越多, 由于这些化合物具有很低的溶解度, 因此, 寻找合适的处方与工艺以提高其生物利用度是我们一直以来追求的目标针对此类问题, 微乳剂型作为成熟的技术已逐渐被更多人认可和采纳其外观为澄清透明或半透明的分散体系, 乳滴粒径一般在 10~100 nm 之间它的结构由 Schulman 于 194

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役裟刻韦
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1 不同助表面活性剂及比例对制备 o/w 型微乳的影响王雨青 1, 刘瑾 1 2, 马红岩 (1. 嘉法狮 ( 上海 ) 贸易有限公司, 上海 ;2. 桑迪亚医药技术 ( 上海 ) 有限公司, 上海 ) 摘要 : 在微乳配方开发过程中, 通常选用短链醇作为助表面活性剂, 然而对有些药物而言, 其在这些助表面活性剂中的溶解度或相容性并不理想因此, 本文选用了几种非醇类物质 (Plurol Oleique CC 497 Capyrol TM 90 和 Transcutol ) 作为助表面活性剂, 以空白处方进行了相图的绘制, 结果表明, 这些助表面活性剂生成的微乳相图良好, 表面活性剂与助表面活性剂的比例 (K m ) 影响着相图的区域关键字 : 助表面活性剂 ; 比例 ; 微乳 ; 相图 Preparation of o/w microemulsion with different co-surfactant and radio WANG Yuqing 1, LIU Jin 1, MA Hongyan 2 (1. Gattefosse China Trading CO., Ltd, Shanghai ; 2. Sundia Meditech Company, Ltd., Shanghai ) ABSTRACT: Usually short-chain alcohol as co-surfactant is the preferred choice during the development of microemulsion formulation, however for some active ingredients, the solubility or compatibility in the co-surfactants limits their use in the formulation. In this article, Plurol oleique CC 497, Capyrol TM 90 and Transcutol as other co-surfactants are designed in the different placebo microemulsion to generate their phase diagrams, the results show that these co-surfactants can play satisfied roles in formulation, and the ratio of surfactant and co-surfactant (K m ) is also a key factor. Key Word: co-surfactant; radio; placebo microemulsion; phase diagram 目前, 药物活性筛选与研发过程中, 生物药剂学分类为 Ⅱ 或 Ⅳ 的化合物越来

2 越多, 由于这些化合物具有很低的溶解度, 因此, 寻找合适的处方与工艺以提高其生物利用度是我们一直以来追求的目标针对此类问题, 微乳剂型作为成熟的技术已逐渐被更多人认可和采纳其外观为澄清透明或半透明的分散体系, 乳滴粒径一般在 10~100 nm 之间它的结构由 Schulman 于 1943 年首次发现,70 年代微乳在 3 次采油领域有广泛的应用, 进入 90 年代后, 其作为药物载体在药学领域中逐渐得到应用 [1] 与普通的乳状液( 粒径 >100 nm) 相比, 微乳在多方面具有优势 : 它是热力学稳定的分散体系, 质点小且均匀 ; 稳定性高, 长时间放置不分层不破乳 ; 制备简单微乳分为 w/o 和 o/w 型两种,o/w 型微乳体系中有大量表面活性剂存在, 可以增加某些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度, 利于药物在体内的吸收, 从而提高药物的生物利用度国内关于微乳处方的研究报道较少且缺乏系统性 [2], 其中, 多数以不同的表面活性剂评价为主, 对助表面活性剂的选择研究甚少, 而实际助表面活性剂在微乳中也起着关键的作用, 它的机理是嵌入到乳化剂界面膜中, 形成复合凝聚膜, 从而可提高膜的牢固性和柔顺性, 因此更有利于微小乳滴的形成 [3] 在微乳配方开发过程中, 通常选用短链醇作为助表面活性剂, 然而对有些药物而言, 其在这些助表面活性剂中的溶解度或相容性并不理想因此, 本文选用了非醇类 Plurol Oleique CC 497 Capyrol TM 90 和 Transcutol 作为助表面活性剂, