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1 第二节 脂质代谢 Metabolism of Lipids

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5 主要内容 脂质的构成 功能及分析 脂质的消化吸收 甘油三酯代谢 磷脂代谢 胆固醇代谢 血浆脂蛋白代谢

6 一 掌握 : 必需脂肪酸的概念 脂肪动员的概念 甘油三酯脂肪酶在脂肪动员中的作用以及该酶活力受激素调节的特点 脂解激素与抗脂解激素的概念 甘油三酯的合成代谢 脂肪酸合成的原料 关键酶 重要的中间产物丙二酸单酰 CoA 脂肪酸的 β- 氧化过程及能量变化 酮体概念 酮体的生成和利用过程 关键酶及生理意义 病理状态, 酮血症 酮尿症和酮症酸中毒的概念 甘油磷脂合成代谢 : 甘油磷脂的结构特点 种类,CTP 在磷脂合成中的作用, 重要的中间物 CDP- 胆碱 ( 或 CDP- 乙醇胺 ) 磷脂在机体中的重要生理功能 胆固醇合成的原料, 关键酶 胆固醇合成代谢的第一阶段 胆固醇在体内的转变 血脂的概念, 血浆脂蛋白的分类及脂类

7 第一节 脂质的构成 功能及分析 The composition, function and analysis of lipids

8 一 脂质是种类繁多 结构复杂的一类大分子物质 定义 : 分类 : 脂肪 (fat) 脂肪和类脂总称为脂质 (lipids) 三脂酰甘油 (triacylglycerol, TAG), 也称为甘油三酯 (triglyceride, TG) 胆固醇 (cholesterol, CHOL) 类脂 (lipoid) 胆固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 糖脂 (glycolipid) 鞘脂 (sphingolipid)

9 ( 一 ) 甘油三酯是甘油的脂酸酯 甘油三酯 (triacylglycerol) 是非极性 不溶于水的甘油脂酸三酯, 基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化 其脂酰链组成复杂, 长度和饱和度多种多样 体内还存在少量甘油一酯 (monoacylglycerol) 和甘油二酯 (diacylglycerol,dag)

10 脂酸组成的种类决定甘油三酯的熔点, 随饱和脂酸的链长和数目的增加而升高

11 ( 二 ) 脂肪酸是脂肪烃的羧酸 脂肪酸 (fatty acids) 的结构通式为 : CH 3 (CH 2 ) n COOH 高等动植物脂肪酸碳链长度一般在 14~20 之间, 为偶数碳 系统命名法 标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置 编码体系从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序 ω 或 n 编码体系从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序

12 脂酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸 1. 饱和脂酸的碳链不含双键 饱和脂酸以乙酸 (CH 3 -COOH) 为基本结构, 不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基 (-CH 2 -) 的数目不同 2. 不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键 单不饱和脂酸 (monounsaturated fatty acid) 多不饱和脂酸 (polyunsaturated fatty acid)

13 表 7-1 常见的脂肪酸 饱和脂肪酸 惯名 系统名 碳原子数和双键数 簇 分子式 月桂酸 (lauric acid) n- 十二烷酸 12:0 - CH 3 (CH 2 ) 10 COOH 豆寇酸 (myristic acid) n- 十四烷酸 14:0 - CH 3 (CH 2 ) 12 COOH 软脂肪酸 (palmitic acid) n- 十六烷酸 16:0 - CH 3 (CH 2 ) 14 COOH 硬脂肪酸 (stearic acid) n- 十八烷酸 18:0 - CH 3 (CH 2 ) 16 COOH 花生酸 (arachidic acid) n- 二十烷酸 20:0 - CH 3 (CH 2 ) 18 COOH 山箭酸 (behenic acid) n- 二十二烷酸 22:0 - CH 3 (CH 2 ) 18 COOH 掬焦油酸 (lignoceric acid) n- 二十四烷酸 24:0 - CH 3 (CH 2 ) 18 COOH

14 不饱和脂肪酸 棕榈 ( 软 ) 油酸 (palmitoleic acid) 9- 十六碳一烯酸 16:1 w-7 CH 3 (CH 2 ) 5 CH CH(CH 2 ) 7 COOH 油酸 (oleic acid) 9- 十八碳一烯酸 18:1 w-9 CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH(CH 2 ) 7 COOH 异油酸 (Vaccenic acid) 亚油酸 (linoleic acid) a- 亚麻酸 (a-linolenic acid) g- 亚麻酸 (g-linolenic acid) 花生四烯酸 (arachidonic acid) timnodonic (EPA) clupanodonic (DPA) cervonic (DHA) acid acid acid 反式 11- 十八碳一烯酸 18:1 w-7 CH 3 (CH 2 ) 5 CH CH(CH 2 ) 9 COOH 9,12- 十八碳二烯酸 18:2 w-6 CH 3 (CH 2 ) 4 (CH CHCH 2 ) 2 (CH 2 ) 6 COOH 9,12,15- 十八碳三烯酸 18:3 w-3 CH 3 CH 2 (CH CHCH 2 ) 3 (CH 2 ) 6 COOH 6,9,12- 十八碳三烯酸 18:3 w-6 CH 3 (CH 2 ) 4 (CH CHCH 2 ) 3 (CH 2 ) 3 COOH 5,8,11,14- 二十碳四烯酸 5,8,11,14,17- 二十碳五烯酸 7,10,13,16,19- 二十二碳五烯酸 4, 7,10,13,16,19- 二十二碳六烯酸 20:4 w-6 CH 3 (CH 2 ) 4 (CH CHCH 2 ) 4 (CH 2 ) 2 COOH 20:5 w-3 CH 3 CH 2 (CH CHCH 2 ) 5 (CH 2 ) 2 COOH 22:5 w-3 CH 3 CH 2 (CH CHCH 2 ) 5 (CH 2 ) 4 COOH 22:6 w-3 CH 3 CH 2 (CH CHCH 2 ) 6 CH 2 COOH

15 表 7-2 不饱和脂肪酸 簇 母体不饱和脂肪酸 结 构 -7 软油酸 9-16:1-9 油酸 9-18:1-6 亚油酸 9,12-18:2-3 亚麻酸 9,12,15-18:3 同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生, 如花生四烯酸可由 -6 簇母体亚油酸产生 但 -3-6 和 -9 簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化 动物只能合成 ω-9 及 ω-7 系的多不饱和脂酸, 不能合成 ω-6 及 ω-3 系多不饱和脂酸

