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安窥耕仰
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1 黴息止注射劑 50 公絲, 70 公絲 CANCIDAS (aspofungin aetate) FOR INJECTION 50mg, 70mg WPC-CAN-IV CAN-HK/TAI 公絲衛署藥輸字第號 70 公絲衛署藥輸字第號本藥限由醫師使用治療類別 CANCIDAS 為供靜脈輸注用的無菌凍晶乾燥製品, 內含半合成的脂胜肽 (lipopeptide) 成分 [ehinoandin], 該成分乃是由 Glarea lozoyensis 的發酵產物 CANCIDAS 是第一個新類型的抗黴菌藥劑 (ehinoandins), 能抑制 β(1,3)-d-gluan 的合成, 該成分是黴菌細胞壁不可缺少的成分臨床試驗由以下各個適應症臨床試驗說明成人臨床研究結果, 其後為兒童臨床試驗結果侵入性念珠菌感染症在一項隨機雙盲的第 III 期臨床試驗中, 經診斷確認患有侵入性念珠菌感染症的病患分別接受一般劑量之 CANCIDAS 或 amphoteriin B deoxyholate 的治療 (CANCIDAS 治療組於第一天投予一劑 70 公絲的起始劑量之後, 再每天投予 50 公絲的劑量在 amphoteriin B deoxyholate 治療組中, 未併有嗜中性白血球減少現象之病患的劑量為 0.6 至 0.7 公絲 / 公斤 / 每天, 併有重度嗜中性白血球減少現象之病患的劑量則為 0.7 至 1.0 公絲 / 公斤 / 每天 ) 病患並依其嗜中性白血球減少的狀況及 APACHE II 分數進行分級符合研究條件並已接受一劑以上之靜脈注射試驗藥物治療的病患, 於靜脈注射試驗藥物治療結束時即納入基礎 (modified intention-to-treat [MITT]) 療效反應分析而在另一項用以輔助 MITT 的預設分析 ( 即可評估病患分析 ) 中, 則是納入了符合試驗條件接受靜脈注射試驗藥物治療 5 天或 5 天以上且於靜脈注射試驗藥物治療結束時有完整療效評估結果的病患有效反應的標準為念珠菌感染症的症狀消失, 且微生物學檢查的結果顯示病原菌完全清除在 239 位參與試驗的病患中, 有 224 位 ( 其中有 109 位以 CANCIDAS 治療,115 位以 amphoteriin B 治療 ) 符合納入 MITT 分析的條件在這些病患中, 有 185 位 ( 其中有 88 位以 CANCIDAS 治療,97 位以 amphoteriin B 治療 ) 符合納入可評估病患分析的條件最常見的診斷為血液感染 ( 念珠菌血症 ) (83%) 及念珠菌腹膜炎 (10%) 大多數的感染都是 C. albians (45%) 所引起的, 其次則為 C. parapsilosis (19%) C. tropialis (16%) C. glabrata (11%) 以及 C. krusei (2%) 靜脈注射試驗藥物治療結束時的有效反應率如表 1 所示 CANCIDAS 50 公絲 * % (n/m**) MITT 分析 73.4% (80/109) [65.1, 81.7] 可評估病患分析表 1 侵入性念珠菌感染症病患對靜脈注射試驗藥物的有效反應率 80.7% (71/88) [72.4, 89.0] Amphoteriin B % (n/m) 61.7% (71/115) [52.8, 70.7] 64.9% (63/97) [55.4, 74.5] 依據分級進行校正後的差異 (%) [95.6% Cl] 12.7% [-0.7, 26.0] 15.4% [1.1, 29.7] * 病患者於第 1 天先接受 CANCIDAS 70 公絲的劑量, 然後在後續療程中接受每日 50 公絲的劑量 ** 於靜脈注射試驗藥物治療結束時出現有效反應的病患數 / 納入分析的病患數在併有重度嗜中性白血球減少現象的病患中,CANCIDAS 組於靜脈注射試驗藥物治療結束時的有效反應率和 amphoteriin B 組相當 :CANCIDAS 組為 50% (7/14),amphoteriin B 組則為 40% (4/10) 在進入試驗時之 APACHE II 分數偏高 (>20) 的病患中,CANCIDAS 組的有效反應率和 amphoteriin B 組相當 : CANCIDAS 組為 57.1% (12/21),amphoteriin B 組則為 43.5% (10/23) 其療效反應率在所有經過確認的念珠菌種中也相當一致在其它所有的療效評估時間點中 ( 以靜脈注射試驗藥物進行治療的第 10 天所有的抗黴菌治療都結束時治療結束 2 週後的追蹤以及治療結束 6 至 8 週後的追蹤 ),CANCIDAS 的療效均和 amphoteriin B 相當在復發率和存活率方面,CANCIDAS 組也都和 amphoteriin B 相當基礎 (MITT) 療效分析顯示, 於靜脈注射試驗藥物治療結束時,CANCIDAS 對侵入性念珠菌感染症的治療效果和 amphoteriin B 相當而針對可評估之病患所進行的用以輔助 MITT 的預設療效分析則顯示, 於靜脈注射試驗藥物治療結束時, CANCIDAS 的療效在統計學上要優於 amphoteriin B 念珠菌血症在 224 位參與這項侵入性念珠菌感染症研究且符合納入 MITT 分析之條件的病患中, 有 186 位 ( 其中有 92 位以 CANCIDAS 治療,94 位以 amphoteriin B 治療 ) 患有念珠菌血症在這些病患中, 有 150 位 ( 其中有 71 位以 CANCIDAS 治療, 79 位以 amphoteriin B 治療 ) 符合納入可評估病患分析的條件念珠菌血症病患於靜脈注射試驗藥物治療結束時的有效反應率如表 2 所示 CANCIDAS 50 公絲 * % (n/m**) MITT 分析 71.7% (66/92) [62.5, 81.0] 可評估病 80.3% (57/71) 