12 论著 帕洛诺司琼注射液预防化疗引起呕吐的疗效观察 汪旭佟仲生陈建华庄志祥陈德玉张西志童建东吴昌平于浩李淑芬史业辉 摘要 目的观察帕洛诺司琼注射液预防化疗引起呕吐的有效性和安全性 方法采用多中心 分层随机 双盲双模拟 自身交叉对照临床试验设计, 入组 149 例应用顺铂或蒽环类方案的恶性肿瘤患者 全部入组患者分为中致吐性化疗组, 即顺铂 50mg/m 2 或多柔比星 40mg/m 2 ( 或吡柔比星 40mg/m 2 或表柔比星 60mg/m 2 ), 高致吐性化疗组, 即顺铂 60mg/m 2 患者连续化疗 2 个周期, 化疗前分别应用帕洛诺司琼和格拉司琼, 如第 1 周期应用试验药物 ( 帕洛诺司琼 ), 则第 2 周期应用对照药物 ( 格拉司琼 ), 反之则相反 对比患者应用试验药物的化疗周期 ( 试验组 ) 与应用对照药物的化疗周期 ( 对照组 ) 急性和延迟性呕吐的完全控制率以及不良反应 结果预防急性呕吐的完全控制率 : 中致吐性试验组和对照组分别为 50.72% 48.00%, 高致吐性试验组和对照组分别为 45.76% 52.24%, 差异均无统计学意义 (χ 2 =0.153,P=0.695;χ 2 =0.924,P=0.337) 预防延迟性呕吐的完全控制率: 中致吐性试验组和对照组分别为 59.42% 41.33%, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.673,P=0.031); 而高致吐性试验组与对照组分别为 37.29% 28.36%, 差异无统计学意义 (χ 2 =0.956,P=0.328) 第 24 小时至第 5 天呕吐次数的比较 : 中致吐性试验组中位数 0.0 次 对照组 1.0 次, 差异有统计学意义 (χ 2 =7.765,P= 0.005) 试验 对照两组不良反应发生率均较低, 程度也较轻 结论帕洛诺司琼预防中 高致吐性化疗引起的急性及延迟性呕吐疗效确切, 特别是在预防延迟性呕吐方面, 帕洛诺司琼优于格拉司琼, 且帕洛诺司琼不良反应轻微, 值得在临床上推广使用 关键词 抗肿瘤药 ; 止吐药 ; 呕吐 ; 帕洛诺司琼 Efectofpalonosetroninpreventionofchemotherapy inducedvomiting WangXu,TongZhongsheng, ChenJianhua,ZhuangZhixiang,ChenDeyu,ZhangXizhi,TongJiandong,WuChangping,YuHao,Li Shufen,ShiYehui. MedicalDepartmentofBreastOncology,TianjinMedicalUniversityCancerInstituteand Hospital,NationalClinicalResearchCenterforCancer,KeyLaboratoryofBreastCancerPreventionandTherapy ofministryofeducation,keylaboratoryofcancerpreventionandtherapyoftianjin,tianjin300060,china Corespondingauthor:TongZhongsheng,Email:tonghang@medmail.com.cn Abstract Objective Toevaluatetheeficacyandsafetyofpalonosetroninpreventionofchemothe rapy inducedvomiting.methods Usingmulti center,randomized,double blind,self cros overcontroled clinicaltrialdesign,149cancerpatientsreceived2cycleschemotherapyincludingcisplatinoranthracycline continuously.althepatientsweredividedintomoderatelyemetogenicgroup(cisplatin 50mg/m 2 ordoxoru bicin 40mg/m 2 orpirarubicin 40mg/m 2 orepirubicin 60mg/m 2 )andhighlyemetogenicgroup(cisplatin 60mg/m 2 ).Althepatientsreceivedpalonosetronorgranisetronbeforechemotherapyrespectively.If