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17 磷脂 (phospholipids) 由甘油或鞘氨醇 脂肪酸 磷酸和含氮化合物组成 分类 : 甘油磷脂 : 由甘油构成的磷脂 ( 体内含量最多 ) 鞘磷脂 : 由鞘氨醇构成的磷脂 甘油Pi X FA FA 醇( 三 ) 磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类 X 指与磷酸羟基相连的取代基, 包括水 胆碱 乙醇胺 丝氨酸 甘油 肌醇 磷脂酰甘油等 氨FA Pi X 鞘

18 由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂 组成 : 甘油 脂酸 磷脂 含氮化合物 结构 : O O CH 2 O-C-R 1 R 2 C-O-CH O CH 2 O-P-OX OH X = 水 胆碱 乙醇胺 丝氨酸 甘油 肌 醇 磷脂酰甘油等 功能 : 含一个极性头 两条疏水尾, 构成生物膜的磷脂双分子层

19 机体内几类重要的甘油磷脂

20 磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol) (cephalin) 磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine) (lecithin)

21 心磷脂 (cardiolipin)

22 由鞘氨醇或二氢鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷酯 鞘氨醇的氨基通过酰胺键与 1 分子长链脂酸相连形成神经酰胺 (ceramide), 为鞘脂的母体结构

23 鞘脂 (sphingolipids) 含鞘氨醇 (sphingosine) 或二氢鞘氨醇的脂类

24 X= 磷脂胆碱 磷脂乙醇胺 单糖或寡糖 按取代基 X 的不同, 鞘脂分为 : 鞘糖酯 鞘磷脂

25 ( 四 ) 胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构 胆固醇 (cholesterol) 结构 : 固醇共同结构 : 环戊烷多氢菲 A 4 11 H 10 9 H B C H 8 7 H D H 16

26 动物胆固醇 (27 碳 )

27 植物 (29 碳 ) 酵母 (28 碳 )

28 二 脂质具有多种复杂的生物学功能 ( 一 ) 甘油三酯是机体重要的能源物质 首先, 甘油三酯氧化分解产能多 第二, 甘油三酯疏水, 储存时不带水分子, 占体积小 第三, 机体有专门的储存组织 脂肪组织 甘油三酯是脂肪酸的重要储存库 甘油二酯还是重要的细胞信号分子 1g TG = 38KJ 1g 蛋白质 = 17KJ 1g 葡萄糖 = 17KJ

29 ( 二 ) 脂肪酸具有多种重要生理功能 1. 提供必需脂肪酸 人体自身不能合成, 必须由食物提供的脂肪酸, 称为营养必需脂酸 (essential fatty acid), 包括亚油酸 (18:2,Δ 9,12 ) 亚麻酸(18:3,Δ 9,12,15 ) 和花生四烯酸 (20:4,Δ 5,8,11,14 )

30 2. 合成不饱和脂肪酸衍生物 前列腺素 (prostaglandin, PG ) 血栓烷 (thromboxane, TX) 白三烯(leukotrienes, LT) 是廿碳多不饱和脂肪衍生物 前列腺素以前列腺酸 (prostanoic acid) 为基本骨架, 有一个五碳环和两条侧链 (R 1 及 R 2 ) COOH CH COOH CH3 R1 R 花生四烯酸 (20:4, 5, 8, 11, 14 ) 前列腺酸

31 PG TX 和 LT 具有很强生物活性 1. PG PGE 2 诱发炎症, 促局部血管扩张 PGE 2 PGA 2 使动脉平滑肌舒张而降血压 PGE 2 PGI 2 抑制胃酸分泌, 促胃肠平滑肌蠕动 PGF 2α 使卵巢平滑肌收缩引起排卵, 使子宫体收缩加强促分娩

32 2. TX PGF 2 TXA 2 强烈促血小板聚集, 并使血管收缩促血栓形成,PGI 2 PGI 3 对抗它们的作用 TXA 3 促血小板聚集, 较 TXA 2 弱得多 3. LT LTC 4 LTD 4 及 LTE 4 被证实是过敏反应的慢反应物质 LTD 4 还使毛细血管通透性增加 LTB 4 还可调节白细胞的游走及趋化等功能, 促进炎症及过敏反应的发展

33 ( 二 ) 磷脂是重要的结构成分和信号分子 1. 磷脂是构成生物膜的重要成分 磷脂分子具有亲水端和疏水端, 在水溶液中可聚集成脂质双层, 是生物膜的基础结构 细胞膜中能发现几乎所有的磷脂, 甘油磷脂中以磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝氨酸含量最高, 而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主 各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同 磷脂酰胆碱 ( 也称卵磷脂 ) 存在于细胞膜中, 心磷脂是线粒体膜的主要脂质

34 磷脂双分子层的形成

35 2. 磷脂酰肌醇是第二信使的前体 磷脂酰肌醇 4 5 位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇 -4,5- 二磷酸 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP 2 ) 是细胞膜磷脂的重要组成, 主要存在于细胞膜的内层 在激素等刺激下可分解为甘油二酯 (DAG) 和三磷酸肌醇 (inositol triphosphate, IP 3 ), 均能在胞内传递细胞信号 各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同

36 ( 四 ) 胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体 胆固醇是细胞膜的基本结构成分 胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物 可转变为胆汁酸 类固醇激素及维生素 D 3

37 三 脂质组分的复杂性决定了脂质分析 技术的复杂性 ( 一 ) 用有机溶剂提取脂质 ( 二 ) 用层析分离脂质 ( 三 ) 根据分析目的和脂质性质选择分析方法 ( 四 ) 复杂的脂质分析还需特殊的处理

38 第二节 脂质的消化与吸收 Digestion and Absorption of Lipids

39 一 胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质 条件 1 乳化剂 ( 胆汁酸盐 甘油一酯 甘油二酯等 ) 的乳化作用 ; 2 酶的催化作用 部位 主要在小肠上段

40 胆盐在脂肪消化中的作用

41 消化脂类的酶食物中的脂类 乳化 微团 (micelles) 消化酶 甘油三酯 胰脂酶辅脂酶 2- 甘油一酯 + 2 FFA 磷脂 磷脂酶 A2 溶血磷脂 + FFA 胆固醇酯胆固醇酯酶 胆固醇 + FFA

42 辅脂酶 辅脂酶 (Mr,10 kda) 在胰腺泡以前体形式存在, 分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从 N 端水解, 移去五肽而激活 辅脂酶本身不具脂酶活性, 但可通过疏水键与甘油三酯结合 (Kd, mol/l) 通过氢键与胰脂酶结合 ( 分子比为 1:1;Kd 值为 mol/l), 将胰脂酶锚定在乳化微团的脂 - 水界面, 使胰脂酶与脂肪充分接触, 发挥水解脂肪的功能 辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子

