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拐朱周
7 years ago
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1 硕士专业学位论文论文题目放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展研究生姓名陈洁指导教师姓名田野专业名称研究方向论文提交日期肿瘤学肿瘤放射治疗学 2011 年 4 月

3 放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展中文摘要放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展中文摘要甲状腺是人体最大的内分泌器官, 也是放射治疗容易损伤的器官之一, 随着放疗技术的提高, 患者生存时间的延长, 放射治疗所致的甲状腺损伤越来越受到临床重视放射性甲状腺损伤包括 : 甲状腺功能减退, 甲状腺功能亢进, 甲状腺炎,GRAVES 病, 甲状腺良性腺瘤, 甲状腺肿大, 及甲状腺癌放射性甲状腺损伤和放疗剂量有密切的关系当甲状腺的剂量接近 26Gy 时, 原发性甲减是最常见的, 发生率大约为 20%-30%, 一半以上发生在治疗后 5 年当下丘脑 / 垂体的剂量超过 50Gy 时, 中枢性甲减的发生就会增加在长期生存的肿瘤患者中甲状腺癌的发生率是普通人群的倍, 约 0.35%( 但 90% 的病理类型多分化较好 ), 随治疗时年龄增加, 发生率下降甲状腺损伤的评估系统应用的较多是 LENT/SOMA 评估系统, 其病因学包括 : 下丘脑 - 垂体功能减退, 甲状腺实质细胞受损, 放射治疗所致的自体免疫反应肿瘤的位置, 总的放疗剂量, 甲状腺所接受的放疗体积, 及甲状腺的切除范围都是引起甲状腺损伤的重要因素其他如患者年龄肿瘤分期化疗内分泌治疗放疗方式等与甲状腺损伤的关系仍存在争议在放疗过程中减少甲状腺及下丘脑 - 垂体轴的放疗剂量及照射体积应该引起关注新的放疗方法, 如三维适行放疗, 调强放疗等能够更好的保护正常组织诊断主要是血清 TSH 和 FT4 的测定推荐放疗后定期进行临床体格检查和实验室的检测, 以及时发现甲状腺的损伤甲减主要是激素替代疗法, 其他甲状腺损伤 I

4 中文摘要放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展的治疗类似于原发疾病关键词 : 放射治疗 ; 甲状腺 ; 放射治疗损伤 ; 毒性作者 : 陈洁指导老师 : 田野 II

5 Radiotherapy-induced thyroid disorders:review and perspectives Abstract Radiotherapy-induced thyroid disorders: review and perspectives Abstract The thyroid gland is the largest pure endocrine organ in the body, but also easy to damage the radiation therapy of the organs, with the improvement of radiotherapy, the survival time of patients, thyroid damage caused by radiation therapy more and more clinical attention. Radioactive thyroid damage include: hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis, GRAVES 'disease, thyroid adenoma, goiter, and thyroid cancer. Radiation dose to the thyroid that close to 26Gy, the primary hypothyroidism is the most common, occurring in approximately 20% -30%, more than half occurred in the 5 years after treatment. When the pituitary region receives doses over 50Gy, the incidence of central hypothyroidism will increase. In the long-term survival of cancer patients in the incidence of thyroid cancer is times the general population, about 0.35% (but more than 90% of well differentiated histological type), treatment with increasing age, the incidence decreased. Thyroid damage assessment system is more the application of LENT / SOMA, and its etiology, including: hypothalamus - pituitary dysfunction, thyroid substantial cell damage caused by radiation therapy of autoimmune response. The location of the tumor, the total radiation dose received by radiation therapy of thyroid volume and thyroid resection is an important factor in causing thyroid damage. Others such as patient age, tumor stage, chemotherapy, endocrine therapy, radiotherapy methods and the relationship between thyroid injury remains controversial. In the course of radiotherapy to reduce the thyroid and hypothalamus - pituitary axis of the radiation dose and irradiated volume should be of concern. The new radiotherapy methods, such as three-dimensional conformal radiotherapy, intensity modulated radiotherapy better able to protect normal tissue. The diagnosis was the III

6 Abstract Radiotherapy-induced thyroid disorders:review and perspectives determination of serum TSH and FT4. After radiotherapy, periodic clinical and laboratory evaluation to avoid excess morbidity. Hypothyroidism mainly hormone replacement therapy, the treatment of thyroid injury is similar to other primary diseases. Keywords: Radiotherapy; thyroid; radiation therapy injury; toxicity Written by: Chen jie Supervised by: Tian ye IV

