临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(1) http://www.lcblzz.com 41 DOI:10.11714/j.issn.2095-6959.2014.01.006 http://www.gjbl.net/gjblkx/fileup/pdf/20140141.pdf 鲍曼不动杆菌耐药性分析及 AmpC β- 内酰胺酶基因研究 李艳明 1, 刘一凡 2, 简子娟 1, 刘文恩 1, 李艳华 1, 谷秀梅 1 1, 彭婉婵 ( 中南大学 1. 湘雅医院检验科, 长沙 410008;2. 湘雅医学院检验系, 长沙 410013) [ 摘要 ] 目的 : 了解临床标本分离的鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumannii,ab) 对常见抗生素的耐药现状并研究 Ab 中质粒及染色体介导的 AmpC β- 内酰胺酶基因的分布特点 方法 : 应用 VITEK-2 微生物分析系统对中南大学湘雅医院 2010 年 11 月至 2011 年 4 月临床标本进行分离培养 鉴定和药物敏感性分析, 采用 PCR 扩增方法对 173 株非重复 Ab blamox,blacmy-2,bladha,blaacc,blaact-1, blafox,blaadc 六种耐药基因进行分析 结果 :173 株临床分离菌株对第一 三代头孢菌素, 青霉素, 磺胺类复合制剂及呋喃妥因的耐药率均超过 70%; 对喹诺酮类药物中左旋氧氟沙星 环丙沙星耐药率分别为 23.7% 和 89.0%; 对氨基糖苷类抗生素耐药率为 58.4%~85.5%; 对氨曲南的耐药率为 51.4%; 对碳青霉烯类 第四代头孢菌素及 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复合物耐药率为 8.7%~89.6%( 其中耐药率最低的为头孢哌酮 / 舒巴坦 ) 173 株 Ab 中携带 blaadc 基因的为 154 株 (89.0%), 且产 blaadc 基因的菌株对头孢曲松 庆大霉素 妥布霉素 复方新诺明 环丙沙星 亚胺培南的耐药率高于不产 blaadc 基因的菌株, 两组间差异具有统计学意义 (P<0.05) 未扩增出 blamox,blacmy-2,bladha,blaacc,blaact-1,blafox 五种耐药基因 结论 : 头孢哌酮 / 舒巴坦可作为治疗 Ab 感染的推荐药物 产 ADC 型 AmpC β- 内酰胺酶是 Ab 菌株对头孢曲松 庆大霉素 妥布霉素 复方新诺明 环丙沙星 亚胺培南耐药的重要原因之一 [ 关键词 ] 鲍曼不动杆菌 ;AmpC 酶 ; 耐药基因 Study on drug resistance and genes of AmpC β-lactamases in Acinetobacter baumannii LI Yanming 1, LIU Yifan 2, JIAN Zijuan 1, LIU Wen'en 1, LI Yanhua 1, GU Xiumei 1, PENG Wanchan 1 (1. Department of Clinical Laboratory, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008; 2. Faculty of Laboratory Medicine, Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410013, China) Abstract Objective: To investigate the distribution and drug resistance of Acinetobacter baumannii from Xiangya Hospital and to explore the genes of AmpC β-lactamases in Acinetobacter baumannii. Methods: Acinetobacter baumannii were isolated from November 2010 to April 2011 from Xiangya Hosipital, Central South University. All strains were identified and determined the MICs of the common antibiotics by VITEK-2 System. The resisitance 收稿日期 (Date of reception):2013 09 19 通信作者 (Corresponding author): 刘文恩,Email: liuwenen@gmail.com