43 消化的产物 脂肪与类脂的消化产物, 包括甘油一酯 脂酸 胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸 (6C~10C) 及短链脂酸 (2C~4C) 构成的甘油三酯与胆汁酸盐, 形成混合微团 (mixed micelles), 被肠粘膜细胞吸收

44 二 吸收的脂质经再合成进入血循环 吸收部位 十二指肠下段及空肠上段 吸收方式 中链及短链脂酸构成的 TG 甘油 + FFA 乳化 吸收 脂肪酶 肠粘膜细胞 门静脉 血循环

45 长链脂酸及 2- 甘油一酯胆固醇及游离脂酸溶血磷脂及游离脂酸 TG CE PL + 肠粘膜细胞 ( 酯化成 TG) 肠粘膜细胞 ( 酯化成 CE) 肠粘膜细胞 ( 酯化成 PL) 载脂蛋白 (apo) B48 C AⅠ AⅣ 血循环 淋巴管 乳糜微粒 (chylomicron, CM)

46 甘油一酯途径 脂酰 CoA 合成酶 CoA + RCOOH RCOCoA ATP AMP PPi CH 2 OH O CHO-C-R 1 = CH 2 OH 酯酰 CoA 转移酶 R 2 COCoA CoA O CH 2 O-C-R 2 O CHO-C-R 1 = = CH 2 OH 酯酰 CoA 转移酶 R 3 COCoA CoA O CH 2 O-C-R 2 O CHO-C-R 1 O CH 2 O-C-R 3 = = =

47 甘油三酯的消化与吸收

48 三 脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用 体内脂质过多, 尤其是饱和脂肪酸 胆固醇过多, 在肥胖 高脂血症 (hyperlipidemia) 动脉粥样硬化 (atherosclerosis) 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 高血压和癌症等发生中具有重要作用 小肠被认为是介于机体内 外脂质间的选择性屏障 脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积, 促进上述疾病发生 小肠的脂质消化 吸收能力具有很大可塑性 脂质本身可刺激小肠 增强脂质消化吸收能力 这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收, 保障体内能量 必需脂肪酸 脂溶性维生素供应, 也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力

49 第三节 甘油三酯的代谢 Metabolism of Triglyceride

50 本节主要内容 甘油三酯的合成代谢 脂肪酸的合成代谢 甘油三酯的分解代谢脂肪动员 甘油进入糖代谢 脂酸的 β 氧化 酮体的生成和利用

51 一 不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯 ( 一 ) 合成主要场所 肝脏 : 肝内质网合成的 TG, 组成 VLDL 入血 脂肪组织 : 主要以葡萄糖为原料合成脂肪, 也利用 CM 或 VLDL 中的 FA 合成脂肪 小肠粘膜 : 利用脂肪消化产物再合成脂肪

52 ( 二 ) 合成原料 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 CM 中的 FFA( 来自食物脂肪 ) ( 三 ) 合成基本过程 1. 甘油一酯途径 ( 小肠粘膜细胞 ) 2. 甘油二酯途径 ( 肝 脂肪细胞 )

53 甘油一酯途径 脂酰 CoA 合成酶 CoA + RCOOH RCOCoA ATP AMP PPi CH 2 OH O CHO-C-R 1 = CH 2 OH 酯酰 CoA 转移酶 R 2 COCoA CoA O CH 2 O-C-R 2 O CHO-C-R 1 = = CH 2 OH 酯酰 CoA 转移酶 R 3 COCoA CoA O CH 2 O-C-R 2 O CHO-C-R 1 O CH 2 O-C-R 3 = = = 小肠粘膜细胞

54 甘 油 二 酯 途 径 CH 2 O- CH 2 OH CHOH CH 2 O- O CH 2 O-C-R 1 O CHO-C-R 2 Pi 3 - 磷酸甘油 = = Pi 磷脂酸磷酸酶 R 1 COCoA Pi 酯酰 CoA 转移酶 CoA CH 2 OH O CH 2 O-C-R 1 CHOH CH 2 O- = Pi 1- 酯酰 -3 - 磷酸甘油 O CH 2 O-C-R 1 = O CHO-C-R 2 = R 3 COCoA 酯酰 CoA 转移酶 R 2 COCoA CoA 酯酰 CoA 转移酶 CoA O CH 2 O-C-R 1 O CHO-C-R 2 O CH 2 O-C-R 3 = = = 磷脂酸 1,2- 甘油二酯 肝 脂肪细胞 甘油三酯

55 3- 磷酸甘油主要来自糖代谢 肝 肾等组织含有甘油激酶, 可利用游离甘油 CH 2 OH CHOH 甘油激酶 ( 肝 肾 ) CH 2 OH CHOH CH 2 OH ATP ADP CH 2 O- Pi 游离甘油 3 - 磷酸甘油

56 二 内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长 ( 一 ) 软脂酸的合成 1. 合成部位 组织 : 肝 ( 主要 ) 肾 脑 肺 乳腺及脂肪等组织亚细胞 : 胞液 : 主要合成 16 碳的软脂酸 ( 棕榈酸 ) 肝线粒体 内质网 : 碳链延长

57 2. 合成原料 乙酰 CoA ATP HCO 3- NADPH Mn 2+ 乙酰 CoA 的主要来源 : Glc( 主要 ) 乙酰 CoA 全部在线粒体内产生, 通过柠檬酸 - 丙酮酸循环 (citrate pyruvate cycle) 出线粒体 NADPH 的来源 : 乙酰 CoA 氨基酸 磷酸戊糖途径 ( 主要来源 ) 胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应

58 胞液 线粒体基质 苹果酸 草酰乙酸 丙酮酸 NADPH+H + CO 2 CO 线 NADP + 苹果酸酶 2 乙酰 CoA AMP PPi ATP CoA ATP 柠檬酸裂解酶 粒体膜 柠檬酸柠檬酸 丙酮酸乙酰 CoA 苹果酸 柠檬酸合酶 草酰乙酸 H 2 O CoA

59 3. 脂肪酸合酶及反应过程 (1) 丙二酸单酰 CoA 的合成 ATP ADP+Pi 酶 - 生物素 + HCO 3 酶 - 生物素 -CO 2 酶 - 生物素 -CO 2 + 乙酰 CoA 酶 - 生物素 + 丙二酰 CoA 总反应式 : ATP + HCO 3- + 乙酰 CoA 丙二酰 CoA +ADP + Pi

60 乙酰 CoA 羧化酶 (acetyl CoA carboxylase) 是脂肪酸合成的关键酶, 其辅基是生物素,Mn 2+ 是其激活剂 其活性受别构调节和磷酸化 去磷酸化修饰调节 该酶有两种存在形式 无活性单体分子质量约 4 万 ; 有活性多聚体通常由 10~20 个单体线状排列构成, 分子质量 60 万 ~80 万, 活性为单体的 10~20 倍