患分析 [71.0, 89.6] 表 2 念珠菌血症病患對靜脈注射試驗藥物的有效反應率 Amphoteriin B % (n/m) 62.8% (59/94) [52.9, 72.6] 64.6% (51/79) [53.9, 75.2] 依據分級進行校正後的差異 (%) 10.0% [-4.5, 24.5] 15.2% [-0.6, 31.0] * 病患於第 1 天先接受 CANCIDAS 70 公絲的劑量, 然後在後續療程中接受每日 50 公絲的劑量 ** 於 IV 試驗藥物治療結束時出現有效反應的病患數 / 納入分析的病患數 MITT 療效分析與可評估病患療效分析的結果均顯示, 於靜脈注射試驗藥物治療結束時,CANCIDAS 對念珠菌血症的治療效果和 amphoteriin B 相當食道念珠菌感染症有三項比較性的研究曾經評估過 CANCIDAS 對食道念珠菌感染症的療效其中一項是針對 CANCIDAS 與 IV fluonazole 進行比較的研究另外兩項則是針對不同劑量之 CANCIDAS 與 amphoteriin B 進行比較的劑量範圍研究這三項研究共收錄了 393 位食道念珠菌感染症病患 (CANCIDAS, n=222; fluonazole, n=94; amphoteriin B, n=77) 這三項研究的病患納入條件均為已經出現症狀, 並有微生物學檢查的證據證實其罹患食道念珠菌感染症 ; 此外, 進入研究的病患大部份都患有重度 AIDS (CD4 計數 <50/mm 3 ) 疾病的嚴重度係依據食道內視鏡檢查 ( 食道鏡檢 ) 的結果來判定的在針對 CANCIDAS 50 公絲 / 天與 IV fluonazole 200 公絲 / 天比較其對食道念珠菌感染症之療效的隨機雙盲研究中, 患者共接受了 7 到 21 天的治療有效整體反應的標準為症狀完全解除, 且停用研究藥物 5 到 7 天之後的食道鏡檢結果明顯改善食道鏡檢有效反應的定義為, 以治療前的疾病嚴重度 ( 分成四級 ) 為依據, 食道鏡檢分數至少須較治療前降低 2 級, 但對治療前之分數為 2 或小於 2 的病患則為降低至 0 CANCIDAS 組中出現有效整體反應的病患比例和 fluonazole 組相當 ( 分別為 81.5% 與 85.1%) 出現有效症狀治療反應的病患比例也彼此相當 (CANCIDAS 組與 fluonazole 組分別為 90.1% 與 89.4%) 此外, 出現食道鏡檢有效反應的病患比例也沒有明顯的差異 (CANCIDAS 組與 fluonazole 組分別為 85.2% 與 86.2%) 另兩項雙盲比較性劑量範圍研究係針對三種不同劑量之 CANCIDAS ( 公絲 / 天 ) 及 amphoteriin B (0.5 公絲 / 公斤 / 天 ) 的療效進行評估在第一項研究中,CANCIDAS 50 公絲 / 天治療組出現有效整體反應的病患比例為 34/46 (73.9%), 在第二項研究中則為 18/20 (90%) 在第一項研究中,amphoteriin B 治療組出現有效整體反應的病患比例為 34/54 (63.0%), 在第二項研究中則為 14/23 (60.9%) 劑量超過每日 50 公絲以上的 CANCIDAS 並不會對食道念珠菌感染症產生任何額外的療效侵入性麴菌病在一項評估 CANCIDAS 之安全性耐受性和療效的開放性非對照性研究中, 共收錄了 69 位 18 至 80 歲的侵入性麴菌病患者受試者必須是之前曾經對其它的抗黴菌治療方法沒有反應或是無法耐受其它的抗黴菌治療方法在使用 amphoteriin B 油性配方 (lipid formulation) amphoteriin B intraonazole 或一種具對抗 Aspergillus 之活性的尚在研究中的 azole 類藥物治療七天以上之後, 病情仍持續惡化或未能有所改善的病患被視為對藥物治療無效對該藥物不具耐受性的定義為肌酸酐值升高為原來的兩倍 ( 或治療期間之肌酸酐值升高至 2.5mg/dl 以上 ) 出現其它急性反應或是出現輸注相關毒性肺病患者必須曾為侵入性麴菌病的確定病例或可能病例才能納入此項研究 ( 確定病例的定義為 : 以侵入方式取得之組織的組織病理學檢查結果呈陽性反應或培養結果呈陽性反應可能病例的定義為 :X 光攝影或電腦斷層顯示受到感染, 並有支氣管肺泡灌洗液或痰液之培養結果 galatomannan 酵素連結免疫吸附劑分析法及 / 或聚合酶連鎖反應等方面的佐證 ); 而肺外疾病患者則必須曾為侵入性麴菌病的確定病例這些定義都是根據 Myoses Study Group Criteria 1 患者一開始先接受單劑 70 公絲之起始劑量的 CANCIDAS, 之後再每日投予 50 公絲平均治療日數為 33.7 天, 治療期間的範圍則為 1 至 162 天由一個獨立的專家小組負責評估病患的各項資料, 包括侵入性麴菌病的診斷對先前之抗黴菌療法的反應與耐受性 CANCIDAS 的療程以及臨床的結果有效反應 (favorable response) 定義為所有的病徵與症狀以及 X 光攝影的病變影像都完全消失 ( 完全反應 ), 或是獲得臨床上有意義的改善 ( 部分反應 ) 若病情穩定且未更加惡化, 則視為無效反應 (unfavorable response) 這項研究收錄的 69 位病患中, 有 63 位符合收錄診斷標準, 並有完整的治療資料 ; 在這些患者中, 有 52 位曾經接受超過 7 天的治療有 53 位患者 (84%) 對先前的抗黴菌治療無效,10 位 (16%) 對治療不能耐受有 45 位患者患有肺病,18 位患有肺外疾病患者的基礎疾病包括血液惡性腫瘤 (24 位 ) 異體骨髓移植或幹細胞移植 (18 位 ) 器官移植 (8 位 ) 實體腫瘤 (3 位 ) 或其它疾病 (10 位 ) 所有患者在 CANCIDAS is a trademark of Merk & Co., In., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A. COPYRIGHT MERCK & Co. In., 2000, 2001, 2002, All rights reserved 1 Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Myoses Study Group multienter trial of oral itraonazole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994;97:

