王 江 第三军医大学新桥医院全军心血管病中心
心脏是一个持续需要高能量的器官 24h 消耗 6kg ATP, 高耗能泵出 10 吨左右的血液 高耗氧 耗氧量比心脏自 身重量高 100 倍 低储备 ATP 浓度极低, 仅可维持 50 次心跳
心肌能量代谢受到关注的主要原因 任何减少能量消耗的心力衰竭疗法, 如 β 受体阻滞剂,ACEI, ARB 均可以改善心衰患者的预后 增加能量消耗的药物, 如正性肌力药物, 则增加心衰的死亡率 衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机 调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略 能量缺乏可能是心衰的重要发病机制 Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:1140-1151.
主要内容 正常心肌能量代谢 CHF 心肌能量代谢变化 CHF 的代谢疗法 展 望
正常心肌的能量代谢 1 线粒体氧化代谢能量代谢 ATP 脂肪酸生 (60%-90%) 成储存葡萄糖 (10%-40%) 利用 2 糖酵解 ( 极少 )
正常心肌的能量代谢 底物代谢氧化磷酸化能量利用 6
正常心肌的能量代谢过程 ( 三 ):ATP 的转移和利用 肌酸激酶能量穿梭机制 心脏收缩 线粒体肌酸激酶 Mitochondria ATP + 肌酸 (Cr) ADP + 磷酸肌酸 (PCr) ATP + 肌酸 (Cr) 肌纤维肌酸激酶 ADP + 磷酸肌酸 (PCr) cytoplasm
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心肌代谢重构 (metabolic remodeling) 2004 年,Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念 由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢 途径改变, 导致细胞结构和功能异常的现象 主要表现 : 心脏底物利用变化 线粒体机能障碍 心肌高能磷酸盐减少 Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226
衰竭心肌代谢重构 1 心肌底物利用变化 心衰早期 FFA 氧化率正常或增加, 葡萄糖摄取和糖酵解可能加速, 心肌细胞处于代偿状态 心衰晚期 脂肪酸氧化作用受损, 主要的心肌能量来源从脂肪酸 β 氧 化变为糖酵解 重构过程至失代偿状态, 心肌能量缺乏 Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174 179.
衰竭心肌代谢重构 2 氧化磷酸化受损 线粒体结构 数量改变 电子传递链活性降低 ATP 合酶效能降低 ATP 产生减少, 心肌收缩 舒张功能障碍 解偶联蛋白表达增强 Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35. Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55. Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.
衰竭心肌代谢重构 3 ATP 转移利用受损 肌酸激酶能量穿梭机制 磷酸肌酸是心肌的一种能量储存形式 线粒体肌酸激酶 ATP + 肌酸 (Cr) ADP + 磷酸肌酸 (PCr) cytoplasm
衰竭心肌能量代谢的基因调节 重要的核转录共活化因子 PGC-1α 可与 PPARα 等多种核转录因子结合 脂肪酸氧化增强 PGC-1α 生物学效应 葡萄糖氧化减弱 线粒体生物合成增加
衰竭心肌 PGC-1α 蛋白表达减少 衰竭心肌组织 PGC-1α 蛋白表达,( 对照, 心衰 4 周 心衰 8 周 心衰 12 周 ) 心肌细胞转染 Si- PGC-1α 后, 通过下调 PDK4, 刺激葡萄糖氧化 J cardiovas Pharmacol, 2012, 59(6):500-6.
衰竭心肌的能量代谢 解偶联蛋白 2(UCP2) UCP2 位于线粒体内膜上, 使氧化过程和磷酸化过程解偶联, 导致 ATP 合成减少 我们前期的研究发现衰竭心肌 UCP2 表达升高, 且随着心功能恶化,UCP2 呈现进行性升高, 并伴随着高能磷酸盐含量降低
人衰竭心肌调节脂肪酸氧化的转录因子 PPARα 基因和蛋白表达下调 衰竭心肌 UCP2 蛋白表达随着心衰加重而逐渐升高 图 10b 人衰竭心肌 PPARα 和 β 3 mrna 与 β-actin 比值变化 J Cardiovasc Pharmacol. 2010 ;55(2):161-7.
慢性心衰治疗理念的进步 Third Step 21 世纪 : 心肌代谢疗法可望成为 CHF 治疗的新靶点 Second Step 90 年代 : 抑制神经体液因子 :β 阻滞剂 ACEI/ARB First Step 70 年代 : 改善血流动力学紊乱 : 强心 利尿 扩血管 Ref: Webster,MD,PhD:Acne. Dermatol 1996,8:237-268
主要内容 正常心肌能量代谢 CHF 心肌能量代谢变化 CHF 的代谢疗法 展 望
能量代谢治疗机制及现状 调节底物利用 能量代谢治疗现状 之前, 国内外心衰指南将能量代谢治疗归入 心肌营养药 的行列 刺激氧化磷酸化 能量代谢治疗的关键点 促进 ATP 转运和利用 随着近年来发展, 能量代谢治疗相关研究取得了长足进展 2014 中国心衰防治指南指出心肌细胞能量代谢障碍可能导致心衰的发生发展
能量代谢治疗代表药物 调节底物 ( 第一环节 ) 曲美他嗪 左卡尼汀 促进氧化磷酸化 ( 第二环节 ) 辅酶 Q10 促进 ATP 转运和利用 ( 第三环节 ) 磷酸肌酸
1. 改善底物利用 : 曲美他嗪
曲美他嗪通过抑制脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化 曲美他嗪 曲美他嗪 部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧 提高心脏收缩功能 El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
心肌能量储备 (PCr/ATP 比值 ) 曲美他嗪提高衰竭心脏的能量储备从而改善心功能 曲美他嗪显著增加心肌能量储备达 33% 曲美他嗪显著增加心脏射血分数 随机 双盲 安慰剂对照 交叉研究,12 例心力衰竭患者, 在常规抗心衰治疗基础上给予曲美他嗪 (20mg tid) 或安慰剂, 治疗 90 天, 之后交叉治疗方案再治疗 90 天 使用磷 31 核磁波谱检测心肌能量储备及射血分数 Eur Heart J. 2006;27(8):942-8
荟萃分析 : 曲美他嗪显著提高心衰患者射血分数, 改善心功能分级 荟萃分析, 纳入 17 项随机对照研究, 955 例慢性心力衰竭患者 (731 例为缺血性 ), 曲美他嗪疗程为 1-24 个月, 曲美他嗪较安慰剂组显著提高 EF 达 7.37% P<0.00001 荟萃分析, 纳入 16 项随机对照研究,884 例心衰患者 ( 其中 793 例为缺血性 ), 曲美他嗪疗程为 1-23 个月, 曲美他嗪较安慰剂组显著降低心衰患者 NYHA 分级 (-0.57 级 ) Gao D, et al. Heart. 2011;97(4):278-86 Zhang Lei, Ge Junbo, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:913-22
曲美他嗪显著提高心衰患者运动耐量 P<0.001 随机 对照研究,N=200, 缺血性左室功能障碍和多支冠脉疾病患者, 随机分入曲美他嗪 20mg tid 或安慰剂组, 治疗 2 年, 评估曲美他嗪的长期疗效 EI-Kady T, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):271-8
曲美他嗪显著减少心衰患者心源性再入院 联合曲美他嗪 心源性再入院 -57% P=0.03 荟萃分析, 纳入 16 项随机对照研究,884 例心衰患者 ( 其中 793 例为缺血性 ), 曲美他嗪治疗疗程为 1-23 个月, 评估常规治疗基础上加用曲美他嗪的疗效 其中 4 项研究,156 名患者评估了再住院情况 Zhang Lei, Ge Junbo, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:913-22
累积生存率 % 回顾性研究提示 : 常规治疗联合曲美他嗪改善患者预后 全因死亡 心血管死亡 11.3% 8.7% 国际多中心回顾式队列研究,669 例心衰患者 (521 例为缺血性 ), 对照组使用常规心衰药物治疗, 治疗组在常规治疗基础上添加曲美他嗪 ( 平片 20mg tid 或缓释片 35mg bid), 平均随访 39 个月 International Journal of Cardiology 2013;163: 320 325
2016 年 ESC 心衰指南首次推荐能量代谢药物用于合并心绞痛的心衰治疗 Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975
2. 改善底物利用 :L- 卡尼丁
L- 卡尼丁是人体必需的天然营养类物质, 广泛存在于多种食物中 L- 卡尼丁改善脂肪酸代谢, 对心肌梗死患者可能发挥多重效应 : 减轻疲劳, 改善运动耐量, 减少梗死面积, 减少室性心律失常, 减轻左心室重构, 延缓心力衰竭 多项荟萃分析表明,L- 卡尼丁临床应用安全, 耐受性好 L- 卡尼丁可改善心力衰竭患者临床症状, 升高 LVEF, 增加心输出量, 降低 BNP
Forest plot of odds ratios for all-cause mortality Mayo Clin Proc. 2013 Jun;88(6):544-51.
Forest plot of risk ratios for the development of HF. Mayo Clin Proc. 2013 Jun;88(6):544-51.
3. 促进氧化磷酸化 : 辅酶 Q10
辅酶 Q10: 呼吸链的重要组成部分, 直电子传递链的枢纽 辅酶 Q10 传递电子给 CytC 促进 ATP 生成 恢复心肌能量 李伟静. 生物技术通讯. 2007,18(5): 882-884.
辅酶 Q10 含量 心衰者心肌中 CoQ10 含量与心功能密切相关 一项基础研究显示 : 充血性心力衰竭患者心肌辅酶 Q10 含量较正常人低, 且心功能级别越严重, 辅酶 Q10 含量越低 0.6 0.5 0.4 0.3 0.4±0.06 0.34±0.06 0.28±0.05 0.28±0.06 0.2 0.1 0 Ⅰ 级 Ⅱ 级 Ⅲ 级 Ⅳ 级 IV 级患者的辅酶 Q10 水平显著低于 I 级患者 (P<0.01),III 级和 IV 级患者的辅酶 Q10 的含量显著低于 I 和 II 级患者 (P<0.001) Folkers K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(3):901-4
大量临床证据显示,CoQ10 可显著改善心衰患者心功能和预后 研究期刊研究类型样本量主要研究结果 Fotino AD 研究, 2013 年 Sander S 研究, 2006 Soja AM 研究, 1997 年 Baggio E 研究, 1994 年 Morisco C 研究, 1993 年 Q-SYMBIO 研究, 2013 年 Am J Clin Nutr (6.669) J Card Fail (3.660) Mol Aspects Med (10.375) Mol Aspects Med (10.375) META 分析 系统分析 META 分析 多中心研究 13 项研究 (395 例 ) 11 项研究 8 项研究 (356 例 ) 2664 例 Clin Investig 双盲随机对照 641 例 Eur Heart J (14.097) 双盲随机对照 420 例 射血分数及 NYHA 功能分级显著改善 射血分数及心输出量 收缩功能显著改善 心搏量 心输出量 射血分数 心脏指数及舒张末期容积指数显著改善 呼吸速率 收缩压 舒张压 NYHA 分级以及诸多临床体征及症状改善 严重心血管并发症 ( 急性肺气肿 心源性哮喘 心律失常 ) 发病率及住院率显著降低 主要不良心血管事件发生率 心血管死亡率 住院率 全因死亡率 不良事件均显著降低
Q-SYMBIO 研究 420 例严重心力衰竭 ( NYHAⅢ 或 Ⅳ 级 ) Q-SYMBIO 研究参与中心 : 丹麦 瑞典 奥地利 斯洛伐克 波兰 匈牙利 印度 马来西亚和澳大利亚 辅酶 Q10 组 患者随机分组 安慰剂组 主要终点 : 首次发生主要心血管不良事件 (MACE) 的时间注 :MACE 包括由于心脏衰竭恶化 心血管死亡 紧急心脏移植和机械循环支持而发生的意外住院治疗 随访时间为 2 年
研究结果 : 辅酶 Q10 可降低心衰患者的全因死亡率和主要不良心脏事件发生率 Q-SYMBIO. Eur Heart J. 2013 Aug;34(32):2496-7.