61 柠檬酸 异柠檬酸可使此酶发生别构激活 由单体聚合成多聚体 ; 软脂酰 CoA 及其他长链脂酰 CoA 可使多聚体解聚成单体, 别构抑制该酶活性 乙酰 CoA 羧化酶还可在一种 AMP 激活的蛋白激酶 (AMPactivated protein kinase, AMPK) 催化下发生酶蛋白 ( 及 1215 位丝氨酸残基 ) 磷酸化而失活 胰高血糖素能激活 AMPK, 抑制乙酰 CoA 羧化酶活性 ; 胰岛素能通过蛋白磷酸酶的去磷酸化作用, 使磷酸化的乙酰 CoA 羧化酶脱磷酸恢复活性 高糖膳食可促进乙酰 CoA 羧化酶蛋白合成, 增加酶活性

62 (2) 脂酸合成 从乙酰 CoA 及丙二酸单酰 CoA 合成长链脂肪 酸, 是一个重复加成过程, 每次延长 2 个碳原子 各种生物合成脂肪酸的过程基本相似

63 大肠杆菌脂肪酸合酶复合体 有 7 种酶蛋白 ( 酰基载体蛋白 乙酰基转移酶 β- 酮脂酰合酶 丙二酸单酰转移酶 β- 酮脂酰还原酶 脱水酶和烯脂酰还原酶 ), 聚合在一起构成多酶体系

64 酰基载体蛋白 (ACP) 其辅基是 4 - 磷酸泛酰 氨基乙硫醇 是脂酰基载体

65 哺乳类动物脂肪酸合酶 7 种酶活性都在一条多肽链上, 属多功能酶, 由一个基因编码 ; 有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体 三个结构域 : 底物进入缩合单位 还原单位 软脂酰释放单位

66 软脂酸的合成过程 底物进入乙酰 CoA CE-S- 乙酰基 ( 缩合酶 ) 丙二酸单酰 CoA ACP-S- 丙二酸单酰基 丙二酸单酰基 乙酰基 ( 第一个 ) 脂肪酸合酶

67 CO 2 H 2 O

68 转位 C A C 转位 C A C E P E P HS S S HS C=O O=C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 丁酰基由 E 2 - 泛 -SH(ACP 上 ) 转移至 E 1 - 半胱 -SH(CE 上 )

69 C E S O=C CH 3 A C P S C=O 4H + +4e - CO 2 CH 2 COO - C E S O=C CH 2 CH 2 CH 3 A C P S C=O 4H + +4e - CO 2 CH 2 COO - 经过 7 轮循环反应, 每次加上一个丙二酸单酰基, 增加两个碳原子, 最终释出软脂肪酸 C E S O=C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 A C P S C=O 4H + +4e - CH 2 COO - C E S CO 2 O=C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 A C P S C=O CH 2 COO - C A C E P HS HS O - O=C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 + CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

70 软脂酸的合成总图

71 软脂酸合成的总反应 : CH 3 COSCoA + 7 HOOCCH 2 COSCoA + 14NADPH+H + CH 3 (CH 2 ) 14 COOH + 7 CO 2 + 6H 2 O + 8HSCoA + 14NADP +

72 ( 二 ) 软脂酸延长在内质网和线粒体内进行 1. 脂肪酸碳链在内质网中的延长以丙二酸单酰 CoA 为二碳单位供体, 由 NADPH+H + 供氢经缩合 加氢 脱水 再加氢等一轮反应增加 2 个碳原子, 合成过程类似软脂酸合成, 但脂酰基连在 CoASH 上进行反应, 可延长至 24 碳, 以 18 碳硬脂酸为最多

73 2. 脂肪酸碳链在线粒体中的延长 以乙酰 CoA 为二碳单位供体, 由 NADPH+H + 供氢, 过程与 β- 氧化的逆反应基本相似, 需 α-β 烯酰还原酶, 一轮反应增加 2 个碳原子, 可延长至 24 碳或 26 碳, 以硬脂酸最多

74 ( 三 ) 不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化 动物 : 有 Δ 4 Δ 5 Δ 8 Δ 9 去饱和酶, 镶嵌在内质网上, 脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与 植物 : 有 Δ 9 Δ 12 Δ 15 去饱和酶

75 亚油酸的合成

76 ( 四 ) 脂肪酸合成受代谢物和激素调节 1. 代谢物改变原料供应量和乙酰 CoA 羧化酶活性调节脂肪酸合成 乙酰 CoA 羧化酶的别构调节物 抑制剂 : 软脂酰 CoA 及其他长链脂酰 CoA 激活剂 : 柠檬酸 异柠檬酸 进食糖类而糖代谢加强,NADPH 及乙酰 CoA 供应增多, 异柠檬酸及柠檬酸堆积, 有利于脂酸的合成 大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加

77 2. 胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素 胰岛素 胰高血糖素肾上腺素生长素 乙酰 CoA 羧化酶 脂肪酸合酶 ATP- 柠檬酸裂解酶 脂蛋白脂酶 + 脂肪酸合成 + TG 合成 -脂肪酸合成- TG 合成 乙酰 CoA 羧化酶的共价调节 : 胰高血糖素 : 激活 AMPK, 使之磷酸化而失活 胰岛素 : 通过磷蛋白磷酸酶, 使之去磷酸化而复活

78 3. 脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点 脂肪酸合酶 ( 复合体组分 ) 在很多肿瘤高表达 动物研究证明, 脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长, 减轻体重, 是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物

79 三 甘油三酯氧化分解产生大量 ATP 供机体需要 ( 一 ) 甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始 定义 脂肪动员 (fat mobilization) 是指储存在脂肪 细胞中的脂肪, 在肪脂酶作用下逐步水解释放 FFA 及甘油供其他组织氧化利用的过程

80 关键酶激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase, HSL) 脂解激素能促进脂肪动员的激素, 如胰高血糖素 去甲肾上腺素 ACTH TSH 等 对抗脂解激素因子抑制脂肪动员, 如胰岛素 前列腺素 E2 烟酸等

81 脂肪动员过程 : + 脂解激素 - 受体 G 蛋白 AC + ATP camp + HSLa( 无活性 ) PKA 甘油一酯 甘油二酯脂肪酶 FFA 甘油二酯 (DG) HSLb( 有活性 ) FFA TG FFA 甘油一酯脂肪酶 甘油 HSL----- 激素敏感性甘油三酯脂肪酶