2 研究期間都同時使用治療其基礎疾病的藥物有 18 位患者同時使用 tarolimus 及 CANCIDAS, 其中並有 8 位同時使用 myophenolate mofetil 整體而言, 專家小組認為在至少接受一劑 CANCIDAS 的患者中, 有 41% (26/63) 出現有效反應在接受 CANCIDAS 治療七天以上的患者中, 有 50% (26/52) 出現有效反應在對先前之治療沒有反應或無法耐受的患者中, 有效反應率分別為 36% (19/53) 和 70% (7/10) 肺部疾病及肺外疾病患者的有效反應率分別為 47%(21/45) 及 28%(5/18) 在 8 位確定可能或疑似併有中樞神經系統侵犯現象的肺外疾病患者中, 有 2 位出現有效反應另外也曾針對 206 位侵入性麴菌病患者進行過一項病歷分析, 藉以評估患者對標準療法 ( 非研究中藥物 ) 的反應這項分析中的病患特性及重要危險因子都和開放性非比較性研究中 ( 如前所述 ) 所收錄的病患相當, 診斷和治療結果的評估也採用相同的嚴格定義患者必須曾經患有侵入性麴菌病, 並曾接受標準抗黴菌療法治療至少七天以上, 才能納入這項研究此項回溯性對照研究中之標準療法的有效反應率為 17%(35/206), 而開放性非對照性研究中之 CANCIDAS 的有效反應率則為 41%(26/63) 多重變數分析的結果顯示,CANCIDAS 的療效優越率 (odds ratio) 大於 3, 且 95% 信心區間大於 1, 這表示 CANCIDAS 確實具有治療效益發燒的重度嗜中性白血球缺乏症患者之經驗療法在一項多中心的雙盲研究中, 共收錄了 1111 位持續發燒的嗜中性白血球缺乏症患者, 這些患者在隨機分組後即分別接受日常劑量之 CANCIDAS ( 於第 1 天使用 70 公絲的起始劑量, 之後則每日投予 50 公絲 ) 或 AmBisome, 2 (amphoteriin B 微脂粒注射劑, 每日每公斤體重 3.0 公絲 ) 的治療曾因惡性腫瘤而接受化學療法或曾接受造血幹細胞移植 (HSCT; hematopoieti stem-ell transplantation) 並出現重度嗜中性白血球減少 (<500 ells/mm 3, 持續達 96 小時 ) 及發燒 (>38.0 ) 之現象且對抗菌療法一直未能產生療效反應的患者, 即符合加入試驗的條件任何經確認黴菌感染症的患者都被排除於研究之外患者必須一直接受治療至嗜中性白血球減少的現象恢復正常為止, 療程最長為 28 天不過, 確定罹患黴菌感染症的患者可接受較長時間的治療如果患者能夠充分耐受所使用的藥物, 但在治療 5 天之後卻仍持續發燒, 且臨床狀況有惡化的現象時, 可提高研究用藥的劑量,CANCIDAS 的劑量可提高至每日 70 公絲 ( 佔接受治療患者的 13.3%), AmBisome 的劑量則可提高至每日每公斤體重 5.0 公絲 ( 佔接受治療患者的 14.3%) 患者皆依風險類別 (risk ategory)( 曾接受異體造血幹細胞移植或曾發生急性白血病復發的患者即歸類為高危險患者 ) 及先前是否曾接受抗黴菌預防療法進行分級在 CANCIDAS 組中, 進入研究時被歸在高危險等級之病患的比例為 26.6%, 而在 AmBisome 組中則為 22.9% 兩組中都有比例相近的患者曾接受預防性的抗黴菌療法最常見的診斷為急性骨髓性白血病急性淋巴性白血病以及非何杰金氏淋巴瘤符合研究條件並接受至少一劑之研究用藥的患者即納入調整後之意圖治療分析 (modified intention-to-treat)(mitt) 的研究對象 ( 其中有 556 位接受 CANCIDAS 的治療,539 位接受 AmBisome 的治療 ) 整體性有效反應的認定必須符合 5 項標準 :1) 在進入研究前所發生的黴菌感染症均獲得成功的治療,2) 投予研究藥物期間或治療完成後的 7 天內均未突發任何黴菌感染症,3) 病患在接受研究用藥的治療完成之後, 能夠存活 7 天,4) 未曾因出現與藥物相關毒性或因療效不彰而停用研究藥物, 以及 5) 嗜中性白血球減少期間的發燒現象獲得解除此項研究係由一個獨立的專家小組負責判定所有疑似罹患侵入性黴菌感染症之患者的未解密資料該小組會評定侵入性黴菌感染症的存在與否開始發生的時間 ( 進入研究前或於研究期間突然發生 ) 病原菌以及進入研究前發生之感染症對研究藥物的反應只有被該專家小組歸類為可能病例或確定病例的黴菌感染症才會被納入統計分析約有 5% 的患者被認定在進入研究前即患有黴菌感染症, 其中大多數都是麴菌屬或念珠菌屬所引起的表 3 所示為出現整體性有效反應的 MITT 病患比例, 以及在個別標準中呈現有效反應的 MITT 病患比例表 3 持續發燒之重度嗜中性白血球缺乏症患者的有效反應率差異 (%) CANCIDAS* AmBisome* ( 信心區間 ) ** 患者數 (MITT) 整體性有效反應 190 (33.9%) 181 (33.7%) 0.2 (-5.6, 6.0) 1. 成功治療進入研究前的黴 14/27 (51.9%) 7/27 (25.9%) 25.9 (0.9, 51.0) 菌感染症 2. 未突發任何黴菌感染症 527 (94.8%) 515 (95.5%) -0.8 (-3.3, 1.8) 3. 治療完成後能夠存活 7 天 515 (92.6%) 481 (89.2%) 3.4 (0.0, 6.8) 4. 未曾因出現毒性或療效不 499 (89.7%) 461 (85.5%) 4.2 (0.3, 8.1) 彰而停藥 5. 