药名 尼洛替尼 英文名 Nilotinib 别名 尼罗替尼;Tasigna 剂型 尼洛替尼胶囊 :200mg 药理作用 本药为一种选择性酪氨酸激酶抑制药, 具有抗 Bcr-Abl 活性 Bcr-Abl 是一种致癌酪氨酸激酶, 由 Ph 染色体阳性干细胞表达, 它直接参与 CML 发病机制 本药可与 Abl 蛋白的非活性激酶结构域结合并稳定 在体外, 本药可抑制 Bcr-Abl 介导的鼠类白血病细胞株和来自 Ph 染色体阳性的 CML, 患者的人白血病细胞株的增殖 体内研究表明, 本药可抑制 Bcr-Abl 血小板衍生生长因子受体(PDGFR) c-kit 磷酸化, 因此可使肿瘤减小 本药的有效性是根据血液学和细胞遗传学应答率来判断的, 尚无对照试验证实其临床获益, 如疾病相关症状的改善和生存期的延长 药动学 本药口服后 3h 达血药峰浓度, 第 8 日达稳态, 曲线下面积 (AUC) 为 32%~64% 进食可提高本药的生物利用度, 进食高脂饮食后给药,30min 后 AUC 可增加 82% 根据体外试验结果, 血浆蛋白结合率约为 98% 本药主要通过氧化和羟基化代谢, 无对本药的药理活性有明显促进作用的代谢产物 健康受试者使用单剂量采用放射标记的本药后, 在 7 日内 93% 的剂量主要通过粪便排出 本药的消除半衰期约为 17h 适应证 用于对其他药物 ( 包括伊马替尼 ) 产生耐药或不能耐受的费城 (Ph) 染色体阳性的慢性粒细胞白血病 (CML) 的慢性期 (CP) 加速期(AP) 的治疗 禁忌证 1. 低血钾患者 2. 低血镁患者 3.QT 间期延长综合征患者 注意事项
1. 慎用 :(1) 有胰腺炎病史者 (2) 肝损害患者 2. 药物对儿童的影响 : 儿童使用本药的安全性和有效性尚不确定 3. 药物对老人的影响 :65 岁及以上患者用药的安全性与 65 岁以下患者相比无显著差异 4. 药物对妊娠的影响 : 孕妇用药可导致胎儿损害 美国食品药品管理局 (FDA) 对本药的妊娠安全性分级为 D 级 5. 药物对哺乳的影响 : 尚不清楚本药是否分泌入乳汁, 哺乳妇女用药应权衡利弊 6. 用药前后及用药时应当检查或监测 :(1) 用药期间应定期监测血电解质 ( 血钾 血镁 血磷 血钙 血钠等 ) (2) 以下情况均应监测心电图 : 用药前 用药后 7 日及之后 根据临床要求 剂量调整后 (3) 在用药后的前 2 个月, 每 2 周应进行全血细胞计数 1 次, 以后每月 1 次 (4) 用药期间应定期检测血脂肪酶 定期进行肝功能试验, 肝损伤患者还应密切监测 QT 间期延长情况 7. 由于本药胶囊含乳糖, 故不推荐用于有罕见的遗传性半乳糖不耐症 严重乳糖酶缺乏症或葡葡糖 - 半乳糖吸收不良患者 8. 用药前应先纠正血电解质异常 9. 骨髓抑制一般有可逆性, 常通过暂停用药或减量来处理 10. 尚无用药过量的报道 如出现用药过量, 应进行观察, 并给予适当的支持治疗 不良反应 用药后可出现以下严重不良反应 :QT 间期延长 [ 可导致扭转型室性心动过速 ( 可导致晕厥 癫痫发作和 / 或死亡 )] 猝死 骨髓抑制( 可出现 3/4 级血小板减少 中性粒细胞减少 贫血 ) 血脂肪酶升高 肝毒性 电解质异常 在单个非盲多中心临床试验中 :(1)CML-CP 患者 : 最常见皮疹 瘙痒 疲乏 头痛 恶心 呕吐 腹泻 便秘 常见的严重不良反应为血小板减少 中性粒细胞减少 (2)CML-AP 患者最常见皮疹 瘙痒 便秘 常见的严重不良反应为白细胞减少 血小板减少 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少伴发热 发热 血脂肪酶升高 肺炎 颅内出血 (3) 有猝死和 QT 间期延长的报道 其他临床试验中出现的不良反应如下 ( 常见的发生率为 1%~10%, 不常见的
