2018 年国家科学技术进步奖项目提名 公示内容 一 项目名称 : 一种新型流脑 - 流感嗜血杆菌联合疫苗的开发及应用二 提名单位意见 : 为了减少儿童免疫针次, 降低疫苗不良反应发生率, 项目团队在国内率先提出并验证了 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路和技术, 研制了能够同时预防流脑和流感嗜血杆菌的联合疫苗 -, 并对其进行了大规模生产工艺研究 质量检定方法及检定标准的研究 上市前动物安全性研究 临床试验研究等 经过项目团队 12 年潜心研究, 该疫苗于 2014 年获得国家食品药品监督管理总局的新药证书及药品注册批件, 是国际 国内批准的第一个 也是目前唯一一个可同时预防 A C 群流脑和 b 型流感嗜血杆菌感染的联合制剂 该疫苗一经上市就在多地省市疾控中心得到了广泛推广和应用 通过接种该疫苗, 可以有效预防 A C 群流脑和 b 型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病, 达到了一针多防的目的, 减少了儿童免疫痛苦和不良反应的风险 该产品上市后, 填补了国内外空白, 并部分替代现在市场上使用的 A 群 C 群流脑多糖 多糖结合疫苗和单价 Hib 疫苗, 应用效果反馈良好, 累计销售 566 万支, 实现的销售收入达 9.8 亿元, 有着广泛的临床应用前景 成果获授权发明专利 4 项 国家新药证书 1 项 药品注册批件 1 项 药品 GMP 证书 1 项 对照国家科技进步奖授奖条件, 提名该项目申报 2018 年国家科学技术进步奖二等奖 三 项目简介 : 流行性脑脊髓膜炎 ( 简称流脑 ) 是我国常见的传染性疾病之一, 是由脑膜炎球菌引起的急性呼吸道传染病, 各年龄段均可发病, 以婴幼儿为主要发病人群, 严重影响人类健康 在流感嗜血杆菌引起的严重感染中, 几乎 90% 是由 b 型引起
的, 主要引起脑膜炎 肺炎 心包炎 关节炎 菌血症 会厌炎等疾病 国内外市场上虽然有分别用于预防脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌的单价或联合疫苗上市, 但同时用于预防两种病菌的联合疫苗仍然较少 儿童要达到同时预防流脑和流感嗜血杆菌感染性疾病的目的, 还需分别接种两种疫苗, 这不但会增加儿童多次接种疫苗的痛苦, 给家长和医务工作者带来不便的同时, 也增加了疫苗不良反应的发生率 为了解决上述问题, 项目研究团队研制了能够同时预防流脑和流感嗜血杆菌的联合疫苗, 并对其进行了大规模生产工艺研究 质量检定方法及检定标准的研究 上市前动物安全性研究 临床试验研究等 主要技术创新点如下 : (1) 在国内首家提出并验证 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路和技术 脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌都是呼吸道致病菌, 都以儿童为主要发病人群, 致病机理类似, 保护性机制也相同, 其疫苗制备思路也相近, 因此具有开发联合疫苗的理论基础 (2) 建立了针对 的菌种库, 确立了针对 3 种细菌的菌种检定方法, 对 3 种菌种的传代稳定性进行了研究 (3) 开发了 的生产工艺, 确定了适合该联合疫苗规模化生产的工艺 (4) 确立了 中间过程控制和终产品控制的质量检定项目 质量检定方法和质量检定标准 (5) 对 的药理 毒理进行了研究, 观察了联合疫苗在动物中的免疫原性, 获得了产品的上市前动物安全性和有效性数据 (6) 开展 人体试验, 获得了疫苗安全性及有效性数据 (7) 于 2014 年获得国家食品药品监督管理总局的新药证书及注册批件, 是国际 国内批准的第一个, 也是目前唯一一个可同时预防 AC 群流脑和 b 型流感嗜血杆菌感染的联合制剂 项目成果获得授权发明专利 4 项 国家新药证书 1 项 药品注册批件 1 项
