结构机理 : 抑制 DA 拓扑异构酶 II 用途 :

三. 长春碱 来源 : 长春花 长春碱 (VLB) 和长春新碱 (VCR) 结构和机理 : 与微管蛋白结合, 诱导微管解聚, 妨碍纺垂体形成, 抑制有丝分裂 ; 临床用途 : 衍生物 : 长春地辛 ( 艾西克,1975, 1975) ) 长春瑞滨

四. 紫杉烷类 来源和用途 : 红豆杉树皮 ; 卵巢癌 乳腺癌和肺癌 ; 作用机制 : 抑制微管解聚 ; 生产 : 三个来源 衍生物 : 紫杉特尔