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1 规范化疗常见毒副反应的防治 上海交通大学附属第六人民医院 姚阳

2 什么是规范化化疗 按照肿瘤诊治规范, 根据患者身体状况, 本着有利于治愈 肿瘤 延长患者生存期或为解除患者病痛的原则, 选择适当的 药物和剂量开展的化疗 经验性治疗 规范化治疗 循证医学治疗 个体化治疗 生存期或 / 和生活质量

3 什么是不规范化化疗 1. 没有化疗适应症 2. 预期患者不能从化疗中获益 3. 随意延长化疗疗程或更改药物 4. 不按规定选择化疗方案及药物剂量 5. 未用过有预期疗效不低于化疗, 且副作用比化疗更小的治疗

4 认真对待化疗 化疗是一把双刃剑 杀灭肿瘤细胞, 特别是血液循环中的肿瘤细胞, 预防转移 直接治愈部分肿瘤 ( 淋巴瘤 ) 好坏不分, 对人体正常细胞有一定的破坏, 但是杀肿瘤细 胞数量大于正常细胞 绝大多数化疗的毒副作用可以预防, 一旦出现都可以治愈

5 不良反应发生有关的因素 种类内容 治疗因素抗肿瘤药物 ( 种类 剂量 应用方式* ) 用药方案 ( 包括药物组成 用药顺序等 ) 患者因素以往治疗情况 ( 用药总量 治疗次数 合并放疗等 ) 与末次治疗的间隔时间全身状况 年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注 : 全身用药的毒性高于局部给药, 一般表现为 : 动脉 > 静脉 > 肌注 > 腹腔 > 口腔 > 胸腔

6 化疗不良反应的分类 分类方式类别内容 按时间 急性 亚急性 慢性 用药后 1~2 周内的毒副作用 用药后 2 周至 3 个月的毒副作用 超过 3 个月的毒副作用 按转归 可逆性 在停药一段时间后毒性消失, 机体可恢复正常 不可逆性 毒性发生后持续存在, 机体不能恢复到正常状态 按后果 致死性 重要脏器功能进行性受损可能导致死亡 非致死性 停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应 按系统 血液毒性 消化道毒性 心脏毒性 肺毒性 肝 肾毒性 神经毒性 粘膜损害 过敏症状 白细胞或 / 和中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 恶心 呕吐 食欲下降 腹泻 便秘 心肌损害 心律失常 心功能异常 间质性肺炎 肺纤维化 肝 肾功能不同程度损害 末梢和中枢神经毒性 口腔粘膜炎或溃疡 食管炎 出血性膀胱炎 呼吸困难 血压下降 荨麻疹 心动过速

7 恶心, 呕吐 最令癌症患者恐惧的经历 癌症患者对化疗的担忧 : 不能正确的认识化疗的有益性 害怕和担心身体不能耐受化疗的毒副作用 10%~20% 需要化疗的患者拒绝 症状 严重程度 ( 评分 ) 呕吐 1(168) 恶心 2(156) 脱发 3(108) 顾虑将要进行的化疗 4(96) 在门诊接受治疗 5(54) 不得不接受注射 6(53) 呼吸短促 7(49) 持续疲劳 8(47) 失眠 9(40) 影响家庭 / 伴侣 10(39) 影响工作 / 家务 11(34) 焦虑 / 紧张 12(29) 抑郁 13(26) 体重下降 13(26)

8 CINV 类型 阿霉素类 化疗 24 小时 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续 3 天 迟发性呕吐 Delayed 难治性呕吐 解救性止吐 治疗失败 突破性呕吐 预防性止吐 治疗失败

9 2004 年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立 4 个致吐风险等级先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用 MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) 致吐风险等级 患者呕吐发生风险 HIGH ( 高度致吐风险 ) >90% MODERATE ( 中度致吐风险 ) 30-90% LOW ( 轻度致吐风险 ) 10-30% MINIMAL ( 轻微致吐风险 ) <10%

