第二十六章 治疗心力衰竭的药物 安徽医科大学药理教研室
充血性心力衰竭 (congestive heart failure, CHF) 各种病因引起的心脏收缩和 / 或舒张功能障碍 ( 收缩性和 / 或舒张性心力衰竭 ), 以器官组织血液灌注减少以及肺循环或体循环静脉系统淤血为特征的一种临床综合征
发病机理 心肌收缩力减弱 : 常见于心肌梗塞 心肌炎 肺心病等 心脏负荷增加 : 前负荷增加后负荷增加左室舒张期顺应性减退
CHF 的病因 1. 引起左心衰竭 : 高血压 主动脉狭窄 冠心病 扩张型心肌病 ( 左室病变 ) 主动脉瓣和 ( 或 ) 二尖瓣关闭不全 心室间隔缺损 2. 引起右心室衰竭 : 肺动脉高压肺心病长期左心衰竭致肺淤血扩张型心肌病 ( 右心病变 ) 房间隔缺损或室间隔缺损 3. 引起全心衰竭 各种类型心肌炎 ( 原发性心肌损害 ) 扩张性心肌病或糖尿病性心肌病 甲亢性或贫血性心脏病
诱因 体力劳动过重 情绪激动, 精神紧张 感染, 尤其呼吸道感染 严重快速型心律失常 妊娠及分娩 静脉输液过多, 过快 食盐过多 气候变化
CHF 的临床表现 肌肉缺血, 倦怠, 乏力, 体力下降 胃肠道缺血, 食欲下降 尿少 迟钝, 意识障碍, 死亡 静脉淤血 : 肺循环淤血体循环淤血
第一节 CHF 的病理生理变化 收缩性心衰 : 病程长, 心腔扩大, 收缩末期容积, 正性肌力作用药有效 舒张性心衰 : 病程短, 室壁增厚, 舒张末期压 正性肌力作用药无效 多数心衰患者是收缩和舒张障碍两者兼具的混合性心衰
CHF 时心肌的结构变化 --- 心室重构 心脏扩大 心肌肥厚 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质变化 ---- 心肌纤维化
CHF 时神经内分泌变化 ( 一 ) 交感神经 肾素 - 血紧张素系统 (RAS) 激活 收缩全身小动脉, 增加外周阻力 RAAS 促醛固酮分泌 促生长 促 ECM
CHF 时神经内分泌变化 ( 二 )CHF 时心肌 β- 受体信号转导的变化 心肌 β 1 - 受体密度降低, 使心肌免受过量 NA 之害 β 1 - 受体与兴奋性 G S 蛋白脱耦联 G S 量减少或活性降低
心肌病变心脏前 后负荷 心肌收缩力 心率 耗氧量 ( 正性肌力药物 ) 心输出量 交感 N 激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活 (ACEI AT1) 血管收缩 ( 扩血管药 ) 水钠潴留 血容量 ( 利尿药 ) 心肌 β 1 - 受体下调 (β 受体阻断药 ) 心肌收缩力 ( 正性肌力药物 ) 后负荷 前负荷 静脉淤血 心脏肥大 重构 ( 改善心血管病理重构药 ) 肺循环淤血 ( 左心功能不全 ) 咳嗽 咯血 呼吸困难 ( 心源性哮喘 ) 体循环淤血 ( 右心功能不全 ) 颈静脉怒张 水肿 肝脾肿大 腹水 胃肠道淤血 : 恶心 呕吐 腹泻
第二节治疗 CHF 的药物 扩血管药 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮抑制药 :ACEI 硝基扩血管药 : 硝普钠 利尿药 : 氢氯噻嗪 呋塞米 螺内酯等 正性肌力药物 β 受体阻断药 : 美托洛尔 强心苷类 : 地高辛 磷酸二酯酶抑制剂 β 受体激动药新多巴胺受体激动药 钙拮抗药
一 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮抑制药 血管紧张素转化酶抑制药 (ACEI) 降低外周血管阻力, 降低心脏后负荷 保存缓激肽活性 抑制心肌及血管重构 直接或间接降低交感神经活性 对血流动力学影响
Ang I Ang II 进循环和局部组织中的 ACE 促缓激肽失活肽 NO B2 受体进血管内皮抗生长增殖 抗肥厚促ACE 抑制药 ACEI 治疗心衰的作用机制 PGI 2 AT 1 收缩, 外周阻力 心肌及血管重构 肾上腺皮质分泌醛固酮, 水钠潴留