82 ( 二 ) 甘油转变为 3- 磷酸甘油后被利用 肝 肾 肠等组织

83 ( 三 )β- 氧化是脂肪酸分解的核心过程 1904 年, 努珀 (F. Knoop) 采用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸 ω- 甲基, 喂养犬, 检测尿液中的代谢产物 发现不论碳链长短, 如果标记脂肪酸碳原子是偶数, 尿中排出苯乙酸 ; 如果标记脂肪酸碳原子是奇数, 尿中排出苯甲酸 据此, 努珀提出脂肪酸在体内氧化分解从羧基端 β- 碳原子开始, 每次断裂 2 个碳原子, 即 β- 氧化学说

84 ( 三 )β- 氧化是脂肪酸分解的核心过程 部位组织 : 除脑组织外, 大多数组织均可进行, 其中肝 肌肉最活跃 亚细胞 : 胞液 线粒体

85 主要过程 1. 脂肪酸的活化形式为脂酰 CoA( 胞液 ) O = RCH 2 CH 2 C-OH 脂肪酸 + CoA-SH 脂酰 CoA 合成酶 ATP AMP PPi O = RCH 2 CH 2 C~SCoA 脂酰 ~SCoA 脂酰 CoA 合成酶 (acyl-coa synthetase) 存在于内质网及线粒体外膜上

86 2. 脂酰 CoA 经肉碱转运进入线粒体 肉碱脂酰转移酶 Ⅰ ( carnitine acyl transferase Ⅰ) 是脂酸 β- 氧化的关键酶

87 3. 脂酰 CoA 分解产生乙酰 CoA FADH 2 NADH 脱氢 加水 再脱氢 硫解 O RCH 2 CH 2 C~SCoA 脂酰 CoA 脱氢酶 FADH 2 α =β O RCH=CHC~SCoA H 2 O 2 -- 烯脂酰 CoA 水化酶 L(+)-β 羟脂酰 CoA 脱氢酶 β 酮脂酰 CoA 硫解酶 = = FAD α =β O RCHOHCH 2 C~SCoA = NAD + NADH+H + α =β O RCOCH 2 C~SCoA O RC~SCoA = = CoA-SH + CH 3 CO~SCoA 脂酰 CoA 反 2 - 烯酰 CoA L(+)-β 羟脂酰 CoA β 酮脂酰 CoA 脂酰 CoA+ 乙酰 CoA

88 三羧酸循环 彻底氧化 乙酰 CoA 生成酮体 肝外组织氧化利用 FADH 2 1.5ATP 呼吸链 H 2 O NADH + H + 2ATP 呼吸链 H 2 O

89 O RCH 2 CH 2 C~SCoA 脂酰 CoA 合成酶 = 脂肪酸 AMP PPi CoASH O RCH 2 CH 2 C-OH = 线粒体膜 肉碱转运载体ATP O RCH 2 CH 2 C~SCoA 脂酰 CoA 脱氢酶 FAD FADH 2 α =β O RCH=CHC~SCoA 2 -- 烯酰 CoA H 2 O 水化酶 α =β O RCHOHCH 2 C~SCoA L(+)-β 羟脂酰 NAD + CoA 脱氢酶 NADH+H + = β 酮脂酰 CoA 硫解酶 O RC~SCoA = α =β O RCOCH 2 C~SCoA = = = CoA-SH + CH 3 CO~SCoA 1.5ATP 呼吸链 2.5ATP 呼吸链 TAC H 2 O H 2 O

90 4. 脂肪酸氧化是机体 ATP 的重要来源 以 16 碳软脂肪酸的氧化为例活化 : 消耗 2 个高能磷酸键 β- 氧化 : 每轮循环四个重复步骤 : 脱氢 水化 再脱氢 硫解产物 :1 分子乙酰 CoA 1 分子少两个碳原子的脂酰 CoA 1 分子 NADH+H + 1 分子 FADH 2

91 7 轮循环产物 :8 分子乙酰 CoA 7 分子 NADH+H + 7 分子 FADH 2 能量计算 : 生成 ATP = 108 净生成 ATP = 106

92 ( 五 ) 脂肪酸在肝分解可产生酮体 乙酰乙酸 (acetoacetate) β- 羟丁酸 (βhydroxybutyrate) 丙酮(acetone) 三者总称为酮体 (ketone bodies) 血浆水平 :0.03~0.5mmol/L(0.3~5mg/dl) 代谢定位 : 生成 : 肝细胞线粒体利用 : 肝外组织 ( 心 肾 脑 骨骼肌等 ) 线粒体

93 1. 酮体在肝生成 CoASH 乙酰乙酰 CoA 硫解酶 HMGCoA 裂解酶 O CH 3 CSCoA = O O CH 3 CCH 2 CSCoA = ( 乙酰乙酰 CoA) = = HMGCoA 合酶 O CH3CSCoA CSCoA CoASH O OH O HOCCH 2 CCH 2 CSCoA CH (HMGCoA HMGCoA) 3 = = 羟甲基戊二酸单酰 CoA O O CH 3 CCH 2 COH = 乙酰乙酸 = CO 2 NADH+H + NAD + O CH 3 CCH 3 = 丙酮 OH CH 3 CHCH 2 COOH D(-)-β - 羟丁酸 β- 羟丁酸脱氢酶

94 2. 酮体在肝外组织氧化利用 CoASH+ATP PPi+AMP 乙酰乙酰 CoA 硫激酶 ( 肾 心和脑的线粒体 ) OH CH 3 CHCH 2 COOH D(-)-β - 羟丁酸 NAD + NADH+H + O O CH 3 CCH 2 COH = 乙酰乙酸 = O O CH 3 CCH 2 CSCoA = = ( 乙酰乙酰 CoA) O 2 CH 3 CSCoA = CoASH 琥珀酰 CoA 转硫酶 ( 心 肾 脑及骨骼肌的线粒体 ) 琥珀酰 CoA 琥珀酸 乙酰乙酰 CoA 硫解酶 ( 心 肾 脑及骨骼肌线粒体 )

95 酮体的生成和利用的总示意图 2 乙酰 CoA 乙酰乙酰 CoA 乙酰 CoA HMGCoA D(-)-β- 羟丁酸 乙酰乙酸 乙酰乙酰 CoA 丙酮 琥珀酰 CoA 琥珀酸 2 乙酰 CoA

96 3. 酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式 酮体是肝脏输出能源的一种形式 并且酮体可通过血脑屏障, 是肌肉尤其是脑组织的重要能源 酮体利用的增加可减少糖的利用, 有利于维持血糖水平恒定, 节省蛋白质的消耗

97 4. 酮体生成受多种因素调节 (1) 餐食状态影响酮体生成 ( 主要通过激素的作用 ) 饱食 饥饿 胰岛素 脂酸 β 氧化 酮体生成 胰高血糖素等脂解激素 脂酸 β 氧化酮体生成 抑制脂解, 脂肪动员进入肝的脂酸脂肪动员 FFA