药品 GMP 证书 1 项 2015 年成果产品被北京市认定为 北京市新技术新产品, 2017 年该项目获得了北京市科学技术奖二等奖 项目成果一经上市就在北京 山东 浙江等多地省市疾控中心得到了广泛推广和应用, 应用效果反馈良好, 累计销售 566 万支, 实现的销售收入达 9.8 亿元, 社会效益和经济效益显著, 有着广泛的临床应用前景 四 客观评价 : 1. 科技成果评价项目产品上市后可有效预防由 A C 群流脑及 b 型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病, 显著提高首都儿童体质, 减少疾病带来的残疾人数, 有效降低医疗成本, 为保障首都人民的身体健康 降低传染病的发病率做出巨大贡献 同时, 项目产品深受同行好评 李亚南等发表于 中国生物制品学杂志 上的文章 A C 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗免疫学效果观察 表明 ACHib 多糖结合疫苗具有良好的免疫原性, 可推广使用 刁连东 徐爱强在 A C 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 : 一种新联合疫苗应用策略的综述 中指出 MCV-AC/Hib 是新的联合疫苗, 建议接种使用 李江嵘, 杨军, 刘晓强等在 AC 群脑膜炎球菌 ( 结合 )b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗上市后 2-71 月龄儿童接种的安全性研究 一文中对 的安全性也有较高的评价,2-71 月龄儿童接种 MenAC-Hib 具有良好的安全性 2. 检测结论 2003 年 3 月获得中国食品药品检定研究院的菌种检验报告, 经检验 A 群 C 群脑膜炎奈瑟氏菌种 流感嗜血杆菌菌种检定合格 2005 年 8 月获得中国食品药品检定研究院关于破伤风梭状芽胞杆菌的菌种检验报告, 经检验, 该菌种合格 在申报临床试验前进行了动物安全性试验, 包括动物过敏试验 小鼠和豚鼠安全试验 ( 异常毒性试验 ) 等, 对疫苗的抗原性 免疫原性进行研究分析 试验结果显示 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖 b 型流感嗜血杆菌多糖与破伤风类毒素结合后可转变为胸腺依赖性抗原, 可诱导产生特异性 IgG 抗体, 同时动物注射后不产生过敏反应, 并且无明显异常反应, 安全性符合 中国药典 的要求
2010 年, 该疫苗委托广西壮族自治区疾病预防控制中心开展了 Ⅲ 期临床试验 结果显示联合疫苗免疫后 A C 群流脑和 Hib 血清抗体阳转 (4 倍增长 ) 率 长期保护水平阳性率达到世界卫生组织参考标准, 与单剂型不同部位分别接种 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗的免疫效果无显著差异, 各年龄试验组和对照组易感人群 A C 群流脑抗体和 Hib 抗体阳转率均在 90% 以上, 除试验组 3-5 月龄组 C 群流脑抗体阳转率为 93.7%, 其余均大于 95% 各试验组受试者全身反应和局部反应率均以轻中度反应为主, 局部反应为疼痛 肿胀 发红和瘙痒, 全身反应为发热 头痛 乏力 嗜睡 烦躁 腹泻 呕吐和皮疹, 所有受试者均未观察到严重程度达到 4 级的不良反应和严重不良事件 2013 年 12 月,获得中国食品药品检定研究院的产品检验报告, 按照核定标准检验, 结果符合规定 3. 国家科技支撑计划课题验收意见该项目曾申报国家 863 计划 现代医学技术专题, 课题名称为 AC 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗, 课题编号为 2007AA02Z469, 于 2014 年 10 月 24 日完成了课题研究任务, 通过了验收 2008 年申报北京市创新药物研究开发项目, 课题名称为 AC 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的临床研究, 课题编号为 D08080200290804, 课题于 2012 年 4 月完成了研究任务, 达到了考核指标, 确认该课题完成 2014 年申报北京市 G20 后备企业培育项目, 课题名称为 新型 AC 群脑膜炎球菌 ( 结合 )b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗的临床研究及产业化, 课题编号为 Z141100000114011, 于 2017 年 3 月完成验收 4. 