Ang II 促生长作用的信号转导通路
ACEI 临床应用 消除或缓解 CHF 症状 防止和逆转心肌肥厚 与利尿药 地高辛合用等药合用, 作为治疗 CHF 的基础药物 引起咳嗽, 血管神经性水肿等不良反应
一 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮抑制药 AT 1 受体拮抗药 氯沙坦 (losartan) 厄贝沙坦 (irbesartan) 坎地沙坦 (candesartan) 缬沙坦 (valsartan) 依普沙坦 (eprosartan) 替米沙坦 (telmisartan)
AT 1 拮抗药治疗心衰的作用机制 促进Ang I Ang II Ang I Ang II 进食糜酶 (chymases) AT 1 拮抗药 AT 1 收缩, 外周阻力 醛固酮 心肌及血管重构 肾上腺皮质分泌醛固酮, 水钠潴留促循环和局部组织中的 ACE
一 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮抑制药 抗醛固酮药 拮抗 醛固酮作用 : 保钠潴水 ------- 心脏负荷 促成纤维生长作用 ---- 心肌重构
利尿药治疗 CHF 中效 : 噻嗪类, 如氢氯噻嗪 高效 : 呋塞米 低效 : 螺内酯
利尿药治疗 CHF 的机制 促 Na + 水排泄, 减少容量超负荷, 降低心脏的前负荷 ; 消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿
临床应用 轻度 CHF: 常单用噻嗪类利尿药, 对 CHF 伴有明显充血和淤血者尤为适用 中度 CHF: 口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用 严重 CHF 慢性 CHF 急性发作 急性肺水肿或全身浮肿 : 静脉给予大剂量呋塞米
β- 受体阻断药 美托洛尔 对扩张型心肌病伴 CHF 患者 : 上调 β 1 受体, 拮抗过高的交感效应 抑制交感神经活性及 RAAS 激活 抗心律失常与抗心肌缺血作用
β 受体阻断药的应用特点 对扩张型心肌病 CHF 的疗效最好 从小剂量开始, 逐渐增加剂量, 使患者能够耐受又不致引起 CHF 使用时间要长, 一般心功能改善平均奏效时间为 3 个月 合并用药 : 与利尿药 ACE 抑制药 地高辛, 作为基础治疗措施 心动过缓 传导阻滞禁用
强心苷类 ( 洋地黄类 )
强心苷 药理作用 1 对心脏的作用 (1) 正性肌力作用 : 1) 加快心肌收缩速度 相对延长舒张期, 回心血量 2) 降低已扩大心脏的耗氧量 : 3) 增加心输出量 :
强心苷 正性肌力作用机制 1. 抑制心肌细胞膜上 Na + -K + -ATP 酶 细胞内 Na + Na + -Ca 2+ 双向交换机制 Na + 内流,Ca 2+ 外流 or Na + 外流,Ca 2+ 内流 细胞内 Ca 2+ -- 收缩力 ; 2. 促使肌浆网释放 Ca 2+
(2) 负性频率作用 治疗量 : 抗心律失常 中毒量 : 兴奋交感神经致心律失常 减慢心率原因 : 1. 反射性兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率 2. 增加心肌对迷走神经的敏感性 ; 对 CHF: : 心率 耗氧量
(3) 对心肌传导组织的影响 : 1) 心房肌 : 传导加快 2) 窦房结, 房室结 : 传导减慢 3) 浦氏纤维 : 传导减慢直接作用 中毒量 : 抑制浦氏纤维 Na+-K+-ATP 酶 细胞内 K + Ca 最大舒张电位 ( 负值变小 ) 浦氏纤维传导 室性心动过速