98 (2) 糖代谢影响酮体生成 糖代谢旺盛 FFA 主要生成 TG 及磷脂 乙酰 CoA + 乙酰 CoA 羧化酶 丙二酰 CoA 反之, 糖代谢减弱, 脂酸 β- 氧化及酮体生成均加强

99 (3) 丙二酸单酰 CoA 抑制酮体生成 丙二酰 CoA 竞争性抑制肉碱脂酰转移 酶, 抑制脂酰 CoA 进入线粒体, 脂酸 β 氧化 减弱, 酮体生产减少

100 第四节 磷脂的代谢 Metabolism of Phospholipid

101 一 磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物 ( 一 ) 甘油磷脂合成的原料来自糖 脂质和氨基酸代谢 1. 合成部位 全身各组织内质网, 肝 肾 肠等组织最活跃 2. 合成原料及辅因子 脂肪酸 甘油 磷酸盐 胆碱 丝氨酸 肌醇 ATP CTP

102

103

104 ( 二 ) 甘油磷脂合成有两条途径 (1) 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成

105 甘油二酯是该途径的重要中间物, 胆碱和乙醇胺被活化成 CDP- 胆碱和 CDP- 乙醇胺后, 分别与甘油二酯缩合, 生成磷脂酰胆碱 (PC) 和磷脂酰乙醇胺 (PE) 这两类磷脂占组织及血液磷脂 75% 以上 PC 是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂, 在细胞增殖和分化过程中具有重要作用, 对维持正常细胞周期具有重要意义 一些疾病如肿瘤 阿尔茨海默病和脑卒中等的发生与 PC 代谢异常密切相关

106 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从 S- 腺苷甲硫氨酸获得甲基生成 但这种方式合成量仅占人 PC 合成总量 10%~15% 哺乳类动物细胞 PC 的合成主要通过甘油二酯途径完成 该途径中, 胆碱需先活化成 CDP- 胆碱, 所以也被称为 CDP- 胆碱途径,CTP: 磷酸胆碱胞苷转移酶 (CCT) 是关键酶, 它催化磷酸胆碱与 CTP 缩合成 CDP- 胆碱 后者向甘油二酯提供磷酸胆碱, 合成 PC 磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成

107 CTP: 磷酸胆碱胞苷转移酶 (CCT) 氨基酸序列结构示意图

108 (2) 磷脂酰肌醇 磷脂酰丝氨酸及心磷脂通过 CDP- 甘油二酯途径合成

109 甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行 在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质, 称磷脂交换蛋白 (phospholipid exchange proteins), 催化不同种类磷脂在膜之间交换, 使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上, 更新膜磷脂

110 二软脂酰胆碱 O O CH 2 O-C-R 1 R 2 C-O-CH O CH 2 O-P-OX X 为胆碱 R 1 R 2 为软脂酸 OH 由 Ⅱ 型肺泡上皮细胞合成, 可降低肺泡表面张力

111 二 甘油磷脂由磷脂酶催化降解 磷脂酶 (phospholipase, PLA) PLA 1 O O CH 2 O-C-R 1 R 2 C-O-CH O CH 2 O-P-O X PLD O CH 2 OH R 2 C-O-CH O CH 2 O-P-O X PLB 2 OH PLB 1 O PLA 2 PLC OH CH 2 O-C-R 1 HO-CH O CH 2 O-P-O X OH

112 三 鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物 ( 一 ) 鞘氨醇的合成 1. 合成部位 全身各细胞内质网, 脑组织最活跃 合成原料 软脂酰 CoA 丝氨酸 磷酸吡哆醛 NADPH+H + 及 FADH 2

113 合成过程

114 ( 二 ) 神经鞘磷脂的合成

115 四 神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解 神经鞘磷脂 磷脂胆碱 N- 脂酰鞘氨醇 脑 肝 肾 脾等细胞溶酶体中的神经鞘磷脂酶 ( 属于 PLC 类 )

116 第五节 胆固醇代谢 Metabolism of Cholesterol

117 一 体内胆固醇来自食物和内源性合成 存在形式 : 游离胆固醇 胆固醇酯 含量 : 约 140 克分布 : 广泛分布于全身各组织中, 大约 ¼ 分布在脑 神经组织 ; 肝 肾 肠等内脏 皮肤 脂肪组织中也较多 ; 肌肉组织含量较低 ; 肾上腺 卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高

118 ( 一 ) 体内胆固醇合成的主要场所是肝 组织定位 : 除成年动物脑组织及成熟红细胞外, 几乎全身各组织均可合成, 以肝 小肠为主 细胞定位 : 胞质 光面内质网膜

119 ( 二 ) 乙酰 CoA 和 NADPH 是胆固醇合成基本原料 1 分子胆固醇 18 乙酰 CoA + 36ATP + 16(NADPH+H + ) 葡萄糖有氧氧化 磷酸戊糖途径 乙酰 CoA 通过柠檬酸 - 丙酮酸循环出线粒体 ( 三 ) 胆固醇合成由以 HMG-CoA 还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成

120 1. 由乙酰 CoA 合成甲羟戊酸 合成胆固醇的关键酶

121 甲羟戊酸经 15 碳化合物转变成 30 碳鲨烯 鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇

122 ( 四 ) 胆固醇合成通过 HMG-CoA 还原酶调节 关键酶 HMG-CoA 还原酶 酶的活性具有昼夜节律性 ( 午夜最高, 中午最低 ) 可被磷酸化而失活, 脱磷酸可恢复活性 受胆固醇的反馈抑制作用 胰岛素 甲状腺素能诱导肝 HMG-COA 还原酶的合成

123 饥饿与饱食 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇 摄取高糖 高饱和脂肪膳食后, 胆固醇的合成增加 胆固醇 胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成 它主要抑制 HMG-CoA 还原酶的合成

124 激素 胰岛素及甲状腺素能诱导肝 HMG-CoA 还原酶的合成, 从而增加胆固醇的合成 胰高血糖素及皮质醇则能抑制 HMG-CoA 还原酶的活性, 因而减少胆固醇的合成 甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸

125 Michael S. Brown Joseph L. Goldstein 布朗和戈登茨坦发现先天性动脉硬化的根本原因在于缺少所谓的低密度脂 蛋白受体, 可帮助血液中胆固醇的代谢, 在减少心力衰竭和心脏突发所造 成的死亡方面, 做出了卓越贡献, 获得 1985 年的诺贝尔生理及医学奖