曾获科技奖励情况该项目获得 2017 年北京市科学技术二等奖, 项目名称 一种新型流脑 - 流感嗜血杆菌联合疫苗的开发及应用, 获奖编号为 2017 药 -2-002 5. 知识产权情况该项目成果共获得 4 项发明专利授权 2002 年针对多年龄段人群血清抗体含量检测结果, 确定开发 AC 群脑膜炎球菌 ( 结合 )b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗, 并申请发明专利, 专利名为 一种多糖 - 蛋白结合疫苗, 该专利于
2004 年 9 月获得授权, 专利号为 ZL02159032.X 后期针对 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路申请了 2 项国内发明专利, 分别为 脑膜炎球菌多价联合疫苗 多价细菌荚膜多糖 - 蛋白质结合物联合疫苗, 分别于 2009 年 2 月和 2010 年 6 月获得授权, 专利号分别为 ZL 200710007045.1 ZL200510083042.7 在确定产品 的质量检定方法过程中, 建立了 多价多糖或多糖蛋白混合物中各单价多糖含量的检测 并申请了国内发明专利, 于 2013 年 7 月获得授权, 专利号 ZL201010534104.2 五 推广应用情况 : 项目产品, 从产品立项到获批上市, 历时 13 年, 投资 2 亿元 由于临床效果确实, 安全性及免疫原性良好,2014 年底投放市场后, 得到各级好评, 目前已在全国 29 个省 自治区 直辖市疾病预防控制中心推广使用, 累计销售 566 万支, 实现的销售收入达 9.8 亿元, 对 A 群 C 群脑膜炎球菌及 b 型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病的预防起到了重要作用, 为国家的传染病预防控制做出了巨大的贡献
主要应用单位情况 ( 不超过 15 个 ) 序号应用单位名称应用技术应用起止时间应用情况 1 湖南省疾病预防控制中心 2 河南省疾病预防控制中心 3 广东省疾病预防控制中心 4 东莞市疾病预防控制中心 5 深圳市龙华新区疾病预防控制中心 6 兰考县疾病预防控制中心 7 菏泽市牡丹区疾病预防控制中心 8 商水县疾病预防控制中心 9 10 禹州市疾病预防控制中心 息县疾病预防控制中心 应用数量 16.8 万支, 应用效果良好 应用数量 11.02 万支, 应用效果良好 应用数量 6.86 万支, 应用效果良好 应用数量 2.76 万支, 应用效果良好 应用数量 2.44 万支, 应用效果良好 应用数量 2.2 万支, 应用效果良好 应用数量 1.68 万支, 应用效果良好 应用数量 1.68 万支, 应用效果良好 应用数量 1.54 万支, 应用效果良好 应用数量 1.48 万支, 应用效果良好
六 主要知识产权证明目录 ( 不超过 10 项, 前 3 项为核心知识产权 ): 序号 知识产权类别 知识产权具体名称国家授权号 1 发明专利一种多糖 - 蛋白结合疫苗中国 ZL02159032.X 授权日期 证书编 号 2014-09-29 174500 2 发明专利脑膜炎球菌多价联合疫苗中国 ZL200710007045.1 2009-02-18 472384 3 发明专利 4 发明专利 多价多糖或多糖蛋白混合物中各单价多糖含量的检测 多价细菌荚膜多糖 - 蛋白质结合物联合疫苗 中国 ZL201010534104.2 2013-07-03 1229459 中国 ZL200510083042.7 2010-06-16 642378 权利人 北京绿竹技术股份有限公司,, 安徽智飞龙科马生物制药有限公司, 重庆智仁生物技术有限公司 发明人 孔健, 蒋先敏, 吴冠江 蒋仁生, 薛平 郑佳, 刘刚, 朱向国, 杜琳孔健, 蒋先敏, 肖丽君 专利有效状态 有效 有效 有效 有效 5 6 7 8