7 目录前言甲状腺损伤的类型临床表现评估系统发病机制发病相关危险因素诊断治疗...25 结论...27 参考文献...28 中英文对照缩略词表...35 致谢...36

9 放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展前言前言放射治疗是恶性肿瘤的重要治疗手段之一,WHO 统计显示, 有 70-80% 的肿瘤患者在病程的不同时机需要接受放疗, 尤其是在淋巴瘤头颈部和胸部肿瘤患者, 放疗作为根治性和综合性治疗手段已被应用很多年但颈部常出现淋巴结转移或需要进行预防性照射, 甲状腺不可避免的要被包括在计划靶区之内由于内分泌毒性早期无明显症状, 甲状腺损伤常被临床医生低估, 随着放射治疗技术和设备的提高, 患者生存时间的延长, 对生存质量要求的提高, 甲状腺损伤也越来越受到重视甲状腺位于下颈部, 呈 H 型, 分左右两个侧叶和峡部侧叶位于喉下部与气管上部的两侧面, 上平甲状软骨中点, 下至第 6 气管软骨的前外侧, 后方平对第 5-7 颈椎高度甲状腺峡部位于第 2-4 气管软骨环前方当有充足的碘摄入的情况下, 重量约为 10-30g, 是人类最大的内分泌腺体, 分泌的两个主要的甲状腺激素是 T3( 三碘甲腺原氨酸 ) T4 ( 四碘甲腺原氨酸 ), 是人类新陈代谢生长发育的重要激素, 实际上, 甲状腺所分泌的激素对全身有系统性的影响 [1] 甲状腺激素的产生是依赖于下丘脑垂体甲状腺轴, 即由下丘脑产生促甲状腺激素释放激素 (TRH) 刺激腺垂体产生促甲状腺激素 (TSH), 继而刺激甲状腺产生甲状腺激素 (T3 T4) 放疗引起的甲状腺损伤, 最早是在 1920s 被报道的 [2] 头颈肿瘤患者放疗后所致甲状腺功能减低最早是在 1960s 被报道 [3-4] 尽管目前已经有很多关于放疗所致甲状腺损伤的动物和人体实验, 但在其发生率发病类型发病机制及甲状腺功能紊乱的严重性尚无定论其中有很多的影响因素, 如甲状腺的放疗体积剂量分次放疗技术是否合并其他的治疗模式手术的范围随访时间的长短以及对 1

10 前言放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展甲状腺损伤的定义 ( 例如临床甲减和生物学上的甲减 ) 的不同都影响着研究结果目前, 对甲状腺紊乱的研究大多是回顾性的, 前瞻性研究较少, 且一般样本量较小及随访的时间较短或者仅仅是针对某一类肿瘤, 例如 : 喉癌颅咽管瘤颅内生殖细胞瘤或垂体瘤, 不能全面的反应放疗所致的甲状腺损伤本文将综合近几年的文献, 对放射性甲状腺损伤的发生率发病类型发病机制, 发病危险因素等进行详细说明 2

11 放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展 1 甲状腺损伤的类型 1 甲状腺损伤的类型甲状腺疾病的类型, 分类较多, 根据结构改变分为 : 甲状腺癌甲状腺良性腺瘤甲状腺肿大 ( 单纯性甲状腺肿大, 弥漫性甲状腺肿大 ); 根据功能性改变分为 : 甲状腺功能亢进症 ( 临床甲亢, 亚临床甲亢,Graves 眼病等 ), 甲状腺功能减退症 ( 临床甲减, 亚临床性甲减等 ), 甲状腺炎, 碘缺乏病等 ; 根据病变的部位又分为 : 原发性甲状腺功能紊乱 ; 继发性甲状腺功能紊乱,( 主要包括下丘脑性和垂体性甲状腺功能紊乱, 下丘脑性甲状腺紊乱又称三发性紊乱 ) [5] ; 而在放疗后出现较多的是甲状腺功能紊乱, 本文中我们以甲状腺功能紊乱的分类为主在普通人群中, 甲减的发生率为 2%-5% [6] 原发性甲减大约占 95% [7], 主要是由于长期缺碘, 或者自身免疫的甲状腺炎, 以及甲亢接受碘 131 治疗后所致, 女性较男性发病为多, 且随年龄增加患病率上升甲亢主要是由于 GRAVES 病 (85%), 桥本甲状腺炎等引起, 也是一种自体免疫疾病良性甲状腺疾病在健康人群中甲状腺结节的发生率约为 7% 超声检测达 67% 滤泡性腺瘤最常见, 约有 80% [5] 放射治疗所致的甲状腺损伤有以下几种 ( 表一 ) 包括手术放疗或放疗联合其他治疗模式共同直接损伤甲状腺或下丘脑垂体区域所致的甲状腺功能紊乱 3