10 2004 年意大利佩鲁贾会议达成共识 先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用 MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) HIGH MODERATE LOW MINIMAL 高度致吐风险 >90% 中度致吐风险 30-90% 轻度致吐风险 10-30% 轻微致吐风险 <10% 蒽环类 + 环磷酰胺 (AC/EC) 环磷酰胺 > 1500 mg/m 2 顺铂 50 mg/m 2 蒽环类 环磷酰胺 1500 mg/m 2 异环磷酰胺 顺铂 < 50 mg/m 2 卡铂 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服 ) 白蛋白结合型紫杉醇 吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体 西妥昔单抗赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达 ( 卡培他滨 ) 奥沙利铂 > 75 mg/m 2 伊立替康 培美曲塞 VP-16 PRN 推荐 ( 口服抗肿瘤药 )

11 常用的止吐药物 1. 多巴胺受体阻滞剂 : 甲氧氯普胺, 多潘立酮 2. 酚噻嗪类 : 异丙嗪 氯丙嗪 奋乃静 3. 肾上腺皮质激素 : 抗组胺药 ( 苯海拉明 ) 5. 5HT3 受体拮抗剂 : 恩丹西酮, 格拉司琼, 托烷司琼等 ( 化疗前用 ) 6. NK-1 受体拮抗剂 : 阿瑞吡坦 ( 目前已经完成临床研究 ) 补充足够的水及电解质仍然是最好的 最安全的止吐方法之一 帕洛诺司琼 目前最有效的治疗延迟性呕吐的药物

12 分子水平的差异决定了帕洛诺司琼独有的临床特征 5-HT 3 受体功能的长效抑制源自帕洛诺司琼的受体内陷作用 受体内陷与 5-HT 的亲和性降低 昂丹司琼和格拉司琼 帕洛诺司琼 分类 5-HT 3 竞争性拮抗剂 5-HT 3 变构性拮抗剂 结合位点 1 个经典结合位点 2 个结合位点 结合方式 单纯两分子结合 变构结合 协同作用 无 正协同反应 ( 位点亲和力彼此增强 ) 受体功能 与受体分离后受体功能立刻恢复 既使与受体分离仍长效抑制 受体数量 不变 减少 54%( 受体内陷 )

13 NCCN 止吐指南 (2004 V V3) 帕洛诺司琼始终是预防中度 CINV 首选止吐用药 (1 级推荐 )

14 MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011 (ACUTE NAUSEA AND VOMITING) EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS + + High 5HT3 5HT 3 + DEX DEX + APR APR Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) PALO + + 5HT 3 + DEX + APR 5HT3 DEX APR + + PALO DEX Low DEX or 5HT 3 or + DEX DRA Minimal No routine DEX prophylaxis 5HT3 = serotonin receptor antagonist DEX = DEXAMETHASONE APR = APREPITANT PALO = PALONOSETRON DRA = dopamine receptor antagonist * NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the preferred 5-HT3 receptor antagonist.

15 高 中度致吐风险化疗的止吐药物预防 第 1 天第 2 天第 3 天第 4 天 NK1 受体拮抗剂 ( 阿瑞匹坦 ) 125mg po 80mg po 80mg po 5-HT 3 R 拮抗剂 * 8-24/1/0.25mg IV 8-24/1mg IV 8-24/1mg IV 地塞米松 12mg 8mg 8mg 8mg 劳拉西泮 0.5-2mg PO q4-6h 0.5-2mg PO q4-6h 0.5-2mg PO q4-6h 0.5-2mg PO q4-6h ± H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂 * 依次为昂丹 / 格拉 / 帕洛诺司琼, 托烷司琼在美国没有上市

16 CINV 的预防 化疗前 : 清淡易消化的食物, 软饭 面条 水果等化疗中 : 忌食油荤 忌过饱, 清淡易消化的食物化疗后 : 消化道反应消失后补充适量易吸收的蛋白 ( 鱼 虾等 ), 中医药提高免疫, 改善胃口

17 口腔溃疡的发生与治疗 标志着其他部位的消化道也已经可能发生溃疡 用药 5-6 日后开始出现, 到停药 1 周左右逐渐愈合 严重者可延及咽部 食道以至肛门, 少数波及阴道口及尿道 几乎化疗药都有可能发生, 常用化疗药物以 MTX 发生口腔溃疡最常见且最严重,5-Fu VP-16 次之 口腔护理 : 生理盐水冲洗, 去除表面分泌物和坏死组织, 局部上药 多讲话有利于溃疡的痊愈 及时反复使用口腔清洁剂, 尤其进食后的口腔清洁注意局部感染灶感染恶化, 成为全身感染的基础 及时口腔内应用抗生素含漱, 尤其是针对厌氧菌的抗生素

18 化疗后口腔炎 预防措施 接受化疗后口腔炎的发生率约为 40% 早期表现为轻度红斑和水肿, 严重的口腔炎可引起溃疡 感染和出血, 并且由于疼痛而影响进食 多在化疗后 5~14 天出现, 持续 7~10 天可愈合 向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识, 每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化 ; 保持口腔卫生, 用软牙刷刷牙, 选用非刺激性洁牙剂 ; 进食后 30 分钟用复方硼酸溶液 3% 碳酸氢钠或 3% 双氧水含漱 ; 忌烟酒 避免食用过热 过凉 辛辣 粗糙的刺激性食物

19 口腔炎护理措施 用 0.2% 的洗必泰或地塞米松 10mg 庆大霉素 16 万 U 的生理盐水进食前含漱, 每次 10~15ml, 在口内保留 0.5~1 分钟, 每天 2~3 次, 可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛, 降低感染发生的机会, 有利于粘膜上皮的修复 ; 若疑有霉菌感染则应予 5% 碳酸氢钠或制霉菌素漱口 ; 若疑有厌氧菌感染可用 3% 双氧水含漱 ; 进食对口腔粘膜刺激性低 胃肠道易于消化吸收并富含维生素 高蛋白的流质饮食, 以促进促进粘膜组织增生, 加速溃疡愈合 ; 口腔溃疡出血严重者可用 G-CSF 或 GM-CSF 口含及锡类散等外敷治疗

20 化疗药物渗漏引起局部反应的药物分类 发疱性 : 渗漏后可引起局部组织坏死的药物, 如阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 放线菌素 D 丝裂霉素 光辉霉素 氮芥 长春新碱 长春花碱 长春地辛 长春瑞滨 胺苯丫啶 美登素等 刺激性 : 渗漏后可引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物, 如卡氮芥 氮烯咪胺 鬼臼噻吩甙 鬼臼乙叉甙 链脲霉素 丙脒腙等 非发疱性 : 无明显发疱或刺激作用的药物, 如环磷酰胺 塞替哌 甲氨喋呤 博莱霉素 氟脲嘧啶 阿糖胞苷 顺铂 米托蒽醌 门冬酰胺酶等

21 化疗药物外渗的临床表现 根据症状和体征分期 Ⅰ 期 : 局部组织炎性反应期 Ⅱ 期 : 静脉炎性反应期 Ⅲ 期 : 组织坏死期 静脉炎分为三类 : 红热型 : 静脉血管走向区域发热 肿胀及疼痛 栓塞型 : 沿静脉走向处变硬, 呈条索状硬结 ; 外观皮肤有色素沉着 ; 血流不畅伴疼痛 坏死型 : 沿静脉穿刺部位疼痛加剧, 皮肤发黑坏死, 甚至深达肌层

22 化疗药物外渗的预防 合理选择血管 根据药物选择血管 : 发疱性 刺激性强的化疗药物不宜选手足背小血管 长期化疗的病人, 建立系统的静脉使用计划 保护大静脉 : 常规采血和非化疗药物的注射选用小静脉 最好通过静脉插管化疗 提高专业技术 熟练穿刺技术, 力求一针见血 穿刺成功后正确固定针头, 避免滑脱和刺破血管壁 拔针后准确按压针眼 2~5min( 有出血倾向增加按压时间 ) 注入发疱剂前, 对使用血管进行正确判断 合理使用药物 正确掌握给药的方法 浓度和输入速度 正确的给药方法 : 不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针, 用药前后可冲管 中间给药 ; 静推时边推药边抽回血, 确保药物在血管内 浓度 : 不宜过高 速度 : 不宜过快 加强患者配合 化疗前对患者进行针对性的宣教 发疱剂滴注时, 减少患者的活动 化疗时如有异常感觉, 及时报告护士

23 化疗药物外渗的治疗 紧急处理 发现渗出, 立即停止点滴, 吸出药物 局部使用解毒剂 : 对抗药物的损伤效应, 灭活渗漏药物, 加速药物的吸收和排泄 局封 : 激素 + 利多卡因 外敷 冷敷 : 冰袋 24h, 最长 3 天 药物湿敷 : 氢考 MgSO4 2-4% NaHCO3 中药湿敷 : 金黄散 六神丸 + 蜂蜜 其他治疗 抬高患肢 溃疡 坏死皮肤进行清创换药或植皮 渗漏 24h 后, 可行红外线 超短波等理疗 功能锻炼