patientsreceivedpalonosetroninthefirstcycles,thecontroldruggranisetronwouldbeusedinthesecond cyclesandviceversa.thecompletecontrolratesofacutevomitinganddelayedvomiting,aswelastheadverse efectsoftheseantiemeticdrugsintheexperimentgroupandcontrolgroupwereobserved.results Thecom DOI:10.3760/cma.j.isn.1673 422X.2016.01.004 作者单位 :300060 天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科国家肿瘤临床医学研究中心乳腺癌防治教育部重点实验室天津市肿瘤防治重点实验室 ( 汪旭 佟仲生 李淑芬 史业辉 ); 湖南省肿瘤医院胸部内科 ( 陈建华 ); 苏州大学附属第二医院肿瘤科 ( 庄志祥 ); 江苏大学附属医院肿瘤研究院 ( 陈德玉 ); 江苏省苏北人民医院肿瘤科 ( 张西志 ); 江苏省扬州市第一人民医院肿瘤科 ( 童建东 ); 江苏省常州市第一人民医院肿瘤科 ( 吴昌平 ); 南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 ( 于浩 ) 通信作者 : 佟仲生,Email:tonghang@medmail.com.cn
国际肿瘤学杂志 2016 年 1 月第 43 卷第 1 期 JIntOncol,January2016,Vol 43,No 1 13 pletecontrolrateofacutevomitingbetweenpalonosetroncyclesandgranisetroncycleshadnosignificantdife renceinmoderatelyemetogenicgroup(50.72% vs.48.00%,χ 2 =0.153,P=0.695)andhighlyemetogenic group(45.76% vs.52.24%,χ 2 =0.924,P=0.337).Inmoderatelyemetogenicgroup,thecompletecontrol rateofdelayedvomitinginpalonosetroncycleswassignificantlyhigherthanthatingranisetroncycles(59.42% vs.41.33%,χ 2 =4.673,P=0.031),whileithadnosignificantdiferenceinhighlyemetogenicgroup (37.29% vs.28.36%,χ 2 =0.956,P=0.328).Andinmoderatelyemetogenicgroup,thefrequencyof vomitinginpalonosetroncycleswassignificantlylesthanthatingranisetroncyclesduring24hoursto5days (Median0.0vs.Median1.0,χ 2 =7.765,P=0.005).Theadverseefectsinthetwocycleshadalowerinci denceandaleserdegreesimilarly.conclusion Palonosetronhasadefiniteefectinpreventionofacuteand delayedchemotherapy inducedvomiting.especialyitissuperiortogranisetronfordelayedvomiting.andithas loweradverseefects,soitisworthspreadinginclinic. Keywords Antineoplasticagents;Antiemetics;Vomiting;Palonosetron 化疗引发的恶心和呕吐是患者畏惧化疗的前三种因素之一, 恶心 呕吐控制不良会产生一系列相关的并发症, 因此在开发抗肿瘤治疗药物的同时, 也推动了开发化疗止吐药物的进程, 成为抗肿瘤支持疗法的重要组成部分 帕洛诺司琼 (palonosetron) 是由瑞士 HelsinnHealthcare 公司研制的选择性 