12 1 甲状腺损伤的类型放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展表一文献报道的放疗引起的甲状腺紊乱的类型甲状腺损伤发生率潜伏期参考文献任何甲状腺损伤 ( 包括任何血清 TSH T3 T4 抗体的变化 ) 50-60% 26y 31 甲状腺功能减低 3-92% 4w-20y 11,18,20,31 TSH 水平紊乱 3%-30% NR 13,37 原发性甲减 10%-78% NR 18 下丘脑 / 垂体甲减 5.4%-72% y 6 甲亢 0.6% NR 34 桥本甲状腺炎 48% 4-12m 4 Graves 疾病 % NR 31 良性腺瘤, 腺瘤结节, 结节性甲状腺肿 3% y 31 甲状腺癌 0.35% y 31,36 NR: 没有记录, TSH: 促甲状腺激素释放激素 Graves 疾病 : 毒性弥漫性甲状腺肿放疗引起的最常见的甲状腺损伤是原发性甲减, 根据血清激素水平的变化又分为临床甲减和亚甲减, 临床甲减的典型特征是 : 血清 FT4 降低,TSH 升高, 亚临床甲减的特征是 : 血清 FT4 正常, 但 TSH 较正常值高 [1,8] (RMA 法 : 正常值 TSH: miu/l,ft3: pmol/l, 4

13 放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展 1 甲状腺损伤的类型 FT4:9-25 pmol/l, 具体又分为两类 :TSH 轻度升高 mIU/L,TSH 水平 >10mIU/L) [9] 甲状腺功能减退的发生率的报道不一, 在 3%-92% 范围之内, 大多数的报道在 20%-30% 之间 [10-13] 在放疗后 4 周至 5 年后均可发生, 大多是在治疗后 2-3 年发病, 亦有在治疗后 20 年发病的报道 [7,8] 大多数的亚临床甲减可以发展成临床甲减, 也有 20% 的患者可以完全缓解或不进展 [7] 大部分患者在甲状腺的放疗剂量达到 26Gy 时,TSH 将有明显的增加当下丘脑 / 垂体的放疗剂量大于 50Gy 时, 就会出现下丘脑 / 垂体性甲减, 即 :FT4 下降或正常,TSH 下降, 或者在接受 TRH 兴奋试验之后仍然无明显的增加 [1] [TRH 兴奋试验 : 是检测下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴功能的方法, 先空腹测定血清 TSH 值作为兴奋前值, 然后静脉注射 TRH ug, 于和 120min 采血测定 TSH 浓度正常情况下, 血 TSH 在注射后 20-30min 达到高峰, 即 miu/l, 平均增加 12 miu/l 2-3h 恢复基线水平结果 : 原发性甲减时, 基值较高, 呈现一条高平曲线 ; 下丘脑性甲减时,TSH 分泌曲线呈现高峰延缓出现 ( 出现在注射后 60-90min), 并持续高分泌状态至 120min; 垂体性甲减, TSH 反应迟钝, 呈现一条低平曲线 ( 增高小于 2 倍或者增加 4.0 miu/l)] 放射治疗或者偶尔性的辐射都会使甲状腺癌的发生率增加但放疗引起的甲状腺癌 90% 的病理类型是分化较好的乳头状癌和滤泡状癌 [1], 预后较好, 和普通人群中甲状腺癌的特征相同甲状腺癌的发生率与剂量相关性是呈曲线形的当剂量增加至 20Gy 时, 风险是随剂量增加而增加的, 约是普通人群的 14.6 倍, 当剂量超过 20Gy 时, 风险与剂量之间的关系是呈二次幂线性关系 [14] 和所患的第一肿瘤的类型也是有关的化疗是否增加其发生率是存在很大争议的 5