嗜中性白血球減少期間的 229 (41.2%) 223 (41.4%) -0.2 (-6.0, 5.6) 發燒現象獲得解除 * CANCIDAS: 第一天投予 70 公絲, 然後在後續療程中改用每日 50 公絲的劑量 ( 有 73 位病患的每日劑量提高至 70 公絲 ); AmBisome: 每日每公斤體重 3.0 公絲 ( 有 74 位病患的每日劑量提高至每公斤體重 5.0 公絲 ) ** 整體性反應 : 依據分級進行校正後的估算差異 (%), 以 CANCIDAS AmBisome 的方式表示 (95.2% CI); 個別標準部分 : 以 CANCIDAS AmBisome 的方式記算而得的差異 (%)(95% 2 Registered trademark of Gilead Sienes, In. CI) 具統計意義的差異從整體性有效反應率來看, 應用於持續發燒性重度嗜中性白血球缺乏症的經驗療法時,CANCIDAS 和 AmBisome 一樣有效 CANCIDAS 在下列標準中的有效反應率明顯高於 AmBisome: 進入研究前的黴菌感染症獲得成功的治療 (CANCIDAS 51.9%,AmBisome 25.9%), 以及未曾因出現毒性或療效不彰而提早停用研究藥物 (CANCIDAS 89.7%,AmBisome 85.5%) CANCIDAS 在其它標準 ( 未突發任何黴菌感染症治療完成後能夠存活 7 天以及嗜中性白血球減少期間的發燒現象獲得解除 ) 的有效反應率和 AmBisome 相當高危險患者中的整體性有效反應率 (CANCIDAS 43.2%,AmBisome 37.7%) 和低危險患者 (CANCIDAS 31.0%,AmBisome 32.4%) 相當先前曾接受抗黴菌療法之患者中的有效反應率 (CANCIDAS 33.5%,AmBisome 32.9%) 也和未曾接受抗黴菌療法的患者 (CANCIDAS 35.0%,AmBisome 34.5%) 相當進入研究前的感染症大多數都是麴菌屬或念珠菌屬所引起的 CANCIDAS 與 AmBisome 對進入研究前由麴菌屬所引起之感染症的治療反應率分別為 41.7% (5/12) 及 8.3% (1/12), 對念珠菌屬所引起之感染症的治療反應率則分別為 66.7% (8/12) 及 41.7% (5/12) 兒童病患在兩個前瞻性多中心臨床研究中, 已評估了 CANCIDAS 對於 3 個月至 17 歲兒童病患的療效與安全性第一項是隨機雙盲研究, 共收錄了 82 位 2 至 17 歲的病患, 比較 CANCIDAS ( 在第一天給予 70 mg/m 2 起始劑量, 之後則一天一次靜脈注射 50 mg/m 2 [ 每天不超過 70 公絲 ]) 與 AmBisome( 每天靜脈注射 3 mg/kg) 對於持續發燒的重度嗜中性白血球低下的兒童患者以 2:1 治療方式 (aspofungin 56 位, AmBisome 26 位 ) 進行經驗療法療效評估的試驗設計和標準與成人病患相似 ( 參見臨床試驗, 發燒的重度嗜中性白血球缺乏症患者之經驗療法 ) 患者皆依風險類別分級 ( 曾接受異體造血幹細胞移植或曾發生急性白血病復發的患者即歸類為高危險患者 ) 在兩治療組中,27% 的患者為高危險群整體成功率的意圖治療分析 (MITT), 調整分級, 結果如下 :CANCIDAS 為 41.3% (23/56) 與 AmBisome 為 28.1% (8/25) 在高風險群的病患, 整體性有效反應率在給予 CANCIDAS 組為 60% (9/15), 在給予 AmBisome 為 0% (0/7) 第二項研究是預期 open-label 非比較研究, 評估 aspofungin 對於患有侵入性念珠菌感染症食道念珠菌感染症和侵入性麴菌病 ( 做為拯救性治療 ) 之兒童患者 ( 年齡 3 個月到 17 歲 ) 的安全性與療效研究所使用的診斷標準是根據已被證明或極可能感染所建立的 EORTC/MSG 標準 ; 這些標準與不同適應症的成人研究中所使用的標準相似同樣的, 用於這項研究的療效時間點和指標, 與相對使用於成人研究的是相似的 ( 請參見臨床研究, 侵入性念珠菌感染症念珠菌血症食道念珠菌感染症侵入性麴菌病 ) 所有患者在第一天給予 CANCIDAS 70 mg/m 2 起始劑量, 之後則一天一次靜脈注射 50 mg/m 2 ( 每天不超過 70 公絲 ) 在收錄的 49 位患者, 接受 CANCIDAS 治療,48 位被包括於 MITT 分析這 48 名患者當中,37 位有侵入性念珠菌感染症,10 位有侵入性麴菌病, 並且有 1 位有食道念珠菌感染症在 aspofungin 治療的最後, 由適應症以 MITT 分析得到的有效反應率為 : 侵入性念珠菌感染症為 81% (30/37) 侵入性麴菌病為 50% (5/10) 和食道念珠菌感染症為 100% (1/1) 適應症併有及未併有嗜中性白血球減少現象之患者的侵入性念珠菌感染症, 包括念珠菌血症 (Invasive andidiasis) 食道念珠菌感染適用於其他治療方法無效或不能忍受的侵入性麴菌病 (invasive aspergillosis) 之第二線用藥對發燒的重度嗜中性白血球缺乏症患者可能罹患黴菌感染症之經驗療法說明發燒的重度嗜中性白血球缺乏症係指嗜中性白血球之絕對值小於 500 ells/mm 3 以下或白血球小於 1000 ells/mm 3 以下, 持續達 96 小時, 引起發燒 (>38 ) 之現象用法用量一般成人患者建議成人 (18 歲或 18 歲以上 ) 投予 CANCIDAS 時應以大約一小時的時間緩慢靜脈輸注侵入性念珠菌感染症第一天應投予單劑 70 公絲的起始劑量, 之後再每天投予 50 公絲的劑量侵入性念珠菌感染症的治療期間應視病患的臨床反應及微生物學反應而定一般而言, 抗黴菌治療應於最近一次獲得陽性培養結果之後持續進行至少 14 天對嗜中性白血球仍持續減少的病患, 可能需要較長的療程, 直到嗜中性白血球減少的現象解除為止食道念珠菌感染應每日投予 50 公絲的劑量侵入性麴菌病第一天應投與 70 公絲的單一起始劑量, 之後每天投與 50 公絲且須根據病人疾病的嚴重度從免疫抑制療法復原的情形和臨床反應決定治療期間的長短雖然

3 現在尚無資料顯示使用較高劑量時可以增加效果, 但是現有的安全性資料建議, 對於對 CANCIDAS 耐受性良好但臨床反應不佳的病人, 可以考量增加劑量至每天 70 公絲老年人 (65 歲以上 ) 不須調整劑量不須依據性別種族或腎功能受損的情形來調整劑量當成人患者併用 CANCIDAS 與 efavirenz nevirapine rifampin dexamethasone phenytoin 或 arbamazepine 時, 應該考慮 CANCIDAS 劑量調整為每天 70 公絲經驗療法第一天應投與 70 公絲的單一起始劑量, 之後每天投予 50 公絲的劑量治療期間的長短應視病患的臨床反應而定經驗療法應一直持續進行至嗜中性白血球減少的現象解除為止確定罹患黴菌感染症的患者應至少治療 14 天 ; 當嗜中性白血球減少的現象及臨床症狀都解除後, 應再持續治療至少 7 天如果患者能夠充分耐受 50 公絲的劑量, 但仍未產生適當的臨床反應時, 可將每日劑量提高至 70 公絲雖然目前尚未證實每日 70 公絲的劑量可使療效增強, 但有限的安全性資料顯示, 將劑量提高至每日 70 公絲時, 患者仍可充分耐受其作用肝功能不全患者輕度肝功能不全成人患者 (Child-Pugh 等級 :5 至 6) 不須要調整劑量對於中度肝功能不全成人患者 (Child-Pugh 等級 :7 至 9), 根據藥物動力學結果建議將每天的 CANCIDAS 劑量改為 35 公絲不過, 依使用建議, 仍應於第 1 天投予 70 公絲的起始劑量尚無嚴重肝功能不全成人患者 (Child-Pugh 等級 :9 以上 ) 和任何程度肝功能不全兒童患者的臨床使用經驗兒童患者兒童患者 (3 個月到 17 歲 ) 投與 CANCIDAS 時, 應該以大約 1 小時的輸注時間緩慢靜脈輸注兒童患者 (3 個月到 17 歲 ) 的劑量應根據患者的身體表面計算 ( 參見兒童患者使用說明, 莫斯代勒公式 (Mosteller Formula 3 )) 對所有適應症, 第一天應投與 70 mg/m 2 公絲的單一起始劑量 ( 每日實際給藥量勿超過 70 公絲 ), 之後每天投予 50 mg/m 2 的劑量適應症的治療期間長短應該個案而定, 如每一成人適應症的說明 ( 參見一般成人患者建議 ) 如果患者能夠充分耐受 50 mg/m 2 的劑量, 但仍未產生適當的臨床反應時, 可將每日劑量提高至 70 mg/m 2 雖然目前尚未證實每日 70 公絲的劑量可使療效增強, 但有限的安全性資料顯示, 將劑量提高至每日 70 mg/m 2 時, 患者仍可充分耐受其作用當兒童患者併用 CANCIDAS 與藥物廓清誘導劑, 例如 rifampin efavirenz nevirapine phenytoin dexamethasone 或 arbamazepine 時, 應該考慮 CANCIDAS 劑量調整為每天 70 mg/m 2 ( 每日實際給藥量勿超過 70 公絲 ) 調配 CANCIDAS 不可以使用任何含有葡萄糖 (α-d-glucose) 的稀釋液, 因為 CANCIDAS 在含有葡萄糖的稀釋液中不安定不可將 CANCIDAS 與其他藥品混合或同時輸注, 因為尚無有關 CANCIDAS 與其他靜脈輸注的物質添加物或藥品的相容性資料須檢視輸注溶液是否有顆粒或變色的情形成人用法說明步驟一 : 乾粉稀釋方式調配粉狀藥品時, 取出冷藏的 CANCIDAS 小瓶, 放置使之回復到室溫, 以無菌操作加入 10.5 公撮的 0.9% 氯化鈉注射液 (0.9% Sodium Chloride Injetion) 無菌注射用水或含有 methylparaben 及 propylparaben 的制菌性注射用水 (Bateriostati Water for Injetion), 或含 0.9% benzyl alohol 的制菌性注射用水調配後的藥品濃度分別是 7.2 mg/ml ( 每瓶 70 公絲包裝 ) 或 5.2 mg/ml ( 每瓶 50 公絲包裝 ) 顏色呈白色至灰白色的塊狀物可完全溶解輕輕地混合均勻, 直到呈現澄清的溶液必須檢視調配後的溶液是否有顆粒或變色的情形調配後的溶液可以儲存在 25 或 25 以下的環境達 24 小時之久步驟二 : 將調配好的 CANCIDAS 加至病患的輸注溶液中配製病患之最終輸注溶液的稀釋液, 須用無菌的注射用生理食鹽水或乳酸化的林格溶液 (Latated Ringer s Solution) 配製病患輸注溶液的標準方法須以無菌操作法, 將適量調配過之藥品 ( 見下表所示 ) 加到 250 公撮的靜脈輸注袋或瓶內當醫療上每天所需的使用劑量為 50 公絲或 35 公絲時, 可將輸注溶液的體積降至 100 公撮溶液如呈現混濁不清或沉澱時, 不可使用輸注溶液如儲存在 25 或 25 以下, 必須在 24 小時內使用 ; 輸注溶液如置於 2 至 8 冷藏, 則必須在 48 小時內使用必須以大約一小時的輸注時間緩慢靜脈輸注 CANCIDAS 劑量 * 成人用輸注溶液的製備將調配後之 CANCIDAS, 加到靜脈輸注袋或輸注瓶時應取的量一般的配製法 ( 將調配後之 CANCIDAS, 加至 250 ml 靜脈輸注液 ) 最終濃度輸注液減量配製法 ( 將調配後之 CANCIDAS, 加至 100 ml 靜脈輸注液 ) 最終濃度 70 mg 10 ml 0.28 mg/ml 不建議 70 mg ( 取自於二瓶 50 mg 小瓶 )** 14 ml 0.28 mg/ml 不建議 50 mg 10 ml 0.20 mg/ml 0.47 mg/ml 3 Mosteller RD: Simplified Calulation of Body Surfae Area. N Engl J Med 1987 Ot 22;317(17): 1098 (letter) 35 mg, 供中度肝功能不全者使用 ( 取自 5 ml 0.14 mg/ml 0.34 mg/ml 於一瓶 70 mg 小瓶 ) 35 mg, 供中度肝功能不全者使用 ( 取自於一瓶 50 mg 小瓶 ) 7 ml 0.14 mg/ml 0.34 mg/ml * 必須使用 10.5 公撮調配所有的小瓶 ** 如果沒有每瓶 70 mg 之小瓶包裝, 可以從二瓶 50mg 小瓶配製 70mg 的劑量兒童患者用法說明兒童用量之體表面積計算 body surfae area; BSA 配製輸注液之前, 使用下列公式 (Mosteller Formula) 計算病人之體表面積 (BSA): BSA= 身高 (m) x 體重 (kg) 3600 年齡 3 個月以上之兒童患者使用的 70 mg/m 2 輸注液配製方式 ( 使用 70 公絲小瓶 ) 1. 