2 对交感 - 副交感神经系统的作用 : 1) 治疗量 : 直接抑制交感神经活性, 抑制 RAS 兴奋迷走神经, 增敏心肌对 Ach 敏感性 心率 2) 中毒量 : 兴奋交感神经 各种心律失常兴奋催吐化学感受区 呕吐 3) 严重中毒 : 兴奋中枢神经 行为或精神失常, 谵妄, 惊厥 3 利尿作用 : 正性肌力作用 肾血流量 -- 肾小球滤过功能 竞争性拮抗醛固酮 肾小管对 Na+ 重吸收
4. 地高辛对心肌电生理的作用 电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维 自律性 传导性 降低 减慢 增高 有效不应期缩短缩短
药物 : 地高辛 ( 中效类 ) 洋地黄毒苷 ( 慢效类 ) 毛花苷丙 ( 速效类 )
临床应用 (1)CHF 凡有收缩功能障碍, 均可用地高辛 伴房颤的 CHF 是地高辛的最佳适应证 舒张性心衰 扩张型心肌病 心肌肥厚者不选 (2) 心律失常 心房颤动 心房扑动 阵发性室上性心动过速
心脏毒性反应 : 各种快速型心律失常 ---- 室性早搏为多见最早见房室传导阻滞, 窦性心动过缓 胃肠道反应 : 如厌食 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 神经症状 : 如头痛 眩晕 谵妄 幻觉, 惊厥, 黄 绿视症及视力模糊等视觉障碍
停药 : 视觉异常如黄 绿视症及视力模糊, 窦性心律低 于 60 次 / 分, 室性早搏 过速性心律失常 : 静脉滴注钾盐 苯妥英钠 利多卡因 : 室性过速及心室颤动 静脉注射地高辛抗体 Fab 片段 心动过缓或 II III 度房室传导阻滞 : 阿托品解救
扩张小动脉 血管扩张药 扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷 改善心功能 血管扩张药 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压 CHF 好转
二 常用药物比较 药物 作用部位及机制 前负荷 后负荷 硝酸酯类 主要扩张静脉 +++ + 肼屈嗪 扩张小动脉 0 +++ 硝普钠 扩张静脉 动脉 +++ +++ 哌唑嗪 扩张静脉 动脉 ++ ++ 钙拮抗药 扩张动脉 0 ++ ACE 抑制药 扩张静脉 动脉 ++ ++
前负荷升高为主 : 扩张静脉为主的硝酸酯类, 后负荷升高为主 : 扩张动脉为主的肼屈嗪等, 前后负荷都升高者 : 硝普钠 剂量参考血压及肺楔压, 一般以维持血压于 90-100 mmhg/50-60 mmhg 肺楔压在 15~18 mmhg 为宜
磷酸二酯酶抑制药 ----- 氨力农 米力农 抑制 PDE-III 而明显提高心肌细胞内 camp 含 量, 增加心肌收缩性, 扩张动 静脉, 是一类正 肌扩管药 (inodilating drugs) 现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用
米力农 (milrinone) 选择性抑制 PDE-III 活性, 提高细胞内 camp 含量, 增加心肌收缩性和扩张血管 严重 CHF 者短期静脉给药的首选正性肌力药 改善心收缩舒张功能, 缓解症状, 提高运动耐力 现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用
钙拮抗药 短效钙拮抗药增加 CHF 发病率和死亡率 : 抑制心肌收缩力, 激活神经 - 激素系统, 包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等
氨氯地平 (Amlodipine) 长效钙拮抗药 作用出现较慢 维持时间较长, 不伴神经激素作用, 降低高血压病人左室肥厚 抗动脉粥样硬化 抗 TNF-α 及 IL 等 治疗心衰, 左室功能障碍伴有心绞痛 高血压
CHF 的药物治疗原则 注意区分心衰的性质 ( 收缩性或舒张性 ) 减轻心脏负荷要适当 ( 防止出现组织灌流不足 ) 增加心肌收缩力应提高心输出量, 而不增加氧耗 控制诱因 药物合理使用