NT-proBNP 水平 (ng/l) 研究结果 : 长期补充辅酶 Q10/ 硒 (48 周 ) 可降低患者 NT-proBNP 水平 350 300 P=0.015 305 受试者 :211 例轻中度心脏功能受损患者 250 215 研究设计 : 随机双盲对照试验 研究分组 : 辅酶 Q10+ 常规治疗 200 vs. 安慰剂 + 常规治疗 150 100 辅酶 Q10 组 安慰剂 Johansson P, et al. Scand Cardiovasc J. 2013 Oct;47(5):281-8.
4. 促进 ATP 转运和利用 : 磷酸肌酸
磷酸肌酸心肌保护机制 磷酸肌酸是高能磷磷酸基的暂时贮存形式 心力衰竭时心肌有氧代谢障碍, 细胞内 ATP 耗竭, 磷酸肌酸 (PCr) 作为一种重要的能量供应源, 能及时转化成 ATP 为心肌细胞提供能量, 此外, 磷酸肌酸还具有抗氧化和抗凋亡的效应 Seroo F etc,clin Cardiol,1996,19(9):699-703 冯红兵, 中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(3):304-6
磷酸肌酸改善心脏病患者左室射血分数 荟萃分析,41 项对照试验, 共计纳入 5069 名慢性心衰或冠心病或进行心脏手术的患者 磷酸肌酸组 采用静注或冠脉内注射, 剂量 2-30g/ 天, 治疗时间 2 天 -8 周 其中 10 篇研究共 592 例患者评估了左室 射血分数 Landoni G,et al; Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016 Oct;23(4):637-46
磷酸肌酸改善心脏病患者全因死亡率 荟萃分析,41 项对照试验, 其共计纳入 5069 名慢性心衰或冠心病或进行心脏手术的患者 磷酸肌酸组采用 静注或冠脉内注射, 剂量 2-30g/ 天, 治疗时间 2 天 -8 周 其中 23 篇研究共 3398 例患者评估了全因死亡率 Landoni G,et al; Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016 Oct;23(4):637-46
中药芪苈强心胶囊改善能量代谢 1 改善糖脂代谢转运受体表达 2 改善 β- 氧化与三羧酸循环 3 改善线粒体膜电位和氧化呼吸链功能 4 提高心肌组织腺苷酸池及能荷值
实时荧光 PCR CPT-1 Glut4 mrna 表达 10 8 6 4 2 0 (mmol/l) ## 乳酸 (LA) * ** Control Sham Model Captopril QLQX-L QLQX-M Note:vs Sham group, ## P<0.01;vs Model group, * P<0.05, ** P<0.01;vs Captopril group, P<0.05, P<0.01. 芪苈强心上调糖脂代谢 CPT-Ⅰ Glut 4 mrna 表达降低血清 LA FFA 含量 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 (mmol/l) 游离脂肪酸 (FFA) ## * * * ** Control Sham Model Captopril QLQX-L QLQX-M QLQX-H
芪苈强心改善线粒体膜电位和氧化呼吸功能 Control Sham Model Captopril QLQX-L 流 式 QLQX-M 细 胞 技 术 46 QLQX-H Note:vs Sham group, ## P<0.01;vs Model group, ** P<0.01.
(μmol/g) 70 60 50 40 30 20 10 0 芪苈强心活化 AMPK/PGC-1α 信号因子提高心肌组织腺苷酸池及能荷值 总腺苷酸池 (Adenylate pool) ** ** ** * ## Sham Model Catopril QLQX-L QLQX-M QLQX-H 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 能荷 Energecharge(EC) ** ** ** ** ## 1:Sham group;2:model group;3:captopril group; 4:QLQX-L group;5:qlqx-m group;6:qlqx-h group Note:vs Sham group, ## P<0.01;vs Model group, ** P<0.01. 芪苈强心可通过活化 AMPK/PGC-1α 信号因子, 调节能量代谢过程, 提高心肌组织腺苷酸池和能荷值 47
未来心衰代谢治疗研究方向 代谢与免疫 神经内分泌信号之间的复杂相互关系 能量代谢底物改变何种程度是代偿性的, 何种程度是失代偿性的? 研究方向 大型 RCT 研究, 探索代谢治疗在改善心衰预后方面的作用 Doehner, et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:1388 400
衰竭心肌 饥饿的骡马
补充能量 精力充沛
祝善俊 教授 第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所