126 二 转化成胆汁酸是胆固醇的主要去路 胆固醇的母核 环戊烷多氢菲在体内不能被降解, 但侧链可被氧化 还原或降解, 实现胆固醇的转化 ( 一 ) 胆固醇可转变为胆汁酸 胆固醇在肝细胞中转化成胆汁酸 (bile acid), 随胆汁经胆管排入十二指肠, 是体内代谢的主要去路

127 ( 二 ) 胆固醇可转化为类固醇激素 肾上腺 器官皮质球状带皮质束状带皮质网状带 合成的类固醇激素醛固酮皮质醇雄激素 睾丸间质细胞睾丸酮 卵巢卵泡内膜细胞雌二醇 孕酮 黄体 ( 三 ) 胆固醇可转化为维生素 D 3 的前体 7- 脱氢胆固醇

128 第六节 血浆脂蛋白代谢 Metabolism of Lipoprotein

129 一 血脂是血浆所有脂质的统称 定义 : 血浆所含脂质统称血脂, 包括 : 甘油三酯 磷脂 胆固醇及其酯以及游离脂肪酸 来源 : 外源性 从食物中摄取内源性 肝 脂肪细胞及其他组织合成后释放入血

130 总脂 组成 正常成人空腹血脂的组成及含量 mg/ml 400~700(500) 血浆含量 mmol/l 空腹时主要来源 甘油三酯 10~150(100) 0.11~1.69(1.13) 肝 总胆固醇 100~250(200) 2.59~6.47(5.17) 肝 胆固醇酯 70~250(200) 1.81~5.17(3.75) 游离胆固醇 40~70(55) 1.03~1.81(1.42) 总磷脂 150~250(200) 48.44~80.73(64.58) 肝 磷脂酰胆碱 50~200(100) 16.1~64.6(32.3) 肝 神经磷脂 50~130(70) 16.1~42.0(22.6) 肝 脑磷脂 15~35(20) 4.8~13.0(6.4) 肝 游离脂酸 5~20(15) 脂肪组织 血脂含量受膳食 年龄 性别 职业及代谢等的影响, 波动范围很大

131 二 血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式 血脂与血浆中的蛋白质结合, 以脂蛋白 (lipoprotein) 形式而运输 ( 一 ) 血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类 电泳法 CM 前

132 超速离心法 :CM VLDL LDL HDL 乳糜微粒 chylomicron ( CM) 极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein (VLDL) 低密度脂蛋白 low density lipoprotein (LDL) 高密度脂蛋白 high density lipoprotein (HDL)

133

134 人血浆还有中密度脂蛋白 (intermediate desity lipoprotein, IDL) 和脂蛋白 a [lipoprotein (a), Lp (a)] IDL 是 VLDL 在血浆中向 LDL 转化的中间产物, 组成及密度介于 VLDL 及 LDL 之间 Lp (a) 的脂质成分与 LDL 类似, 蛋白质成分中, 除含一分子载脂蛋白 B100 外, 还含一分子载脂蛋白 a, 是一类独立脂蛋白, 由肝产生, 不转化成其他脂蛋白 因蛋白质及脂质含量不同,HDL 还可分成亚类, 主要有 HDL2 及 HDL3

135 组 成 CM VLDL LDL HDL 密度 < ~ ~ ~1.210 脂类 蛋白质 载脂蛋白组成 血浆脂蛋白的分类 性质 组成及功能 含 TG 最多, 80~90% 含 TG 50~70% 含胆固醇及其酯最多,40~50% 含脂类 50% 最少, 1% 5~10% 20~25% 最多, 约 50% apob48 E AⅠ AⅡ AⅣ CⅠ CⅡ CⅢ apob100 CⅠ CⅡ CⅢ E apob100 apo AⅠ AⅡ 合成部位 功能 小肠黏膜细胞 转运外源性甘油三酯及胆固醇 肝细胞血浆肝 肠 血浆 转运内源性甘油三酯及胆固醇 转运内源性胆固醇 逆向转运胆固醇

136 ( 二 ) 血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体 1. 血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白 载脂蛋白 (apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分 种类 (20 多种 ) apo A: AⅠ AⅡ AⅣ AV apo B: B100 B48 apo C: CⅠ CⅡ CⅢ CⅣ apo D apo E

137 功能 : 1 结合和转运脂质, 稳定脂蛋白的结构 2 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别 : AⅠ 识别 HDL 受体 B100 E 识别 LDL 受体 3 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性 : AⅠ 激活 LCAT ( 卵磷酯胆固醇脂转移酶 ) CⅡ 激活 LPL ( 脂蛋白脂肪酶 ) AⅣ 辅助激活 LPL CⅢ 抑制 LPL AⅡ 激活 HL ( 肝脂肪酶 )

138 载脂蛋白 分子量 人血浆载脂蛋白的结构 功能及含量 氨基酸数 分布 功 能 血浆含量 *(mg/dl) AI HDL 激活 LCAT, 识别 HDL 受体 123.8±4.7 AII HDL 稳定 HDL 结构, 激活 HL 33±5 AIV HDL, CM 辅助激活 LPL 17±2 B VLDL, LDL 识别 LDL 受体 87.3±14.3 B CM 促进 CM 合成? CI CM, VLDL, HDL 激活 LCAT? 7.8±2.4 CII CM, VLDL, HDL 激活 LPL 5.0±1.8 CIII CM, VLDL, HDL 抑制 LPL, 抑制肝 apoe 受体 11.8±3.6 D HDL 转运胆固醇酯 10±4 E CM, VLDL, HDL 识别 LDL 受体 3.5±1.2 J HDL 结合转运脂质, 补体激活 10 (a) LP (a) 抑制纤溶酶活性 0~120 CETP HDL, d > 1.21 转运胆固醇酯 0.19±0.05 PTP 69000? HDL, d > 1.21 转运磷脂?