42 临床与病理杂志, 2014, 34(1) http://www.lcblzz.com Key words genes, blamox, blacmy-2, bladha, blaacc, blaact-1, blafox, blaadc were analyzed by PCR. Results: Total isolated strains were highly resistant to the first and third-generations of cephalosporin and penicillin, sulfamethoxazole, nitrofuranton (>70%). The resistance rate to quinolones, aminoglycosides, aztreonam, carbapenems/forth generations of cephalosporin/β-lactam/β-lactamase inhibitor-resistant complex was 23.7%- 89.0%, 58.4%-85.5%, 51.4%, and 8.7%-89.6%, respectively. The resistance rate to cefoperazone/sulbactam was the lowest. The rate of carrying blaadc was 89.0%, and the resistance rates of blaadc-positive strains to ceftriaxone, gentamicin, tobramycin, sulfamethoxazole, ciprofloxacin, imipenem was significantly higher than that of blaadc-negative strains (P<0.05). The gene of blamox, blacmy-2, bladha, blaacc, blaact-1, blafox were not detected. Conclusion: Cefoperazone/sulbactam is recommended as treatment drugs of Acinetobacter baumannii infection. ADC type AmpC β-lactamase might be an important factor of drug resistance to ceftriaxone, gentamicin, tobramycin, sulfamethoxazole, ciprofloxacin, imipenem in Acinetobacter baumannii. Acinetobacter baumannii; AmpC lactamases; resistance gene 鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumannii,ab) 属于 非发酵革兰阴性菌, 为条件致病菌, 是重要的医院感染病原菌 [1-2] 近年来, 随着临床上广谱抗生素应用的增多, 其耐药性明显上升, 尤其是多重耐药甚至泛耐药鲍曼不动杆菌的不断出现, 在全球多个国家暴发流行并引起广泛的重视 [3-4] AmpC β - 内酰胺酶存在于大多数革兰阴性杆菌中, 是革兰阴性杆菌主要的耐药原因 [5], 它能水解青霉素 第一 二 三代头孢菌素和单环类 β - 内酰胺抗生素, 且不被克拉维酸 (CA) 抑制 为了解中南大学湘雅医院 Ab 临床分离株对常见抗生素的耐药现状及 AmpC β- 内酰胺酶基因存在状况, 笔者收集 173 株 Ab 进行了耐药性分析并检测质粒及染色体 AmpC β- 内酰胺酶相关基因, 从而了解湘雅医院院 Ab 的耐药现状和耐药产生的原因, 为临床合理使用抗生素提供参考 1 材料与方法 1.1 菌株来源 2010 年 11 月至 2011 年 4 月自中南大学湘雅医院住院患者的痰液 支气管分泌物 创面分泌物等送检标本中分离出 Ab 173 株, 菌株收集无重复 标准菌株为大肠埃希菌 ATCC25922, 阴沟肠杆菌 029M 收集上述 173 例 Ab 感染患者的临床资料, 包括标本种类 年龄 住院科别等 1.2 主要仪器与试剂 VITEK-2 全自动微生物鉴定及药敏系统 ( 法 国生物梅里埃公司 ) ; PCR 仪 ( 美国 ABI 公司 ) ; 2720 基因扩增仪 ;Taq 酶复合液 (Premix Taq)( 北京 TIANGEN 公司 );DNA Marker(100~2 000 bp, 大连宝生物公司 ); 上下游引物 (10 pmol/l, 上海生工生物工程公司 ) 1.3 菌株鉴定及药敏试验采用 VITEK-2 全自动微生物鉴定及药敏系统, 操作和结果判读参照美国临床实验室标准化研究所 (CLSI)2010 年推荐的标准 多重耐药鲍曼不动杆菌 (multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,mdrab) 判断标准参考 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 [6], 是指对下列五类抗生素中至少三类抗生素耐药的菌株, 包括 : 抗假单胞菌头孢菌素 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素 含有 β- 内酰胺酶抑制剂的复合制剂 ( 包括哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦 氨苄西林 / 舒巴坦 ) 氟喹诺酮类抗生素 氨基糖苷类抗生素 1.4 PCR 检测 AmpC β- 内酰胺酶基因煮沸法提取总 DNA 作为 PCR 模板, 参考文献 [7-8] 报道, 根据 GenBank 提供的基因序列, 设计检测 AmpC β- 内酰胺酶基因的 PCR 引物 ( 表 1), 并对扩增产物进行电泳 1.5 统计学处理对药敏结果进行统计分析, 结果分析时采用两样本率比较的 χ 2 检验,P<0.05 为差异具有统计学意义
鲍曼不动杆菌耐药性分析及 AmpC β- 内酰胺酶基因研究李艳明, 等 43 表 1 AmpC β- 内酰胺酶基因的引物序列 Table 1 Primer sequences of AmpC β-lactamase genes 基因名称 引物序列 (5-3 ) 产物长度 /bp blamox 上游 :GCTGCTCAAGGAGCACAGGAT 520 下游 :CACATTGACATAGGTGTGGTGC blacmy-2 上游 :TGGCCAGAACTGACAGGCAAA 462 下游 :TTTCTCCTGAACGTGGCTGGC bladha 上游 :AACTTTCACAGGTGTGCTGGGT 405 下游 : CCGTACGCATACTGGCTTTGC blaacc 上游 : AACAGCCTCAGCAGCCGGTTA 346 下游 : TTCGCCGCAATCATCCCTAGC blaact-1 上游 : TCGGTAAAGCCGATGTTGCGG 302 下游 : CTTCCACTGCGGCTGCCAGTT blafox 上游 :AACATGGGGTATCAGGGAGATG 190 下游 : CAAAGCGCGTAACCGGATTGG blaadc 上游 : GGTATGGC(T/C)GTGGG(T/C/G)GT(T/C)ATTC 下游 : CTAAGA(C/G)TTAATC(G/A)AA(A/G)GGT 445 2 结果 2.1 药敏试验结果纳入研究的 173 株 Ab 临床分离菌株对氨苄西林 第一代头孢菌素 半合成广谱头孢霉素药物头孢替坦 磺胺类复合制剂复方新诺明以及广谱 抗生素呋喃妥因的耐药率均超过 90%; 对第三代头孢菌素的耐药率均超过 70%; 对第四代头孢菌素头孢吡肟耐药率为 60.7%; 对 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复合物的耐药率整体偏低, 耐药率最低的药物是头孢哌酮 / 舒巴坦, 仅为 8.7% 具体见表 2 表 2 173 株 Ab 临床分离菌株对 21 种抗生素的耐药情况 Table 2 Drug resistance of 173 Ab clinical isolates to 21 antibiotics 抗生素 药敏试验株数 敏感 / 株 中介 / 株 耐药 / 株 耐药率 /% 左旋氧氟沙星 173 64 68 41 23.7 头孢哌酮 / 舒巴坦 173 147 11 15 8.7 阿米卡星 173 71 1 101 58.4 头孢曲松 173 4 3 166 96.0 氨苄西林 / 舒巴坦 173 73 45 55 31.8 庆大霉素 173 11 9 153 88.4 氨曲南 173 23 61 89 51.4 复方新诺明 173 12 0 161 93.1 环丙沙星 173 14 5 154 89.0 头孢他啶 173 11 37 125 72.3 妥布霉素 173 22 3 148 85.5 哌拉西林 / 他唑巴坦 173 11 7 155 89.6 头孢吡肟 173 24 44 105 60.7 头孢噻肟 115 2 1 112 97.4 美洛培南 115 28 57 30 26.1 美洛西林 115 2 0 113 98.3 头孢唑林 58 2 0 56 96.6 头孢替坦 58 2 0 56 96.6 亚胺培南 58 10 1 47 81.0 氨苄西林 58 3 0 55 94.8 呋喃妥因 58 2 0 56 96.6