5 HT3 受体拮抗剂, 相关研究结果表明, 帕洛诺司琼较已有的 5 HT3 受体拮抗剂具有更强的受体亲和力和更长的半衰期 本研究药物盐酸帕洛诺司琼由深圳海王药业有限公司研制, 为化学药品第 3.1 类新药, 经国家食品药品监督管理总局 (SFDA) 批准 ( 批号 2008L03953), 由天津市肿瘤医院为组长单位, 湖南省肿瘤医院 苏州大学附属第二医院 江苏大学附属医院 苏北人民医院 扬州市第一人民医院 常州市第一人民医院为参加单位, 于 2009 年 1 月至 2010 年 8 月期间对盐酸帕洛诺司琼注射液用于预防由化疗引起的呕吐的有效性和安全性进行临床研究 1 资料与方法 1 1 病例选择经病理组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤患者 ; 年龄 18~75 岁,Karnofsky 功能状态 (KPS) 评分 60 分, 预计生存 3 个月以上 ; 距末次化疗结束 4 周以上 ; 入组时基线检查血常规 肝肾功能 心电图基本正常, 符合化疗条件 ; 符合医院伦理委员会要求, 自愿受试, 并签署知情同意书 1 2 研究药物盐酸帕洛诺司琼注射液规格为每支 0.25mg/5ml, 批号为 20080801, 盐酸帕洛诺司琼注射液模拟制剂, 批号为 20081201, 由深圳海王药业有限公司生产 盐酸格拉司琼注射液, 规格为 3mg/3ml, 批号为 08100015, 由太极集团四川太极制药生产 盐酸格拉司琼注射液模拟制剂, 批号为 20081201, 由深圳海王药业有限公司生产 1 3 试验设计本研究采用多中心 分层随机 双盲双模拟 自身交叉对照临床试验设计 全部入组患者分为中致吐性化疗组, 即顺铂 50 mg/m 2 或多柔比星 40mg/m 2 ( 或吡柔比星 40mg/m 2 或表柔比星 60mg/m 2 ), 高致吐性化疗组, 即顺铂 60mg/m 2 每例患者接受前后序贯两个周期化疗期间随机使用试验药或对照药, 如第一周期应用试验药物 ( 帕洛诺司琼 + 格拉司琼模拟剂 ), 则第二周期应用对照药物 ( 格拉司琼 + 帕洛诺司琼模拟剂 ), 反之则相反 两周期化疗第 1 天化疗药物 剂量 给药顺序和给药方法必须完全一致 患者在化疗周期第 2~5 天不接受其他任何化疗药物, 第 1~5 天不接受其他止吐 镇静 精神和激素类药物治疗 1 4 给药方法将单支盐酸帕洛诺司琼注射液 (5ml 0.25mg) 或其模拟药物于治疗前 30min 单剂量静脉推注, 给药时间应超过 30s 将盐酸格拉司琼注射液 (3ml 3mg) 或其模拟药物溶于 0.9% 氯化钠注射液 50ml 后, 于治疗前 30min 单剂量静脉滴注, 给药时间应超过 10min 1 5 疗效评价观察中 高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 ( 用药后 24h 内 ) 的完全控制率 延迟性呕吐 ( 用药后 24h~5d) 的完全控制率以及整个治疗过程中呕吐 ( 用药后第 1~5 天 ) 的完全控制率 呕吐完全控制率 : 呕吐 0 级病例占全部可评价患者的百分率 比较化疗后两组患者呕吐的次数 呕吐发生率以及第 1 次呕吐出现的时间 1 6 安全性评价参照常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)3.0 版评价患者用药后的不良反应 1 7 统计学方法采用 SAS9.1.3 统计软件进行数据分析 对两组
14 资料基线情况的可比性分析, 计量资料采用 t 检验, 等级资料用 Wilcoxon 检验, 分类资料用 χ 2 检验或 Fisher 精确概率法 呕吐完全控制率比较采用调整过化疗方案的 CMH 法 呕吐次数的比较采用交叉设计的混合效应 Poison 回归模型进行分析 呕吐发生率的比较采用 Fisher 确切概率法 用药后第 1 次出现呕吐的时间进行比较, 采用 Cox 比例风险模型 发生率较高 ( 10%) 的不良事件和不良反应的比较用 χ 2 检验或 Fish er 精确概率法, 发生率较低 (<10%) 的不良事件和不良反应仅用描述性统计 检验水准 α=0.05 2 结果 2 1 患者一般情况本研究共入组 149 例患者, 其中试验 对照组 73 例, 对照 试验组 76 例 脱落患者 26 例 ( 试验 对照组 6 例, 对照 试验组 20 例 ), 脱落率 17.45%, 脱落的主要原因为失访 (4 例 ) 病情进展 (9 例 ) 拒绝治疗 (9 例 ) 及不良事件 (4 例 ); 剔除患者 5 例 ( 试验 对照组 3 例, 对照 试验组 2 例 ), 剔除率 3.36% 原因是违反研究方案 最终, 中致吐性试验组 69 例 对照组 75 例, 高致吐性试验组 59 例 对照组 67 例纳入统计分析 2 2 疗效评价 2 2 1 两组患者呕吐完全控制率的比较 : 合并两个周期, 试验 对照两组患者化疗后呕吐完全控制率见表 1 预防急性呕吐的完全控制率: 中致吐性试验组与对照组之间, 高致吐性试验组与对照组之间, 合计中 高致吐性试验组与对照组之间比较差异均无统计学意义 预防延迟性呕吐的完全控制率 : 中致吐性试验组与对照组之间比较差异有统计学意义, 试验组优于对照组 ; 高致吐性试验组与对照组之间比较差异无统计学意义 ; 合计中 高致吐性试验组与对照组之间比较差异有统计学意义, 试验组的延迟性呕吐完全控制率高于对照组 预防整个治疗过程中呕吐的完全控制率 : 中致吐性试验组与对照组之间, 高致吐性试验组与对照组之间, 合计中 高致吐性试验组与对照组之间比较差异均无统计学意义 2 2 2 两组患者呕吐次数的比较 : 合并两个周期, 试验 对照两组患者化疗后呕吐次数见表 2 第 1 天内呕吐次数的比较 : 中致吐性试验组与对照组之间比较差异无统计学意义, 高致吐性试验组与对照组之间, 合计中 高致吐性试验组与对照组之间比较差异均有统计学意义, 即第 1 天内, 高致吐性组及合并中 高致吐性组的呕吐次数, 试验组少于对照组 第 24 小时至第 5 天呕吐次数的比较 : 中致吐性试验组与对照组之间比较差异有统计学意义, 即试验组的呕吐次 表 1 试验组和对照组恶性肿瘤患者药物预防呕吐的完全控制率比较 [%( 例 / 例 )] 项目试验组 (n=128) 对照组 (n=142) χ 2 值 P 值 急性呕吐 中致吐性 50.72(35/69) 48.00(36/75) 0.153 0.695 高致吐性 45.76(27/59) 52.24(35/67) 0.924 0.337 中 高合计 48.44(62/128) 50.00(71/142) 0.121 0.728 延迟性呕吐 中致吐性 59.42(41/69) 41.33(31/75) 4.673 0.031 高致吐性 37.29(22/59) 28.36(19/67) 0.956 0.328 中 高合计 49.22(63/128) 35.21(50/142) 5.747 0.017 整个治疗过程 中致吐性 42.03(29/69) 36.00(27/75) 0.622 0.430 高致吐性 27.12(16/59) 26.87(18/67) 0.085 0.771 中 高合计 35.16(45/128) 31.69(45/142) 0.281 0.596 表 2 试验组和对照组恶性肿瘤患者化疗后呕吐 次数的比较 [M( 范围 )] 项目例数呕吐次数 χ 2 值 P 值 用药后第 1 天 中致吐性 试验组 69 0.0(0~14) 对照组 75 1.0(0~19) 高致吐性 试验组 59 1.0(0~11) 对照组 67 0.0(0~16) 中 高合计 试验组 128 1.0(0~14) 对照组 142 0.5(0~19) 用药后第 24 小时至第 5 天 中致吐性 试验组 69 0.0(0~45) 对照组 75 1.0(0~30) 高致吐性 试验组 59 3.0(0~47) 对照组 67 3.0(0~25) 中 高合计 试验组 128 1.0(0~47) 对照组 142 2.0(0~30) 0.448 0.502 4.782 0.029 3.891 0.049 7.765 0.005 1.664 0.197 0.917 0.339
国际肿瘤学杂志 2016 年 1 月第 43 卷第 1 期 JIntOncol,January2016,Vol 43,No 1 15 数少于对照组 高致吐性试验组与对照组之间, 合计中 高致吐性试验组与对照组之间比较差异均无统计学意义 2 2 3 两组患者呕吐发生率 呕吐开始出现时间的比较 : 合并两个周期, 试验 对照两组患者呕吐发生率见表 3, 呕吐开始出现时间见表 4 中致吐性试验组与对照组之间, 高致吐性试验组与对照组之间, 合计中 高致吐性试验组与对照组之间呕吐发生率及开始发生呕吐的中位时间比较差异均无统计学意义 表 3 试验组和对照组恶性肿瘤患者呕吐发生率的比较 [%( 例 / 例 )] 化疗方案试验组 (n=128) 对照组 (n=142) P 值 中致吐性 57.97(40/69) 62.67(47/75) 0.611 高致吐性 72.88(43/59) 