由病患的體表面積 ( 計算如上 ) 與下列公式決定兒童患者之實際使用劑量 : BSA (m 2 ) X 70 mg/m 2 = 起始劑量 (Loading Dose) 不管患者計算的劑量, 第一天的最大起始劑量應勿超過 70 公絲 2. 將冷藏的 CANCIDAS 小瓶平衡至室溫 3. 以無菌操作加入 10.5 公撮的 0.9% 氯化鈉注射液, 無菌注射用水或含有 methylparaben 與 propylparaben 的制菌性注射用水 (Bateriostati Water for Injetion) 和含 0.9% benzyl alohol 的制菌性注射用水 a 調配後的溶液可以儲存在 25 或 25 以下 (77 F) 的環境 24 小時 b 最終 aspofungin 濃度是一小瓶 7.2 mg/ml 4. 從小瓶中取出與計算出的起始劑量 ( 步驟 1) 相等的藥物容量以無菌操方式將此調配的 CANCIDAS 量移入含有 250 公撮的 0.9% 0.45% 或 0.225% 氯化鈉注射液或乳酸林格爾注射液 (Latated Ringers Injetion) 的點滴袋 ( 或瓶 ) 或者調配的 CANCIDAS 量可以增加因加入 0.9% 0.45% 或 0.225% 氯化鈉注射液或乳酸林格爾注射液所減少的容量, 但最後濃度不超過 0.5 mg/ml 輸注溶液如儲存在 25 或 25 以下 (77 F), 必須在 24 小時內使用 ; 輸注溶液如置於 2 至 8 (36 to 46 F) 冷藏, 則必須在 48 小時內使用 5. 如果計算出起始劑量為 50 公絲以下, 可以使用 50 公絲小瓶配製 [ 依照年齡 3 個月以上之兒童患者使用的 50 mg/m 2 輸注液配製方式 ( 使用 50 公絲小瓶 ) 之步驟 2-4] 調配後 50 公絲小瓶的 aspofungin 最終濃度是 5.2 mg/ml 年齡 3 個月以上之兒童患者使用的 50 mg/m 2 輸注液配製方式 ( 使用 50 公絲小瓶 ) 1. 由病患的體表面積 ( 計算如上 ) 與下列公式決定兒童患者之每日維持劑量 : BSA (m 2 ) X 50 mg/m 2 = 每日維持劑量 (Daily Maintenane Dose) 不管患者計算的劑量, 每日維持劑量應勿超過 70 公絲 2. 將冷藏的 CANCIDAS 小瓶平衡至室溫 3. 以無菌操作加入 10.5 公撮的 0.9% 的氯化鈉注射液無菌注射用水含有 methylparaben 與 propylparaben 的制菌性注射用水 (Bateriostati Water for Injetion) 或含有 0.9% benzyl alohol 的制菌性注射用水 a 調配後的溶液可以儲存在 25 或 25 以下 (77 F) 的環境 24 小時 b 最終 aspofungin 濃度是一小瓶 5.2 mg/ml 4. 從小瓶中取出與計算出的起始劑量 ( 步驟 1) 相等的藥物容量以無菌操方式將此調配的 CANCIDAS 量移入含有 250 公撮的 0.9% 0.45% 或 0.225% 氯化鈉注射液或乳酸林格爾注射液 (Latated Ringers Injetion) 的點滴袋 ( 或瓶 ) 或者調配的 CANCIDAS 量可以增加因加入 0.9% 0.45% 或 0.225% 氯化鈉注射液或乳酸林格爾注射液所減少的容量, 但最後濃度不超過 0.5 mg/ml 輸注溶液如儲存在 25 或 25 以下 (77 F), 必須在 24 小時內使用 ; 輸注溶液如置於 2 至 8 (36 至 46 F) 冷藏, 則必須在 48 小時內使用 5. 如果計算出起始劑量為 50 公絲以上, 可以使用 70 公絲小瓶配製 [ 依照年齡 3 個月以上之兒童患者使用的 70 mg/m 2 輸注液配製方式 ( 使用 70 公絲小瓶 ) 之步驟 2-4] 調配後 70 公絲小瓶的 aspofungin 最終濃度是 7.2 mg/ml 配製方法注意 : a. 顏色呈白色至灰白色的塊狀物可完全溶解輕輕地混合均勻, 直到呈現澄清的溶液 b. 在調配時與輸注之前, 必須檢視調配後的溶液是否有顆粒或變色的情形溶液如呈現混濁不清或沉澱時, 不可使用. 當由小瓶中取出 10 公撮時, 可提供小瓶上標示的全部的 CANCIDAS 藥量 (70 公絲或 50 公絲 ) 禁忌對 CANCIDAS 中任何成分過敏者禁用 CANCIDAS 注意事項曾經針對成人健康志願者和成人病患評估過 CANCIDAS 與 ylosporine 併用的結果有些健康成人受試者在使用兩劑 3 公絲 / 公斤的 ylosporine 且併用 CANCIDAS 之後, 出現丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (AST) 短暫升高的現象, 其升高程度略低於或相當於正常值上限 (ULN) 的三倍, 此現象在停藥後便會消失當 CANCIDAS 與 ylosporine 併用時,CANCIDAS 的血中濃度曲線下面積 (AUC) 也會出現增加約 35% 的現象 ;ylosporine 的血中濃度則維持不變在一項針對 40 位於 CANCIDAS 上市後使用 CANCIDAS 和 ylosporine 治療 1