24 的化处疗理药步物骤外渗后 立即停止注射, 制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 注入皮质激素, 并拔掉针头 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物 相应解毒剂, 避免局部按压 据所用抗癌药物进行冷敷或热敷 疼痛剧烈者可用 2% 利多卡因局封, 可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 密切观察及随访, 出现溃疡时应考虑手术治疗 物理治疗 中医药治疗 功能锻炼

25 抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用 药物解毒剂使用方法解毒机制 氮芥 10% 硫代硫酸钠 4ml 局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活 丝裂霉素放线菌素 D 阿霉素 10% 硫代硫酸钠 4ml 维生素 C 1ml(50mg/ml) 局部皮下或皮内注射静注 直接灭活直接灭活 氢化考的松 50~100mg 局部皮下或皮内注射减轻炎症反应 8.4% 碳酸氢钠 5mg 静注降低与 DNA 的结合力 二甲基亚砜 + 维生素 E 外涂清除自由基 去甲肾上腺素 10mg 皮内注射通过 β2 受体防止 ADM 毒性 透明质酸酶 1ml 皮下注射稀释抗癌药物 长春碱类 生理盐水 1ml 皮下注射稀释抗癌药物 氢化考的松 25mg 皮下注射减轻炎症反应 顺铂 足叶乙甙 10% 硫代硫酸钠 5~10ml 局部注射通过碱化作用使之失活 透明质酸酶 1~2ml 局部注射稀释抗癌药物

26 1992 年, 德国医生 Forssmann 在 X 线定位下完成第一例 PICC 1997 年, 国内引进经外周插入的中心静脉导管

27 PICC 的适应证 缺乏外周静脉通道, 或条件不好 需要反复输入刺激性药物 ( 如化疗药 ) 需要输入高渗或粘稠的液体 ( 如 TPN) 需要使用压力泵或加压输液 需要反复输入血液制品 需要每日多次采血 需要长期输液治疗

28 化疗相关性腹泻的临床表现 (Chemotherapy-Induced Diarrhea,CTID) 腹泻 : 指排便次数增多, 粪质稀薄, 或带有粘液 脓血便或未消化的食物 具体指标 : 解液状便, 每日三次以上, 或每日总量大于 200 克, 含水量大于 80% 无痛性腹泻或伴轻度腹痛 喷射性水样便, 一天数次或数十次, 可在化疗当天或化疗后, 持续 5-7d, 严重者长达 2-3 个月 庆大霉素 黄连素 痢特灵等治疗无效

29 化疗相关性腹泻可能非常严重 可导致虚弱 电解质紊乱 肾衰 血容量减少, 休克甚至危及生命 如合并中性粒细胞减少, 继发感染, 将延迟治疗 增加住院费用, 加重患者心理负担, 降低患者的依从性, 影响整个化 疗计划的完成 氟尿嘧啶 (5-Fu) 伊立替康 (CPT-11)( 迟发性腹泻 ) 羟基喜树碱 (HCPT) 卡培他滨 (CAPE) 多西他赛 (TXT) 针对 EGFR 的分子靶向药物 (Gefitinib Cetuximab 等 ) 迟发性腹泻的特点 1. 迟发性腹泻一般只会持续几天, 无蓄积性, 而且在第一个周期化疗后很少发生 2. 仅有 2% 的患者由于迟发性腹泻而停止治疗 3. 发生率与粒缺的发生率正相关

30 CTID 的机理 分泌型腹泻 : 使隐窝细胞 ( 分泌功能 ) 不成比例的 增加, 同时毒害微绒毛细胞 ( 重吸收功能 ), 导 致肠腔液体增加 分泌型或渗出型腹泻 : 导致杯状细胞增加 上皮非 典型增生和肠上皮脱落发生

31 化疗药物引起腹泻的治疗原则 每日超过 5 次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗 ; 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止 ; 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量, 维持水及电解质平衡, 尤其要防止低钾的发生 ; 大便培养阳性者应予抗感染治疗, 主要是针对大肠杆菌感染 对于由 5-Fu CPT-11 HCPT 导致的腹泻, 可能会引起严重的并发症甚至死亡 ; 其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解