139 脂蛋白代谢关键酶的性质 分布及功能 关键酶 脂蛋白脂酶 肝脂酶 胆固醇脂酰转移酶 (LPL) (HL) (LCAT) 底物 CM-TG VLDL-TG VLDL LDL 及 HDL-TG HDL- 磷脂酰胆碱 胆固 醇 最适 ph 7.5~ ~ 分布 肝外组织 : 脂肪 心肌 肺 乳腺等 肝实质细胞合成, 转运到肝窦内皮细胞 肝实质细胞合成分泌入血 激活剂 apocⅡ 不需 apocⅡ 激活 apoaⅠ 作用部位毛细血管内皮细胞表面肝窦内皮细胞表面血浆 性质 被 FFA 鱼精蛋白 1mol/L NaCl, apocⅢ 抑制 不被 1mol/L NaCl 鱼精蛋白及 apocⅢ 抑制 结构由 448 个氨基酸构成, 基因 分子量 61kD 长 30kb, 含 10 个外显子,11 个内含子 由 476 个氨基酸构成, 分子量 51kD 由 416 个氨基酸构成, 分子量 61kD 6 个外显子,5 个内含子, mrna 长 1550b 染色体定位 8 号染色体 15 号染色体 16q 22 功能催化 CM VLDL 内核 TG 水解, 生成的 FFA 供肝外组织利用 催化 HDL 内核 TG 水解, 使 HDL 2 转变为 HDL 3 ; 催化 IDL 内核 TG 水解, 使 IDL 转变为 LDL 促进新生 HDL 成熟 转变为 HDL 2,HDL 2 促进胆固醇逆向转运

140 2. 不同脂蛋白具有相似基本结构具极性及非极性基团的载脂蛋白 磷脂 游离胆固醇, 以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系, 极性基团朝外 疏水性较强的 TG 及胆固醇酯位于内核

141 三 不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径 ( 一 ) 乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇 来源 : 小肠合成的 TG 和合成及吸收的磷脂 胆固醇 + apo B48 AⅠ AⅡ AⅣ

142 代谢 : FFA 血液新生 CM 成熟 CM CM 残粒 LPL 外周组织 肝细胞摄取 (LDL 受体相关蛋白 )

143 LPL( 脂蛋白脂肪酶 ) 存在于组织毛细血管内皮细胞表面 使 CM 中的 TG 磷脂逐步水解, 产生甘油 FA 及溶血磷脂等 CM 的生理功能 : 运输外源性 TG 及胆固醇酯

144 ( 二 ) 极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯 来源 : 以肝脏为主, 小肠可合成少量 肝细胞合成的 TG 磷脂 胆固醇及其酯 + apo B100 E 代谢 : VLDL LPL VLDL 残粒 LPL HL LDL FFA FFA 外周组织 LPL 脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶

145 内源性 VLDL 的代谢 VLDL 的生理功能 : 运输内源性 TG

146 ( 三 ) 低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇 来源 : 由 VLDL 转变而来 代谢 : 1. LDL 受体代谢途径 LDL 受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面, 特异识别 结合含 apo E 或 apo B100 的脂蛋白, 故又称 apo B E 受体

147 LDL 受体代谢途径 :

148 ACAT 脂酰 CoA 胆固醇脂酰转移酶

149 2. LDL 的非受体代谢途径血浆中的 LDL 还可被修饰, 修饰的 LDL 如氧化修饰 LDL (ox-ldl) 可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除 这两类细胞膜表面具有清道夫受体 (scavenger receptor, SR), 摄取清除血浆中的修饰 LDL

150 LDL 的代谢

151 正常人每天降解 45% 的 LDL, 其中 2/3 经 LDL 受体途径降解,1/3 由清除细胞清除 LDL 的生理功能 : 转运肝合成的内源性胆固醇

152 ( 四 ) 高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇 来源 : 主要在肝合成 ; 小肠亦可合成 CM VLDL 代谢时, 其表面 apo AⅠ AⅡ AⅣ apo C 及磷脂 胆固醇等离开亦可形成新生 HDL 分类 ( 按密度 ): HDL 1 HDL 2 HDL 3

153 HDL 的代谢

154

155 LCAT 的作用 ( 由 apo AⅠ 激活 ): 1 使 HDL 表面磷脂酰胆碱 2 位脂酰基转移到胆固醇 3 位羟基生成溶血磷脂酰胆碱及胆固醇酯 2 使胆固醇酯进入 HDL 内核逐渐增多 3 使新生 HDL 成熟

156 成熟 HDL 可与肝细胞膜 SR-B1 受体结合而被摄取 胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外 胆固醇酯部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝

157 HDL 的生理功能 : 主要是参与胆固醇的逆向转运 (reverse cholesterol transport, RCT), 即将肝外组织细胞内的胆固醇, 通过血循环转运到肝, 在肝转化为肝汁酸后排出体外 HDL 是 apo 的储存库

158 RCT 第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出,HDL 是不可缺少的接受体 (acceptor) ABCA1 可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外, 在 RCT 中发挥重要作用 第二步是 HDL 载运胆固醇的酯化以及 CE 的转运 最终步骤在肝进行, 合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外

159 ABCA1 可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外 ABCA1, 即 ATP 结合盒转运蛋白 AI (ATPbinding cassetle transporter A1), 又称为胆固醇流出调节蛋白 (cholesterol-efflux regulatory protein, CERP), 存在于巨噬细胞 脑 肾 肠及胎盘等的细胞膜

160 ABCA1 的结构 : 2261 个氨基酸残基 跨膜域含有由 12 个疏水的基元 (motif) 构成的疏水区, 胆固醇可能由此流出胞外 ATP 结合部位 能为胆固醇的跨膜转运提供能量

161 血浆脂蛋白代谢总图

162

163 四 血浆脂蛋白代谢紊乱导致 脂蛋白异常血症 ( 一 ) 不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症 血脂高于参考值上限 诊断标准 : 成人 ( 空腹 14~16h) TG > 2.26mmol/l 或 200mg/dl; 胆固醇 > 6.21mmol/l 或 240mg/dl 儿童 胆固醇 > 4.14mmol/l 或 160mg/dl

164 分类 : 1 按脂蛋白异常血症分六型 2 按病因分 : 原发性 ( 病因不明 ) 继发性 ( 继发于其他疾病 )

165 ( 二 ) 血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症 已发现脂蛋白代谢关键酶如 LPL 及 LCAT, 载脂蛋白如 AⅠ B CⅡ CⅢ 和 E, 脂蛋白受体如 LDL 受体等的遗传缺陷, 都能导致血浆脂蛋白代谢异常, 引起脂蛋白异常血症

166 一 掌握 : 必需脂肪酸的概念 脂肪动员的概念 甘油三酯脂肪酶在脂肪动员中的作用以及该酶活力受激素调节的特点 脂解激素与抗脂解激素的概念 甘油三酯的合成代谢 脂肪酸合成的原料 关键酶 重要的中间产物丙二酸单酰 CoA 脂肪酸的 β- 氧化过程及能量变化 酮体概念 酮体的生成和利用过程 关键酶及生理意义 病理状态, 酮血症 酮尿症和酮症酸中毒的概念 甘油磷脂合成代谢 : 甘油磷脂的结构特点 种类,CTP 在磷脂合成中的作用, 重要的中间物 CDP- 胆碱 ( 或 CDP- 乙醇胺 ) 磷脂在机体中的重要生理功能 胆固醇合成的原料, 关键酶 胆固醇合成代谢的第一阶段 胆固醇在体内的转变 血脂的概念, 血浆脂蛋白的分类及脂类