发生率为 0.1%~1%): 1. 心血管系统 :(1) 常见 :QT 间期延长 心悸 高血压 (2) 不常见 : 心力衰竭 心房颤动 心包积液 冠心病 心绞痛 心肥大 心动过缓 心脏杂音 高血压危象 (3) 未知频率 : 心肌梗死 心室功能不全 心包炎 心扑动 期外收缩 低血压 肌钙蛋白升高 2. 代谢 / 内分泌系统 :(1) 常见 : 白蛋白降低 低血镁 高血钾 高血糖 血糖升高 (2) 不常见 : 低血钾 低血钠 低血钙 低血磷 血糖降低 甲状腺功能亢进 (3) 未知频率 : 高血钙 高血磷 血钾降低 甲状腺功能减退 甲状腺炎 糖尿病 3. 呼吸系统 :(1) 常见 : 鼻咽炎 呼吸困难 劳累型呼吸困难 咳嗽 (2) 不常见 : 肺炎 肺水肿 间质性肺病 胸膜腔积液 胸膜炎 胸膜痛 咽炎 咽喉痛 咽喉刺激 (3) 未知频率 : 支气管炎 4. 肌肉骨骼系统 :(1) 常见 : 骨痛 肌痛 肌肉骨骼痛 胸部肌肉骨骼痛 肌肉痉挛 (2) 不常见肌无力 (3) 未知频率关节炎 关节肿胀 5. 泌尿生殖系统 :(1) 不常见 : 泌尿道感染 排尿困难 尿频 尿急 夜尿 血尿增加 勃起功能障碍 乳房痛 男子乳腺发育 血肌酸酐升高 (2) 未知频率 : 肾衰竭 血尿 尿失禁 6. 神经系统 :(1) 常见 : 头痛 头晕 感觉异常 (2) 不常见 : 偏头痛 (3) 未知频率 : 意识丧失 视神经炎 周围神经病变 7. 精神 :(1) 常见 : 失眠 (2) 不常见 : 抑郁 焦虑 震颤 感觉迟钝 感觉过敏 (3) 未知频率 : 定向力障碍 意识模糊 8. 肝脏 :(1) 常见 : 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高 碱性磷酸酶 (ALP) 升高 血胆红素升高 γ- 谷氨酰转移酶升高 肌酸磷酸激酶升高 (2) 不常见 : 肝炎 血乳酸脱氢酶升高 (3) 未知频率肝毒性 肝肿大 黄疸 非结合型血胆红素升高 9. 胃肠道 :(1) 常见 : 畏食 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 腹部不适 便秘 消化不良 肠胃气胀 血淀粉酶升高 血脂肪酶升高 (2) 不常见 : 胃肠出血 胃食管反流 肠胃炎 胰腺炎 口炎 口干 口腔溃疡 食欲下降 食欲增加 腹胀 黑粪症 (3) 未知频率 : 胃十二指肠溃疡 胃溃疡 食管炎 不完全性肠
梗阻 10. 血液 :(1) 常见 : 贫血 血小板减少 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少伴发热 全血细胞减少 (2) 未知频率 : 败血症 血栓形成 血小板增多 白细胞增多 11. 皮肤 :(1) 常见湿疹 荨麻疹 红斑 皮肤干燥 瘙痒 (2) 未知频率 : 剥脱性皮疹 淤点 淤斑 结节性红斑 皮肤溃疡 光敏性 12. 眼 :(1) 不常见 : 结膜炎 眼刺激 干眼症 视力下降 眶周水肿 眼出血 (2) 未知频率 : 眼肿胀 眼睑炎 眼痛 复视 视物模糊 畏光 视神经盘水肿 13. 耳 (1) 常见 : 眩晕 (2) 未知频率 : 听力受损 耳痛 14. 其他 :(1) 常见脱发 发热 寒战 夜间盗汗 多汗 面红 面部水肿 重力性水肿 外周水肿 胸痛 背痛 关节痛 肢体痛 流感样病 体质量降低 体质量增加 发音困难 疲乏 虚弱 不适 (2) 不常见 : 面部肿胀 脱水 颅内出血 鼻出血 血肿 (3) 未知频率 : 腹膜后出血 呕血 出血性休克 脑水肿 念珠菌病 单纯性疱疹 肺动脉高压 用法用量 成人 : 常规剂量 : 口服给药 : 推荐剂量为一次 400mg, 一日 2 次 如果患者漏服本药, 不应再补服, 应继续服用下一次剂量 根据临床需要, 可与造血生长因子 ( 如促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子 ) 羟基尿或阿那格雷联用 用药期间应根据以下情况进行相应的剂量调整 :(1)QT 间期延长的剂量调整 : 如心电图 QT 间期大于 480 毫秒应停药, 检查血钾和血镁水平, 如在正常值低限以下, 应以补充的方式纠正 如果 QT 间期恢复到小于 450 毫秒, 以先前的剂量继续给药 2 周, 如 2 周后 QT 间期为 450~480 毫秒, 将剂量降至一次 400mg, 一日 1 次, 