32 迟发性腹泻处理的注意事项 以下情况患者需立即联络医护人员, 接受进一步治疗 : 如腹泻伴有发热或呕吐 若腹泻 48 小时内未缓解 若腹泻并伴有严重绞痛 血便或腹泻超过一天 10 次以上 其他注意事项 : 服用易蒙停中途不得更改剂量 不要连续服用易蒙停超过 48 小时 如果患者没有腹泻, 不要擅自服用止泻药 早期干预事半功倍

33 腹泻的护理措施 饮食调整 : 进食高蛋白 高热量 少渣食物, 避免对胃肠道有刺激的饮食 ; 避免进食产气性食物如糖类 豆类 碳酸饮料等 ; 严重腹泻时, 应先进流质, 待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食 肛门护理 : 排便后用温水及软性肥皂清洗肛门, 并保持肛门部干燥 ; 表面涂氧化锌软膏, 防止局部皮肤受损 ; 严重者可用高锰酸钾液坐浴 注意大便的次数和性质, 如有异常留标本送检, 疑有感染需行培养

34 脱发的预防 化疗期间最常见的不良反应 目前没有更好的处理脱发的方法 更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 有人发现化疗期间头部降温会减少脱发

35 最容易发生脱发的药物 抗生素类化疗药 : 更生霉素 阿霉素 表 阿霉素 博莱霉素 平阳霉素等 抗代谢类药物 :MTX 等 植物类药物 :PTX VP-16 VCR 等

36 脱发的预防和护理 化疗后会出现一过性的脱发, 以头部最为常见, 是接受化疗时常见的副作用, 发生率仅次于恶心 呕吐 脱发最早见于化疗后 1~2 周,2 个月后达到高峰, 化疗停止 1~2 个月开始再生 预防措施 : 应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂, 避免刺激性强的洗发用品 ; 避免使用电吹风 卷发器 发胶 染发及过分梳头 ; 化疗前应用止血带 冰帽等物理手段防止脱发

37 脱发的护理 告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物, 在停止化疗后约一个半月会重新生长, 使病人消除顾虑 ; 脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净, 减少对病人不良刺激 ; 帮助病人选择合适假发套, 纠正形象紊乱所造成负性情绪 预防脱发的物理方法 措施 止血带 机制 降低头皮处药物血浆浓度 冰帽头皮血管暂时性收缩, 减少到达毛囊细胞的药物量 方法 血压计套带套住发际下, 使收缩压保持在 6.7kPa 以上, 持续到用药后 15 分钟 在化疗前 10~15 分钟用冰帽覆盖整个头皮, 持续到用药后 50~60 分钟

38 便秘的原因 防治便秘的措施 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是 5-HT 3 受体拮抗剂 其他因素包括 : 肿瘤肠道内 外梗阻 饮食因素 长期卧床等 多食富含纤维性食物, 有助于软化粪便 ; 进行适当的运动, 有助于胃肠道蠕动 ; 适当补充液体, 防止呕吐和腹泻所导致的脱水 ; 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或 / 和合并应用 5-HT 3 受体拮抗剂, 可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂, 如酚酞 番泻叶 开塞露等

39 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 药物发生率反应类型临床表现 顺铂 5% 以下 Ⅰ 型 氨甲喋呤 阿糖胞苷 高剂量时发生率较高 有报道单用时可达 33% Ⅰ 型, 偶有 Ⅲ 型 Ⅳ 型 发热 瘙痒 咳喘 呼吸困难 出汗 眼睑肿胀 支气管痉挛 荨麻疹 血压下降 Ⅲ 型出现肺损伤表现, 多是由于长期反复使用, 导致机体产生相应的抗体 ( 主要是 IgE) 长期应用易出现, 用后数小时出现发热 倦怠感 骨关节疼痛 皮疹 结膜充血 VP-16 博莱霉素 1%~3% Ⅰ 型呼吸困难 胸闷 血压下降 意识障碍 皮疹皮疹 瘙痒 呼吸困难 咳嗽, 可能与机 10% Ⅰ 型体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关 L- 门冬酰胺酶 紫杉类轻症约 40%, 重症约 2% 6%~43% Ⅰ 型 荨麻疹 呼吸困难 血压下降 喉头痉挛 喘鸣等, 发生机制与抗体有关 Ⅰ 型 呼吸困难 喉头痉挛 血管性水肿 荨麻疹 面部潮红等, 与血浆游离组胺或赋形剂有关

40 化疗药物的过敏反应及处理原则 局部表现 : 荨麻疹 药疹 剥脱性皮炎 ; 全身表现 :Ⅰ 型 ~ Ⅳ 型过敏反应, 严重者会导致死亡 处理原则 : 对于过敏反应发生率较高, 程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗 如 : 紫杉类 博莱霉素 L- 门冬酰胺酶, 无论剂量大小 滴注时间长短, 均必须行抗过敏预处理 ; 局部荨麻疹并非停药指征, 但需要严密观察或治疗好转后继续用药 ; 如有全身过敏表现, 应立即停药, 联合应用 H 受体拮抗剂, 并根据病情变化适当应用糖皮质激素 升压药或支气管扩张药

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42 急性过敏反应的处置 全身过敏反应 : 颜面发红 荨麻疹 低血压 紫绀等 患者可诉有搔痒 胸闷 言语困难 恶心 失听 眩晕 寒颤 腹痛 排便感及焦虑等 典型的 I 型过敏反应多发生在给药后 1 小时内, 但也可发生在接触药物后 24 小时内 处理 : 需立即停止输液并作相应的抗过敏治疗 局部过敏反应 : 沿静脉出现的风团 荨麻疹或红斑常见于多蒽环类和 MTX 等 处理 : 静脉使用氢化考的松或生理盐水后消退仍可继续用药, 但宜慢速

43 紫杉醇预防性抗过敏处理 : 地塞米松 20mg 分别在给药前 12 和 6 小时口服, 苯海拉明 50mg 治疗前 30 分钟时肌肉注射, 甲氰咪呱 300mg 治疗前 30 分钟时静脉推注 多西紫杉醇使用前 1 天 当天和应用后 1 天, 地塞米松 7.5mg,bid 单克隆抗体滴注时有滴注相关的反应, 如潮红 胸闷 呼吸困难等, 严格控制滴速, 适当给予地塞米松 非那更 消炎痛栓等能减轻滴注相关反应 预防用药可防止过敏反应发生, 但仍有少数病人会有过敏反应而需及时处理

44 过敏反应的分级 1. 局限性反应荨麻疹范围 <6 厘米 2. 全身性反应 : 荨麻疹多发重度局限性反应, 荨麻疹范围 >6cm 3. 严重支气管痉挛 呼吸困难 胸部紧迫感 咳嗽 寒战 呕吐 心动过速 不安 血清病 4. 过敏 严重低血压 休克或任何上述症状伴低血压和休克 ( 心血管虚脱 )

45 过敏反应的推荐治疗 停止用药 ( 如静脉用药应为立即 ) 静脉给予肾上腺素 0.35~0.5ml, 每 15~20 分钟, 直至反应消退或总共给药 6 次 静脉给予苯海拉明 50mg 如有低血压而用肾上腺素无效, 静脉补液 如有喘鸣而用肾上腺素无效, 给予沙丁胺醇气雾剂 0.35ml 静脉给予甲强龙 125mg

46 化疗药物的神经毒性 类型药物发生率表现 抗代谢类 MTX Ara-C 5-Fu 鞘内和大剂量应用时易发生, 约 60% 鞘内和大剂量应用时易发生, 可达 15%~37% 常规剂量应用时 急性期 : 化学性脑 脊髓膜炎, 脑膜刺激症亚急性期 : 中枢神经和小脑损害症状慢性期 : 脑白质病, 记忆力下降 痴呆等症状 脑白质和小脑损害症状 : 震颤 运动失调 构音障碍 定向力障碍等急性小脑综合症 : 共济失调 定向力障碍等 长春碱类 铂类 VCR 50% 末梢神经和自主神经损害 : 由指尖开始的 向心性麻木感 便秘 / 腹痛 直立性低血压 麻痹性肠梗阻等 L-OHP DDP 85%~95% 50%( 大剂量应用时 ) 外周感觉神经病变 : 肢端感觉减退和 / 或感觉异常, 伴或不伴痉挛, 常由寒冷所触发 ; 30% 为听力障碍, 外周感觉神经病变 紫杉类 PTX 70%( 用量 >250 mg/m 2 ) TXT 50%(100 mg/m 2 连用 5 周后 ) 以周围神经损害为主 : 肢端呈手套 - 袜子样麻木 灼热感, 深部腱反射减弱, 甚至肌力减退

47 周围神经炎 易引起周围神经炎的药物 :VCR DDP OXA PTX VP-16 等 目前非常缺乏有效的治疗手段 有报道化疗时肢体局部放置冰袋可以减轻周围神经炎的发生 化疗间歇时给予 B 族维生素有利于末梢神经症状的减轻 严重的周围神经炎是中止化疗的指征 停止化疗后, 多数患者的症状会有不同程度的减轻, 甚至消失 ( 已酰左卡尼丁治疗化疗药物引起的周围神经炎临床研究获得肯 定的阳性结果 SFdA, 已经上报, 待批复 )

48 听神经损伤 最容易引起听神经损伤的药物是 DDP 出现听神经损伤是停用该药物化疗的指征 若患者有听力下降 耳鸣等主诉, 应请耳鼻喉科会诊 DDP 化疗时尿量足够时不推荐使用速尿, 因可加重听神经 的损伤

49 出血性膀胱炎 使用异环磷酰胺或环磷酰胺 1g/m 2 时必须使用尿路保护 剂 Mesna 发生血尿是停止化疗的指征 发生出血性膀胱炎的患者膀胱容量可能受影响, 甚至晚期 膀胱癌发生机会增加 化疗期间必须每天检查尿常规 ( 有无血尿 )

50 抗肿瘤药物心脏毒性的分型 类型发生时间临床表现 急性毒性 ( 急性心肌炎 ) 亚急性毒性 慢性毒性 多在用药过程中发生, 持续时间短 常发生在第 1 或第 2 疗程给药后 4 周内 多在常规剂量治疗后 6~8 月发生 非特异性心电图变化 :T 波平坦 S-T 段降低 室性早搏和室上性心律失常 心包炎 心肌缺血和心功能障碍, 充血性心力衰竭 心肌病 : 低血压 窦性心动过速或过缓 心室肥大 心肌劳损 室上性心律失常, 充血性心力衰竭

51 常用蒽环类药物的推荐累积量 药物 推荐剂量 柔红霉素 500~600mg/m 2 阿霉素表阿霉素阿克拉霉素吡喃阿霉素米托蒽醌 450~550mg/m 2, 如与 VCR BLM CTX 联用或心脏 纵隔同时或曾经放疗者应减至 300~450mg/m 2 以往未曾用过阿霉素者, 最高累积量为 900mg/m 2 ; 如曾用过阿霉素但低于 550mg/m 2, 则用量为阿霉素剩余量的 2 倍 不宜超过 1100mg/m 2 ; 以往曾用过柔红霉素或阿霉素, 则总量应在 600mg 以下同表阿霉素 安全系数为表阿霉素的 2 倍

52 药物引起肝功能损的类型及机制 病理改变机制代表药物 肝细胞损伤坏死 肝纤维化 静脉闭塞 抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性 直接作用 不明 抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤, 导致非血栓性静脉闭塞, 进而发生小叶中心出血, 肝细胞坏死 L-ASP MTX CLB 6-MP MTX( 小剂量长期应用 ) 常规剂量 :CBP DTIC 6 -MP 6-TG 高剂量 :CTX BCNU CCNU MMC

53 药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变, 如 ALT AKP γ-gt 等显著升高, 而临床症状不甚明显 短期内出现的肝功能损害多为一过性, 停药后可自行恢复 防治肝功能损害措施有 : 了解患者以往用药史 饮酒史以及有无肝功能不全情况, 化疗前 后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌 病毒性肝炎等鉴别 ; 化疗时注意饮食调节, 多进清淡并富含维生素 矿物质及高蛋白的饮食, 避免高糖 高脂肪饮食以加重肝脏负担 ; 保肝药物的应用 : 联苯双酯有助于降低转氨酶, 但应缓慢减量以防 反跳 ; 类固醇激素对改善症状 防止肝纤维化有一定帮助 ; 其他可选用维生素 B 大剂量维生素 C 等 化疗药物肝损伤的防治