73.13(49/67) 1.000 中 高合计 64.84(83/128) 67.61(96/142) 0.699 表 4 试验组和对照组恶性肿瘤患者呕吐开始出现 化疗方案 时间的比较 (M,h) 试验组 (n=128) 对照组 (n=142) χ 2 值 P 值 中致吐性 26 21 1.041 0.308 高致吐性 21 24 0.223 0.637 中 高合计 23 22 0.179 0.673 2 3 安全性评价 试验组 128 例患者中,27 例 (21.09%) 发生不良 反应 ; 对照组 142 例患者中,32 例 (22.54%) 发生不 良反应 两组比较差异无统计学意义 (P=0.883, Fisher 精确概率法 ) 试验组不良反应为 : 便秘 12 例 (9.38%) 疲劳 7 例 (5.47%) 头晕 4 例 (3.13%) 失眠 3 例 (2.34%) 口干 3 例 (2.34%) 头痛 2 例 (1.56%) 腹胀 1 例 (0.78%) 口苦 1 例 (0.78%) 胃痛 1 例 (0.78%); 对照组不良反应为 : 便秘 19 例 (13.38%) 疲劳 8 例 (5.63%) 头晕 5 例 (3.52%) 失眠 5 例 (3.52%) 腹胀 3 例 (2.11%) 口干 2 例 (1.41%) 头痛 2 例 (1.41%) 腹痛 1 例 (0.70%) 腰痛 1 例 (0.70%) 试验 对照两组不良反应结果 相似, 轻微, 未行任何治疗, 均自然转归好转痊愈 对照组出现严重不良事件 1 例 ( 股骨小粗隆病理性骨 折 ) 研究者判断此严重不良事件与肿瘤骨转移及运动不当有关, 与研究药物 肯定无关 3 讨论肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病, 化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段, 但是化疗杀灭癌细胞同时也会损害骨髓 胃肠道组织, 导致免疫机能下降 顺铂及蒽环类等化疗药物常导致嗜铬细胞释放 5 HT3, 激活位于小肠的 5 HT3 受体, 通过迷走神经激活位于第四脑室化学感受区触发带的大量 5 HT3 受体, 从而可以激惹呕吐中枢引发恶心呕吐 [1 2] 盐酸帕洛诺司琼为第二代 5 HT3 受体拮抗剂, 主要机制是通过选择性抑制外周神经系统的突触前 5 HT3 受体的兴奋, 阻断呕吐反射中神经介质的化学传递, 从而预防化疗引起的恶心呕吐 [3 4] 体外研究显示, 帕洛诺司琼对表达 5 HT3 受体的 293EI 细胞和 NG108 细胞的亲和力分别是格拉司琼的 9.5 倍和 23.2 倍 [5 6] 药代动力学研究提示, 帕洛诺司琼的半衰期长达 40h [7 9], 高于其他 5 HT3 受体拮抗剂的消除半衰期, 如昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼, 不良反应与昂丹司琼相似 [10 11] 早期的国际 Ⅱ 期临床研究对帕洛诺司琼预防化疗所致恶心呕吐的安全性 有效性作了初步评价,Ⅲ 期临床研究对药物单次注射给药后预防急性及迟发性化疗所致恶心呕吐的作用进行评估, 并与昂丹司琼 多拉司琼作平行对照分析 研究结果表明, 预防中致吐性化疗引起的急性和迟发性恶心和呕吐, 以及高致吐性化疗引起的急性恶心和呕吐, 均有明确的疗效 [12] 2005 年美国国立综合癌症网络 (NCCN) 止吐指南推荐帕洛诺司琼注射液作为预防中 高致吐性化疗引起的恶心 呕吐不良反应的首选药物 同时也是唯一用于化疗引发的迟发性恶心 呕吐的选择性 5 HT3 受体阻断剂 [13] 本研究将目前临床常用于预防化疗引起的恶心呕吐的药物盐酸格拉司琼注射液为阳性对照药, 进行多中心 分层随机 双盲双模拟 自身交叉对照研究, 尽量消除研究者与患者的主观因素对研究结果的影响 本试验入组患者 149 例, 脱落 26 例 ( 脱落率 17.45%), 其中试验 对照组中脱落 6 例, 而对照 试验组脱落 20 例, 先给对照药脱落例数较多, 可能与患者对盐酸格拉司琼对照药的依从性 耐受性较差有关 本研究结果显示, 预防中 高致吐性化疗引起的急性呕吐的完全控制率, 试验组与对照组之间比较差异均无统计学意义, 提示帕洛诺司琼与格拉司琼在预防急性呕吐中的疗效相当 而对于延迟性呕吐的完全控制率, 中致吐性化疗以及合并中 高致吐性化疗