此后如 QT 间期恢复到大于 480 毫秒, 应停药 每次剂量调整后 7 日应重复检查心电图 (2) 血小板减少 中性粒细胞减少的剂量调整 : 如中性粒细胞计数小于 1.0 10 9 /L 和 ( 或 ) 血小板计数小于 50 10 9 /L 应停药, 监测血细胞计数 如中性粒细胞计数大于 1.0 10 9 /L 且血小板计数大于 50 10 9 /L, 以先前的剂量继续给药 2 周, 如持续 2 周以上血细胞计数仍低, 将剂量降至一次 400mg, 一日 1 次 (3) 选择性非血液学实验室异常的剂量调整 1 如血脂肪酶或淀粉酶升高大于等于
3 级应停药, 监测血脂肪酶或淀粉酶, 如血脂肪酶或淀粉酶恢复到小于等于 1 级, 继续以一次 400mg, 一日 1 次治疗 2 如胆红素升高大于等于 3 级应停药, 监测胆红素, 如胆红素恢复到小于等于 1 级, 继续以一次 400mg, 一日 1 次治疗 3 如肝氨基转移酶升高大于等于 3 级应停药, 监测氨基转移酶, 如氨基转移酶恢复到小于等于 1 级, 继续以一次 400mg, 一日 1 次治疗 4 其他非血液学毒性如出现其他临床有意义的中度或重度非血液学毒性应停药, 待毒性消除后继续以一次 400mg, 一日 1 次治疗 如临床适宜, 应考虑将剂量回升到一次 400mg, 一日 2 次 药物相互作用 1. 与细胞色素 P4503A4(CYP3A4) 强效抑制药 ( 如酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑 阿扎那韦 茚地那韦 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦 泰利霉素 克拉霉素 奈法唑酮 ) 合用, 可使本药的血药浓度明显增加, 其作用机制为以上药物可抑制本药经 CYP3A4 介导代谢, 故应避免合用, 如必须使用以上药物, 建议中断本药的治疗, 否则应密切监测 QT 间期延长情况 2. 本药为一种转运蛋白 P- 糖蛋白 (Pgp) 的底物, 与 Pgp 抑制药合用, 可能使本药的血药浓度升高, 故合用应谨慎 3. 体外试验表明, 本药为一种 CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 CYP2D6 UGT1A1 酶竞争性抑制药, 有潜在增加由以上酶介导代谢的药物的血药浓度 如抑制由 CYP3A4 介导的咪达唑仑的代谢, 可使咪达唑仑的血药浓度增加 故本药与以上药物合用应谨慎 因华法林由 CYP2C9 CYP3A4 介导代谢, 故应避免使用华法林 4. 与 Pgp 的底物类药合用, 可能使此类药的血药浓度升高, 其作用机制为本药可抑制人类 Pgp, 故两者合用应谨慎 5. 与可使 QT 间期延长的药物合用, 可使 QT 间期延长的风险增加, 应避免合用, 如必须使用这类药, 建议中断本药的治疗, 否则应密切监测 QT 间期延长情况 6. 与 CYP3A4 强效诱导药 ( 如利福平 利福布汀 利福喷汀 地塞米松 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 ) 合用, 可使本药的血药浓度明显降低, 其作用机制为以上药物可诱导本药经 CYP3A4 介导代谢, 如必须使用以上药物, 则可能需要增加本药的剂量 圣约翰草也为 CYP3A4 诱导药, 本药应避免与其合用
7. 体外研究表明, 本药可诱导 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9, 故有潜在降低由以上酶介导代谢的药物的血药浓度 8. 进食可提高本药的生物利用度 进食时不应服药, 用药前至少 2h 和用药后至少 1h 不应进食 9. 葡萄柚汁制品可使本药的血药浓度增加, 故应避免使用已知可抑制 CYP3A4 的葡萄柚汁制品, 如必须使用此类制品, 建议中断本药的治疗 专家点评 本药可使 QT 间期延长, 有用药后出现猝死的报道 用药前应先纠正血电解质异常, 用药期间应定期监测血电解质 用药后 7 日及之后应定期监测心电图