54 病例入组情况 两组综合疗效的情况和比较 (FAS) 中心代号 医院名称 对照组 试验组 合计 03 浙江肿瘤 上海六院 合计 两组综合疗效的情况和比较 (FAS) 实验组出现疗效快于对照组 时间点组别例数 总有效率疗效等级疗效等级比较总有效率比较 (%) 显效有效无效统计量 P P 值 用药 1 周 用药 2 周 7 对照组 20 4(20.00%) 9(45.00%) (35.00%) 试验组 (31.43%) 对照组 20 6(30.00%) 试验组 (65.00%) (8.57%) 32(91.43%) (60.00%) 10 4 (50.00%) (20.00%) 21(60.00%) 11(31.43%) 3(8.57%) (80.00%) (91.43%) 疗效等级的组间比较采用 wilcoxon 秩和检验, 统计量为 z 总有效率比较用确切概率计算,P 为确切概率

55 治疗前后 ALT AST 复常率比较 ( 按 1 倍上限 )(FAS) ALT 复常率比较 时间点组别治疗前异常例数治疗后复常例数复常率 (%) P 值 用药 1 周 用药 2 周 对照组 试验组 对照组 试验组 AST 复常率比较 2 周后实验组 ATL AST 均复常率高于对照组, 时间点组别治疗前异常例数治疗后复常例数复常率 (%) P 值 用药 1 周 用药 2 周 对照组 试验组 对照组 试验组 概率 异常是指肝功能指标 正常值上限的 1 倍 复常率的组间比较用确切概率计算,P 值为确切

56 肺水肿及成人呼吸窘迫综合症 主要症状和体征 主要症状是胸闷 呼吸困难 干咳 疲倦等, 通常在停药数周至数月后出现, 由药物过敏诱发者可在数小时内发生 胸部 X 线往往迟于表现, 为弥漫性或肺底部网状渗出影 肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降, 并伴有限制性通气功能障碍 低氧血症 肺组织活检是证实肺毒性的直接证据, 其特点是 : 弥散性细胞损害 透明膜形成 间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化

57 化疗药物肺毒性的防治措施 用药前对患者身体状况进行全面评估, 高龄 肺功能不良 慢性 支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物 ; 严格掌握药物应用量,BLM 累积量不宜超过 300mg; 的阈值量为 500mg; BLM BUS MMC 等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放 疗同时应用 ; 一旦发生肺毒性应立即停药, 应用大剂量皮质类固醇激素, 逐渐 减量并维持足够长时间, 配合有效抗生素预防可能发生的感染以 及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗

58 肾毒性多发生于用药后 7~12 天, 一个月左右恢复, 少数不可逆 多在常规复查时发现 我们防治肾毒性的经验 临床特点 化疗前评估患者的肾功能, 常用指标为 :BUN Cr β2-mg 等 ; 对有高血压 糖尿病的老年患者, 慎用或减量使用肾毒性强的化疗药 ; 使用 DDP 等肾毒性强的药物前 后 6 小时内尿量保持在 150~200ml/h 后 2~3 天维持尿量 100ml/h 以上 ; 如胸 腹腔用药水化需要 5~7 天 ; 使用 MTX 前一天水化 碱化尿液 (ph>7.4) 至化疗结束后 3 天, 必须同时监测血药浓度 ; 负荷大 化疗敏感肿瘤大剂量化疗时, 同时用促进尿酸排泄的药物 一旦发现肾功能异常, 建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂 抗氧化剂 碱性药物, 保持尿液呈碱性且每日尿量应大于 3000ml

59 药物毒性剂量范围毒性类型 化疗药物的肾脏毒性 DDP 50~200mg/ m 2 肾小管坏死 毒性与剂量有关, 为剂量限制毒性 CBP AUC>9 肾小管坏死 发生率明显低与 DDP, 毒性与 AUC 有关 BCNU >1200 mg/m 2 肾小管萎缩, 肾小球坏死 剂量累积毒性 CTX 50mg/kg 出血性膀胱炎 IFO 1.2m g/m 2 出血性膀胱炎 大剂量有肾毒性, 巯基磺酸钠可防止膀胱炎 大剂量有肾毒性, 巯基磺酸钠可防止膀胱炎 MTX HD-MTX- CFR 肾小管 肾小球坏死 直接损害肾小管和肾小球, 碱化尿液 CF 解救 MMC >30 mg/m 2 溶血性尿毒症剂量累积毒性

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