16 试验组与对照组之间比较差异均有统计学意义 ; 而高致吐性化疗试验组与对照组之间比较差异无统计学意义 此外, 中致吐性化疗引起的延迟性呕吐次数, 试验组少于对照组, 提示帕洛诺司琼在预防中 高致吐性化疗引起的延迟性呕吐的控制程度方面优于格拉司琼 延迟性呕吐是影响化疗顺利进行的非常重要的因素, 以往的 5 HT3 受体拮抗剂对延迟性呕吐治疗较差, 据文献报道, 格拉司琼 昂丹司琼及托烷司琼对延迟性呕吐的完全缓解率为 55.5% 48.5% 和 48.5%; 而国外 Ⅲ 期临床研究显示, 帕洛诺司琼对延迟性呕吐的缓解率为 74.1%, 明显高于 32mg 昂丹司琼对延迟性呕吐的缓解率 (55.1%) [14] 国内也有相似的研究结论 [7] 从本研究可以看出, 虽然化疗第 1 天内呕吐次数的比较高致吐性试验组少于对照组, 差异有统计学意义, 但是对于高致吐性化疗引起的急性 延迟性呕吐的完全控制率方面, 帕洛诺司琼与格拉司琼相比差异不大, 可能与高致吐组顺铂的强度有关, 文献报道建议, 在使用帕洛诺司琼的同时, 加用糖皮质激素类药物, 可以增强止吐效果 [15] 本研究试验组帕洛诺司琼不良反应较轻, 均小于 10.00%, 为便秘 (9.38%) 疲劳 (5.47%) 头晕 (3.13%) 失眠 (2.34%) 口干 (2.34%) 头痛 (1.56%) 等, 与对照组格拉司琼不良反应相似, 未行任何治疗, 均自然转归好转痊愈 研究中虽发生 1 例严重不良事件, 但是判定与研究药物无关 综上所述, 帕洛诺司琼预防中 高致吐性化疗引起的急性及延迟性呕吐疗效确切, 特别是在预防中 高致吐性化疗引起的延迟性呕吐方面, 帕洛诺司琼优于格拉司琼, 且帕洛诺司琼不良反应轻微, 值得在临床上推广使用 参考文献 [1]StoltzR,CyongJC,ShahA,etal.Pharmacokineticandsafetyevalu ationofpalonosetron,a5 hydroxytryptamine 3receptorantagonist,in U.S.andJapanesehealthysubjects[J].JClinPharmacol,2004,44 (5):520 531.DOI:10.1177/0091270004264641. [2]RojasC,RajeM,TsukamotoT,etal.Molecularmechanismsof 5 HT(3)andNK(1)receptorantagonistsinpreventionofemesis [J].EurJPharmacol,2014,722:26 37.DOI:10.1016/j.ejphar. 2013.08.049. [3]AaproMS.Palonosetronasananti emeticandanti nauseaagentin oncology[j].therclinriskmanag,2007,3(6):1009 1020. [4]Mori VogtS,BlazerM.Palonosetronforpreventionofchemotherapy inducednauseaandvomiting[j]. ExpertRevAnticancerTher, 2013,13(8):919 936.DOI:10.1586/14737140.2013.814412. [5]EisenbergP,MackintoshFR,RitchP,etal.Eficacy,safetyand pharmacokineticsofpalonosetroninpatientsreceivinghighlyemeto geniccisplatin based chemotherapy:adose rangingclinicalstudy [J].AnnOncol,2004,15(2):330 337. [6]CraverC,GayleJ,BaluS,etal.Palonosetronversusother5 HT3 receptorantagonistsforpreventionofchemotherapy inducednausea andvomitinginpatientswithhematologicmalignanciestreatedwith emetogenicchemotherapyinahospitaloutpatientsetingintheunited States[J].JMedEcon,2011,14(3):341 349.DOI:10.3111/ 13696998.2011.582908. [7] 佟仲生, 李淑芬, 郑荣生, 等. 盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗引起恶心呕吐的临床疗效观察 [J]. 