4 至 290 天 ( 平均 17.5 天 ) 之患者所進行的追溯性研究中, 並未發現任何嚴重的肝臟不良事件在接受異體造血幹細胞移植或全器官移植的患者中, 一如預期地經常出現肝臟酵素異常的現象, 不過, 並無任何病患出現被認定和藥物有關的 ALT 升高現象雖然有 5 位患者的 AST 升高現象被認為至少可能和 CANCIDAS 及 ( 或 )ylosporine 的治療有關, 但其升高程度都未超過 ULN 的 3.6 倍因任何原因所導致之肝臟酵素實驗室檢驗值異常而停藥的患者有 4 位其中有 2 位被認為可能和 CANCIDAS 及 ( 或 )ylosporine 以及其它的可能導因有關在一些針對侵入性麴菌病或慈善捐助性質的前瞻性臨床研究中, 有 6 位成人患者使用 CANCIDAS 和 ylosporine 治療 2 至 56 天 ; 這些病患均未出現肝臟酵素升高的現象這些數據顯示, 當潛在效益超越潛在風險時,CANCIDAS 可應用於正在使用 ylosporine 的患者懷孕尚無懷孕婦女的臨床使用經驗在大老鼠, 投與會對母體產生毒性之 5 公絲 / 公斤 / 每天劑量時,CANCIDAS 會降低胎兒的體重和增加頭顱及軀幹骨化不完全的發生率此外, 在大老鼠, 投與會對母體產生毒性之 5 公絲 / 公斤 / 每天劑量時, 亦會增加頸肋 (ervial rib) 的發生率動物試驗顯示 CANCIDAS 會通過胎盤除非有明確的需要, 否則懷孕期間禁止使用 CANCIDAS 授乳婦女目前並不清楚 CANCIDAS 是否會分泌至乳汁中 ; 因此, 接受 CANCIDAS 治療的婦女不可授乳小兒使用經由適當與良好控制成人研究兒童患者的藥物動力學數據和對於從 3 個月到 17 歲有下列適應症的兒童患者的前瞻性研究而得的附加數據 ( 參見適應症 ), 這些證據支持了 CANCIDAS 在 3 個月到 17 歲兒童患者的安全性和有效性治療併有及未併有嗜中性白血球減少現象之患者的侵入性念珠菌感染症 (Invasive andidiasis), 包括念珠菌血症治療食道念珠菌感染症適用於其他治療方法無效或不能忍受的侵入性麴菌病 (invasive aspergillosis) 治療之第二線用藥對發燒的重度嗜中性白血球缺乏症患者可能罹患黴菌感染症之經驗療法目前尚無對於未滿月與 3 個月以下的嬰兒的前瞻性臨床研究, 來適當的研究 CANCIDAS 的療效與安全性尚無 CANCIDAS 使用於患有心內膜炎骨髓炎和因 Candida 引起的腦膜炎的兒童患者之研究也尚無以 CANCIDAS 做為侵入性麴菌病兒童患者的初次治療的研究老年人使用與年輕健康的男性比較時, 較年長的健康男性和女性 (65 歲以上 ) 的 CANCIDAS 血漿濃度會些微的升高 (AUC 大約增加 28%) 在經 " 經驗療法 " 治療後或侵入性的念珠菌感染的病患中, 老年病患與年輕病患相比較有類似的年齡效應發生, 使用在老年人病患上並不需要調整劑量 ( 年紀大於 65 歲以上 ) 藥物交互作用體外研究顯示,CANCIDAS 並非細胞色素 P450 (CYP) 系統中任一酵素的抑制劑臨床研究顯示,CANCIDAS 不會誘導其它藥物的 CYP3A4 代謝作用 CANCIDAS 並非 P- 醣蛋白 (glyoprotein) 的受質, 對細胞色素 450 而言, 它也只是一種弱效的受質在兩項成人臨床研究中,ylosporine ( 投予一劑 4 公絲 / 公斤的劑量或兩劑 3 公絲 / 公斤的劑量 ) 會使 CANCIDAS 的 AUC 值升高約 35% 這些 AUC 值升高的現象可能是肝臟對 CANCIDAS 的吸收作用降低所致 CANCIDAS 不會升高 ylosporine 的血中濃度 CANCIDAS 和 ylosporine 併用時, 肝臟的 ALT 與 AST 會出現短暫升高的現象在一項針對 40 位於 CANCIDAS 上市後使用 CANCIDAS 及 ( 或 )ylosporine 治療 1 至 290 天 ( 平均 17.5 天 ) 之患者所進行的回溯性研究中, 並未發現任何嚴重的肝臟不良事件 ( 見注意事項 ) 針對成人健康志願者所進行的臨床研究顯示,itraonazole amphoteriin B myophenolate nelfinavir 或 tarolimus 都不會改變 CANCIDAS 的藥物動力學 CANCIDAS 也不會影響 itraonazole amphoteriin B rifampin 或 myophenolate 之活性代謝物的藥物動力學 CANCIDAS 會使成人健康志願者的 tarolimus (FK-506) 的 12 小時血中濃度 (C 12hr) 降低 26% 對同時使用這兩種藥物的患者, 建議應針對 tarolimus 的血中濃度進行標準監測, 並適度調整 tarolimus 的劑量兩項在成人健康志願者臨床藥物交互作用研究的結果顯示,rifampin 會同時誘導及抑制 CANCIDAS 的分佈, 但在穩定狀態下會呈現淨誘導作用 (net indution) 在其中一項研究中,rifampin 與 CANCIDAS 係於同一天開始使用, 並連續 14 天合併投予兩種藥物而第二項研究則是先連續 14 天單獨投予 rifampin, 讓誘導作用到達穩定狀態, 然後再連續 14 天合併投予 rifampin 和 CANCIDAS 當 rifampin 的誘導作用到達穩定狀態之後,CANCIDAS 的 AUC 或靜脈輸注結束濃度並無明顯改變, 但 CANCIDAS 的谷值濃度卻降低了大約 30% 當 rifampin 與 CANCIDAS 在同一天開始使用時,rifampin 的抑制作用就會顯現出來, 且 CANCIDAS 的血中濃度在第一天就會出現短暫升高的現象 (AUC 大約增加 60%) 如果 CANCIDAS 是加入進行中的 rifampin 療程, 就不會出現這種抑制作用, 也不會發生 CANCIDAS 血中濃度上升的現象此外, 在成人族群藥物動力學篩選的結果顯示, 將其他藥物廓清誘導劑 ( 如 efavirenz nevirapine phenytoin dexamethasone 或 arbamazepine) 和 CANCIDAS 併用時, 可能也會使 CANCIDAS 