七 主要完成人情况 ( 一等奖不超过 15 人, 二等奖不超过 10 人 ): 排序姓名主要贡献工作单位完成单位职称职务 1 蒋仁生 2 孔健 第 1 完成人 项目总负责人, 首次提出了 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路, 指导进行了临床前研究 临床试验研究, 组织进行了生产注册并获得了新药证书及药品注册批件 随后组织进行了药品的 GMP 认证并获得了 GMP 证书, 实现了产品的产业化生产并上市销售 对项目的整体设计及全面研究做出重要贡献, 是项目核心专利的主要发明人 第 2 完成人 针对婴幼儿免疫系统成长发育的特点, 主持设计并完成了将高度纯化的细菌荚膜多糖与载体蛋白质进行共价键结合, 经研究, 确定用铝佐剂进行吸附的液体剂型, 能刺激机体产生高效价的杀菌抗体 ; 设计 Ⅰ Ⅱ 期临床研究方案, 探索研究出了疫苗中各群多糖的使用剂量, 是项目核心专利的主要发明人 北京绿竹生物技术股份有限公司 副主任医师 研究员 董事长 总经理
3 杜琳 4 蒋先敏 5 刘刚 第 3 完成人 参加申报项目产品的三期临床试验申报 临床试验方案设计 临床试验督导 结果评价 ; 参加项目产品的规模化生产工艺及质量标准的确定 ; 参加项目产品的生产申报 临床核查 ; 参与项目产品上市后的技术宣传和学术推广 ; 参与产品上市后的临床研究, 是项目核心专利的主要发明人 第 4 完成人 参与 AC-Hib 结合疫苗研究开发,2002 年申报国家专利并获得国家授权, 2007 年获得科技部 863 项目资金 300 万元及北京市科委创新药物研究开发资金 360 万元, 作为课题负责人带领课题团队人员按时按质量完成课题 参与完成了项目的临床前研究工作及部分临床研究工作, 是项目核心专利的主要发明人 第 5 完成人 参加项目产品的规模化生产工艺及质量标准确定 ; 参加项目产品的生产申报 GMP 认证现场检查工作, 实现产业化 此后作为公司的生产负责人, 指导产品的生产工作, 是项目核心专利的主要发明人 研究员 研究员 副研究员 执行董事 副总经理 总经理
6 张琰平 7 蒋凌峰 8 黄颖 第 6 完成人 主持完成本项目相关质量检测方法的建立及检测方法的适用性 可靠性 稳定性研究, 尤其是对疫苗中各种多糖定量检测的系统性研究, 以及对疫苗中游离多糖定量检测方法的研究 第 7 完成人 参加项目产品的规模化生产工艺及质量标准的确定 ; 参加项目产品的生产申报 GMP 认证现场检查工作,2014 年 9 月 28 日获得 GMP 证书, 实现产业化 产品上市后, 负责产品的市场宣传与推广工作 第 8 完成人 作为主要成员参与 AC-Hib 疫苗质量研究 注册工作 完成了 AC-Hib 品种质量研究的完善, 组织完成申报生产工作 GMP 认证工作,2014 年 9 月 28 日获得 GMP 证书, 实现产业化 此后, 作为公司的质量受权人, 顺利完成批签发工作, 使产品顺利上市销售 北京绿竹生物技术股份有限公司 北京绿竹生物技术股份有限公司 副研究员 高级经济师 助理研究员 经理 副总经理 副总经理
9 郑佳 10 康鸿宇 第 9 完成人 作为主要成员参与 AC-Hib 疫苗质量研究工作 参与了项目产品的质量研究 生产注册 GMP 认证现场检查工作,2014 年 9 月 28 日获得 GMP 证书, 实现产业化 产品上市后, 对产品质量实时监督, 对产品实施批准放行 是项目核心专利的主要发明人 第 10 完成人 参与载体蛋白 - 精制破伤风类毒素的生产, 指导 参与操作了从菌种开启到菌体发酵 毒素纯化 脱毒 精制全段工作 参与了项目产品生产工艺研究 生产注册 GMP 认证现场检查的工作,2014 年 9 月 28 日获得 GMP 证书, 实现产业化 助理研究员 发酵工程师 质量总监 项目总监