44 临床与病理杂志, 2014, 34(1) http://www.lcblzz.com 2.2 173 株 Ab 菌株的多重耐药情况对 173 株菌株的上述 5 类抗生素耐药情况进行了统计, 其中 MDRAB 共 33 株, 占 19.1%( 表 3) 2 000 bp 1 000 bp 750 bp 500 bp M N 1 2 3 4 5 6 445 bp 250 bp 表 3 173 株菌株中多重耐药 Ab 的统计分析 100 bp Table 3 Statistical analysis of MDRB from 173 strains 类别菌株数量比例 /% 五类抗生素均敏感 10 5.7 一类抗生素耐药 75 43.4 二类抗生素耐药 55 31.8 三类抗生素耐药 30* 17.3 四类抗生素耐药 2* 1.2 五类抗生素均耐药 1* 0.6 合计 173 100 * 合计为 33 株, 占 19.1%(33/173) 2.3 AmpC 酶基因检测 blaadc 扩增产物片段大小与预期相符 ( 图 1), 扩增出携带 blaadc 基因的 154 株 (89.0%), 未扩 增出携带 blaadc 基因的 19 株 (10.1%) 另未扩 增出 blamox, blacmy-2, bladha, blaacc, blaact-1,blafox 相关基因的产物 图 1 blaadc 耐药基因扩增产物电泳凝胶图 Figure 1 PCR electropherogram of blaadc gene M: Marker; N: Negative; 1-6: Diffenrent samples 2.4 携带耐药基因菌株的耐药分析在全部 21 种抗生素中选择代表性的 15 种药物,blaADC 阳性菌株对头孢曲松 庆大霉素 妥布霉素 复方新诺明 环丙沙星 亚胺培南这 6 种药物的耐药率高于 blaadc 阴性菌株, 且差异有统计学意义 (P<0.05, 表 4) MDRAB 的 blaadc 基因携带率与非 MDRAB 的 blaadc 基因携带率差异无统计学意义 [87.9% (29/33) vs 89.3%(125/140), P>0.05] 表 4 产 blaadc 基因菌株 15 种抗生素的耐药率分析 Table 4 Analysis of resistance rate to 15 antibiotics of strains carring blaadc gene 抗生素 blaadc 基因阳性 blaadc 基因阴性 χ 2 P 左旋氧氟沙星 24.0 21.2 0.083 1.000 头孢哌酮 / 舒巴坦 9.7 0.0 2.026 0.378 阿米卡星 59.7 47.4 1.065 0.331 头孢曲松 98.1 78.9 15.900 0.003 氨苄西林 / 舒巴坦 31.2 36.8 0.251 0.610 庆大霉素 91.6 63.2 13.343 0.002 氨曲南 51.3 52.6 0.012 1.000 复方新诺明 94.8 78.9 6.589 0.029 环丙沙星 90.9 73.7 5.133 0.040 头孢他啶 71.4 78.9 0.477 0.595 妥布霉素 89.0 57.9 13.204 0.002 哌拉西林 / 他唑巴坦 90.9 78.9 2.596 0.116 头孢吡肟 61.7 52.6 0.582 0.464 美洛培南 28.0 25.0 0.022 1.000 亚胺培南 95.7 63.6 23.720 <0.001
鲍曼不动杆菌耐药性分析及 AmpC β- 内酰胺酶基因研究李艳明, 等 45 3 讨论 AmpC 为质粒或染色体介导产生的 β - 内酰胺 酶, 属于 Ambler 分子结构分类法中的 C 类和 B-J-M 功能分类法中的第 Ι 组 Ab 所产生的染色体介导的 [9] AmpC β- 内酰胺酶因有别于其他 AmpC 酶,Hujer 等 将其命名为 ADC β- 内酰胺酶 质粒型 AmpC β- 内酰 胺酶耐药基因在质粒间及质粒与染色体间转移主要是通过转座子或整合子为工具实现的 [10], 多表现为多重耐药, 故为临床抗感染治疗提出新的难题 β - 内酰胺类抗生素曾是 Ab 感染治疗的有效药物, 但本研究发现 Ab 对多种 β - 内酰胺类抗菌素耐药 近年来, 对碳青霉烯类的耐药率在逐年 [11] 增加 2001 年刘文恩等的报道显示 Ab 在革兰阴性菌中分离率居第 3 位, 对亚胺培南的耐药率最低, 为 3.4%,2006 年对亚胺培南的耐药率升至 11.7% [12] 本研究中 blaadc 阳性菌株对亚胺培南的耐药率为 95.7%,blaADC 阴性菌株则为 63.6%, 均高于其他文献报道 [13-14], 可能原因为本研究收集菌株数量有限, 但仍提示要加强鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药的进一步监测, 从而提供更准确的数据供临床参考 本研究中 Ab 对磺胺类 氨基糖苷类的耐药率均超过 80%, 其原因可能与抗生素滥用 院内感染有关 但是,Ab 对头孢哌酮 / 舒巴坦的耐药率仅为 8.7%, 其原因可能为舒巴坦与大多数 β - 内酰胺类作用靶位不同, 其可直接作用于细菌青霉素结合蛋白, 同时它可抑制多种 β - 内酰胺酶, 对不动杆菌有较强的抑菌作用 [15], 因此, 含舒巴坦的 β- 内酰胺类复合制剂可做为治疗 Ab 的推荐药物 [16] 另外对喹诺酮类药物中左旋氧氟沙星耐药率为 23.7%, 提示左旋氧氟沙星可以作为二线药物 [13,17] 本研究 MDRAB 的株数与其他文献报道相比较低, 