中国肿瘤临床,2014,41 (20):1323 1327.DOI:10.3969/j.isn.1000 8179.20141171. [8] BocciaR,GrunbergS,Franco GonzalesE,etal.Eficacyoforal palonosetroncomparedtointravenouspalonosetronforthepreventionof chemotherapy inducednauseaandvomitingasociatedwithmode rately emetogenicchemotherapy:aphase3trial[j].supportcarecancer, 2013,21(5):1453 1460.DOI:10.1007/s00520 012 1691 5. [9]IkariY,OgataK,NakashimaY,etal.Safetyandpharmacokinetic evaluation ofrepeated intravenousadministration ofpalonosetron 0.75mginpatientsreceivinghighlyormoderatelyemetogenicchemo therapy[j].supportcarecancer,2014,22(7):1959 1964.DOI: 10.1007/s00520 014 2179 2. [10]KimKI,LeeDE,ChoI,etal.Efectivenesofpalonosetronversusother serotonin5 HT3receptorantagonistsintripleantiemeticregimensduring multidayhighlyemetogenicchemotherapy[j]. Ann Pharmacother, 2012,46(12):1637 1644.DOI:10.1345/aph.1R396. [11]AogiK,SakaiH,YoshizawaH,etal.AphaseⅢ open labelstudy toasessafetyandeficacyofpalonosetronforpreventingchemothe rapy inducednauseaandvomiting(cinv)inrepeatedcyclesof emetogenicchemotherapy[j].supportcarecancer,2012,20(7): 1507 1514.DOI:10.1007/s00520 011 1239 0. [12]CelioL,AgustoniF,TestaI,etal.Palonosetron:anevidence basedchoiceinpreventionofnauseaandvomitinginducedbymode ratelyemetogenicchemotherapy[j].tumori,2012,98(3):279 286.DOI:10.1700/1125.12393. [13]FabiA,MalagutiP.Anupdateonpalonosetronhydrochlorideforthe treatmentofradio/chemotherapy inducednauseaandvomiting[j]. ExpertOpinPharmacother,2013,14(5):629 641.DOI:10. 1517/14656566.2013.771166. [14]CelioL,DenaroA,CanovaS,etal.Clinicalupdateonpalonosetron inthemanagementofchemotherapy inducednauseaandvomiting [J].Tumori,2008,94(4):447 452. [15]LorusoV,GiampagliaM,PetruceliL,etal.Antiemeticeficacyof single dosepalonosetronanddexamethasonein patientsreceiving multiplecyclesofmultipleday basedchemotherapy[j].support CareCancer,2012,20(12):3241 3246.DOI:10.1007/s00520 012 1469 9. ( 收稿日期 :2015 06 05 修回日期 :2015 09 08) ( 本文编辑 : 孙娜 )