八 主要完成单位及创新推广贡献 : (1), 第一完成单位 提出并验证了 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路和技术, 完成了 AC 脑膜炎球菌 ( 结合 )b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗 所有临床前研究, 申报并获得了临床试验批件, 完成了临床试验研究 随后向国家食品药品监督管理局申报生产并获得药品注册批件及新药证书, 组织进行了 GMP 认证并获得了证书, 顺利实现了产品的产业化并上市销售 (2) 北京绿竹生物技术股份有限公司, 第二完成单位 依据 2002 年对多年龄段血清抗体含量检测结果确定开发 AC 群脑膜炎球菌 ( 结合 )b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗, 并申请了国内发明专利, 专利名为 一种多糖 - 蛋白结合疫苗 经研究确定了该疫苗的规模化生产工艺确立了疫苗中间过程控制和终产品控制的质量检定项目 质量检定方法和质量检定标准, 获得了产品的上市前动物安全性和有效性数据 九 完成人合作关系说明 : 蒋仁生 ( 第一完成人 ) 从 2002 年起联合项目科研人员协同攻关, 具体研发人员负责相关内容为 : 蒋仁生 ( 第一完成人 ), 作为项目总负责人首次提出了 脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗 的思路, 指导进行了临床前研究 临床试验研究, 组织进行了生产注册并获得了新药证书及药品注册批件, 实现了产品的产业化生产并上市销售 孔健 ( 第二完成人 ) 作为临床前及 Ⅰ Ⅱ 期临床试验的负责人, 同研究人员蒋先敏 ( 第四完成人 ) 张琰平( 第六完成人 ) 共同完成了临床前研究及 Ⅰ Ⅱ 期临床试验研究, 其中蒋先敏 ( 第四完成人 ) 主要负责进行临床研究, 张琰平 ( 第六完成人 ) 负责进行质量研究 杜琳 ( 第三完成人 ) 作为 Ⅲ 期临床试验及生产注册的负责人, 同研究人员刘刚 ( 第五完成人 ) 蒋凌峰( 第七完成人 ) 黄颖( 第八完成人 ) 郑佳( 第九完成人 ) 康鸿宇( 第十完成人 ) 共同完成了 Ⅲ 期临床试验及生产注册, 实现了产品的产业化生产并上市销售 其中, 刘刚 ( 第五完成人 ) 蒋凌峰( 第七完成人 ) 康鸿宇( 第十完成人 ) 主要负责生产工艺研究, 黄颖 ( 第八完成人 ) 郑佳( 第九完成人 ) 主要负责进行质量研究 产品上市后, 由杜琳 ( 第三完成人 ) 蒋凌峰( 第七完成人 ) 负责进行产品的技术宣传和学术推广
项目完成单位和相关完成人共同获 2017 年度北京市科学技术奖二等奖 序号 合作方式 1 共同获奖 2 3 4 共同知识产权 共同知识产权 共同知识产权 完成人合作关系情况汇总表 合作者 ( 项目排名 ) 合作时间 合作成果 蒋仁生 孔健 杜琳 蒋先敏 刘刚 张琰平 2002.12- 北京市科学技术二等 蒋凌峰 黄颖 郑佳 2016.12 奖 康鸿宇 孔健 蒋先敏 2002.12- 一种多糖 - 蛋白结合疫 2004.09 苗 杜琳 刘刚 郑佳 孔健 蒋先敏 5 论文合著杜琳 刘刚 郑佳 6 论文合著蒋仁生 杜琳 7 共同立项 8 共同立项 9 共同立项 孔健 蒋先敏 刘刚 张琰平 黄颖 康鸿宇 孔健 蒋先敏 刘刚 郑佳 康鸿宇 杜琳 刘刚 黄颖 郑佳 康鸿宇 2010.11-2013.07 2005.07-2010.06 2008.01-2015.07 2008.01-2013.12 2007.06-2010.11 2008.03-2011.12 2014.01-2016.12 多价多糖或多糖蛋白混合物中各单价多糖含量的检测多价细菌荚膜多糖 - 蛋白质结合物联合疫苗 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的免疫原性及免疫持久性观察由结合疫苗产品历史沿革带来的思考 863 计划 -AC 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗创新药物研究开发 -AC 群脑膜炎球菌 -b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的临床研究 G20 后备企业培育 -AC 群脑膜炎球菌 ( 结合 ) b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗的临床研究及产业化 证明材料 获奖证书 发明专利 发明专利 发明专利 论文 论文 任务书 任务书 任务书 备注