但仍需引起高度重视 blaadc 基因的高阳性率可能与 Ab 对第一 二 三代头孢菌素类, 青霉素类及单环类 β- 内酰胺抗生素的高耐药率密切相关, 由于 blaadc 基因在 Ab 内普遍存在, 但仍未在不动杆菌属中其他的种内以及不动杆菌以外的细菌中发现 [18-19], 提示检测 blaadc 基因有可能作为 Ab 特异性的鉴别指标 blaadc 基因阳性的菌株对抗生素头孢曲松 庆大霉素 妥布霉素 复方新诺明 环丙沙星 亚胺培南的耐药率与 blaadc 基因阴性相比差异具有统计学意义, 表明染色体介导的 AmpC 酶在 Ab 对上述药物的耐药机制中起重要作用 而 blaadc 基因阳性的菌株对其他抗生素的耐药率与 blaadc 基因阴性相比差异无统计学意义, 提示本组研究菌株仍可能存在其他耐药机制 MDRAB blaadc 基因携带率与非 MDRAB 相比, 差异没有统计学意义, 提示 blaadc 基因也许并不是本研究菌株对多种抗生素耐药的主要原因, 其他耐药机制可能起主导作用 Ab 是当前医院感染的重要病原菌, 应严密监测其耐药表型的发展变化, 研究其耐药基因的携带情况, 从而进一步深入探究导致 Ab 耐药的机制, 以便为临床治疗提供实验室依据, 对指导合理用药 控制耐药菌株的传播有重要意义 参考文献 1. Cisneros JM, Rodríguez-Baño J. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment[ J]. Clin Microbiol Infect, 2002, 8(11): 687-693. 2. Gómez J, Simarro E, Baños V, et al. Six-year prospective study of risk and prognostic factors in patients with nosocomial sepsis caused by Acinetobacter baumannii[ J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1999, 18(5): 358-361. 3. Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen [ J]. Clin Microbiol Rev, 2008, 21(3): 538-582. 4. Zarrilli R, Giannouli M, Tomasone F, et al. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular epidemic features of an emerging problem in health care facilities [ J]. J Infect Dev Ctries, 2009, 3(5): 335-341. 5. 叶惠芬, 周小棉, 陈惠玲, 等. 三种检测阴沟肠杆菌 AmpC 酶方法的比较 [ J]. 实用医学杂志, 2008, 24 (4): 654-655. YE Huifen, ZHOU Xiaomian, CHEN Huiling, et al. Comparison of three detection methods of AmpC in Enterobacter cloacae[ J]. The Journal of Practical Medicine, 2008, 24 (4): 654-655. 6. 陈佰义, 何礼贤, 胡必杰, 等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 [ J]. 中华医学杂志, 2012, 92(2): 76-85. CHEN Baiyi, HE Lixian, HU Bijie, et al. Diagnosis, treatment, prevention and control of Acinetobacter baumannii infection in China[ J]. National Medical Journal of China, 2012, 92(2): 76-85. 7. 张丽梅, 苏丹虹, 徐韫健. 鲍曼不动杆菌 AmpC 酶和 AmpC 耐药基因检测分析 [ J]. 检验医学与临床, 2012, 9(21): 2683-2685. ZHANG Limei, SU Danhong, XU Yunjian. Detection on AmpC β-lactamases and AmpC gene of Acinetobacter baumannii[ J]. Labortory Medicine and Clinic, 2012, 9(21): 2683-2685. 8. 傅爱玲, 于翠香, 李希华. 多重耐药鲍曼不动杆菌 β- 内酰胺酶基
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