14 2 临床表现放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展 2 临床表现甲状腺功能减退的症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主, 典型症状包括 : 畏寒乏力手足肿胀嗜睡记忆力减退少汗, 关节疼痛体重增加便秘, 女性月经紊乱, 不孕等典型的体格检查可发现 : 表情呆滞反应迟钝声音嘶哑听力障碍, 面色苍白颜面和眼睑水肿唇厚舌大常有齿痕, 皮肤干燥粗糙脱皮屑皮肤温度低水肿毛发稀疏干燥, 跟腱反射时间延长, 脉率缓慢, 少数患者可以有粘液性水肿胸腔和心包积液等 [6], 当然还有许多没有记录的并发症等, 如移植皮瓣成活率下降, 伤口愈合缓慢, 血液处于高凝状态, 甲状腺癌的发生增加 [7,8] 而亚临床甲减( 也称生化性甲减 ) 仅仅是血清激素的变化, 没有明显的临床症状, 所以易造成患者诊断延误但有其较严重的危害, 如 : 血脂代谢异常, 导致动脉粥样硬化 [8] 甲亢的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起, 症状主要有 : 易激动烦躁失眠心悸乏力怕热多汗消瘦食欲亢进大便次数增多或腹泻女性月经稀少, 可伴发周期性麻痹和肌肉进行性无力等其他甲状腺紊乱的临床表现和原发疾病也多是类似的 6

15 放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展 3 评估系统 3 评估系统对甲状腺的放射损伤评定和分级要有统一可行性的标准,RTOG 的标准, 主要是用于回顾性分析, 不包括甲状腺疾病的发病率 1992 年 7 月 RTOG 和 EORTC 在旧金山举行会议, 对正常组织的晚期反应 (late effects normal tissues, LENT) 制定了统一标准的记分系统方法即 : LENT/SOMA 分析系统 (late effects of normal tissue/somatic objective management analytic scoring system 正常组织迟发效应 - 主观客观分级标准 ), 可以详细评估辐射诱发的甲状腺功能减退和下丘脑 / 垂体功能障碍的晚期反应 ( 见表二 ) [15] 在实际应用中,LENT/SOMA 系统仍在进一步改进 ( 例如, 忽略平均分数的计算 ) 7

16 3 评估系统放射治疗所致甲状腺损伤的回顾与进展表二 LENT/SOMA 系统中晚期甲状腺和下丘脑 / 垂体轴的毒性反应主观 1 级 2 级 3 级 4 级新陈代谢胃肠反应偶尔畏寒偶尔便秘 b b 间歇畏寒需要补充能量间歇便秘持续便秘体重增加 >=5% <10% <10% 皮肤质地间歇的干燥敏感持续的干燥敏感体力状况客观面色声音品质偶尔乏力 b 间歇乏力持续乏力间歇面色浮肿嘴唇增厚持续面色浮肿嘴唇增厚间歇声音嘶哑和语速缓慢皮肤温度冰凉冷毛发梳理困难干枯, 掉发结节心率治疗全部症状结节分析甲状腺代替疗法持续的声嘶和语速缓慢缓慢手术 / 核素治疗基础 T4 正常范围下降 0-50% 下降 >50% 基础 TSH a 基础 TSH b 增加下降易发现刺激 TSH a 刺激 TSH b 评估甲状腺的反应评估垂体反应和下丘脑 / 垂体 - 甲状腺轴的反应分数 : 通过 13 项目, 分成 0-4 个等级,(0= 没有毒性 );TSH: 促甲状腺激素,T4: 甲状腺素 a: 原发于甲状腺 b: 下丘脑 / 垂体 - 甲状腺轴偶尔 = 每月 ; 间断 = 每周 ; 持续 = 每天在 NCI CTC( 美国国立癌症中心 ) 制定的共同毒性标准中包括的唯一的甲状腺损伤就是甲状腺功能减低 [16] ( 见表三 ) 8

中华人民共和国国际标准

中华人民共和国国际标准 ICS 13.100 C 60 GBZ 中华人民共和国国家职业卫生标准 GBZ 101-2002 放射性甲状腺疾病诊断标准 Diagnostic criteria for radiation thyroid diseases 2002-04-08 发布 2002-06-01 实施中华人民共和国卫生部发布 1 前言 GBZ 101-2002 本标准的 3.1 4.1 5.1 6.1 为强制性的,