的濃度出現具臨床意義的降低現象現有的資料顯示, 會影響 CANCIDAS 之分佈的可誘導性藥物廓清機制可能是一種吸收運輸過程 (uptake transport proess), 而非代謝作用因此, 當成人患者併用 CANCIDAS 和 efavirenz nevirapine rifampin dexamethasone phenytoin 或 arbamazepine 等藥物廓清誘導劑時, 應考慮使用每日劑量為 70 公絲的 CANCIDAS ( 見用法用量 ) 在兒童患者, 由藥物動力學的數據的回歸分析結果顯示,CANCIDAS 與 dexamethasone 併用會導致 aspofungin 谷濃度出現具臨床意義的降低結果可能表示與誘導劑併用時, 兒童患者將有在成人觀察到的類似濃度降低現象當在兒童病患併用 CANCIDAS 和 rifampin efavirenz nevirapine phenytoin dexamethasone 或 arbamazepine 等藥物廓清誘導劑時, 應考慮 CANCIDAS 每日劑量為 70 mg/m 2 ( 每日實際給藥量勿超過 70 公絲 )) 副作用曾有報導可能發生組織胺造成的症狀, 包括紅疹臉部腫脹搔癢溫熱感或支氣管痙攣接受 CANCIDAS 治療時, 曾有發生過敏反應的報告成人病患在臨床研究中, 共有 1444 位成人受試者使用了單一劑量或是多重劑量的 CANCIDAS: 其中包括 564 位持續發燒並有重度嗜中性白血球減少之的患者 ( 經驗療法研究 ) 125 位侵入性念珠菌感染症患者 285 位食道及 ( 或 ) 口咽念珠菌感染症患者 72 位侵入性麴菌病患者以及 394 位參與第一期研究的受試者在經驗療法研究中, 受試者都是曾因惡性腫瘤而接受化學療法或是曾接受造血幹細胞移植手術的患者在針對證實患有念珠菌感染症之患者所進行的研究中, 大部分患者都併有嚴重的基礎疾病 ( 如血液學惡性腫瘤或其它惡性腫瘤最近曾接受重大手術或是人類免疫不全病毒感染 ), 並須同時接受多種藥物的治療在非比較性的麴菌病研究中, 患者常併有容易引發感染的嚴重疾病 ( 如骨髓移植或周圍幹細胞移植血液學惡性腫瘤實體腫瘤或器官移植 ), 並須同時接受多種藥物的治療在所有接受 CANCIDAS 治療的成人 ( 總數 989 位 ) 中, 曾見於報告的與藥物相關的臨床異常現象及實驗室檢驗異常現象通常都很輕微, 且極少導致停藥常見的 ( 大於百分之一 ) 全身性發燒頭痛腹痛疼痛發冷胃腸道噁心腹瀉嘔吐肝臟肝臟酵素濃度升高 (AST ALT 鹼性磷酸酶直接膽紅素總膽紅素 ) 腎臟血清肌酸酐濃度升高血液貧血 ( 血紅素減少和血比容降低 ) 心臟心跳過速週邊血管靜脈炎 / 血栓靜脈炎靜脈輸注相關併發症潮紅呼吸道呼吸困難皮膚皮疹搔癢出汗兒童患者在臨床研究中, 共有 171 位兒童患者使用了單一劑量或是多重劑量的 CANCIDAS: 其中包括 122 位持續發燒並有重度嗜中性白血球減少之的患者 ;38 位侵入性念珠菌感染症患者 ; 1 位食道念珠菌感染症患者 ;10 位侵入性麴菌病患者 CANCIDAS 在兒童病患的整體臨床安全性, 與成人病患的相似在所有接受 CANCIDAS 治療的兒童病患 ( 總數 177 位 ) 中, 曾見於報告的與藥物相關的臨床異常現象及實驗室檢驗異常現象通常都很輕微, 且極少導致停藥常見的 ( 大於百分之一 ) 全身性發燒頭痛發冷肝臟肝臟酵素濃度升高 (AST ALT) 心臟心跳過速週邊血管導管部位疼痛潮紅低血壓皮膚皮疹搔癢上市後的使用經驗 : 上市後曾見於報告的不良事件如下 : 肝膽 : 極少數的肝功能不全病例心血管 : 腫脹及末梢水腫實驗室檢驗異常 : 高血鈣實驗室檢驗發現成人患者成人病患在其它與藥物相關的實驗室檢驗異常現象包括 : 低白蛋白鉀含量偏低血鎂過低白血球減少嗜伊紅血球增加血小板數偏低嗜中性白血球減少尿中紅血球增加部份凝血活酶時間增加總血清蛋白量降低尿中蛋白量增加凝血酶原時間增加鈉含量偏低尿中白血球增加以及鈣含量偏低兒童患者兒童患者在其它與藥物相關的實驗室檢驗異常現象包括 : 鉀含量偏低血鎂過低血糖增加磷減少磷增加以及嗜中性白血球增加過量在臨床試驗中, 現在使用過的最高單一劑量是 210 公絲, 是以單一劑量給予六位成人健康受試者, 一般而言對此劑量耐受性良好另外, 給予 15 位健康受試者一天 100 公絲, 共 21 天, 同樣地耐受性良好 CANCIDAS 無法以透析排出體外儲存未開封之小瓶的儲存此凍晶乾燥粉末小瓶必須儲存於 2 至 8 的環境

5 已調配之 CANCIDAS 小瓶的儲存在配製病患輸注溶液之前, 已調配之 CANCIDAS 可以儲存於 25 或 25 以下的環境 24 小時供作輸注用之稀釋藥品的儲存在靜脈輸注袋或輸注瓶中之最終輸注溶液可以儲存於 25 或 25 以下的環境 24 小時, 或冷藏於 2 至 8 的環境 48 小時包裝 50 公絲 : 小瓶裝 100 支以下盒裝 70 公絲 : 小瓶裝 100 支以下盒裝製造廠 :Laboratories Merk Sharp & Dohme-Chibret 廠址 :Route de Marsat, RIOM, Clermont-Ferrand Cedex 9, Frane 包裝廠 :Merk Sharp & Dohme (Australia) Pty. Limited 澳洲默沙東藥廠廠址 :54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142 Australia 藥商 : 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市敦化南路二段 216 號 14 樓

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Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga 250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療治療方面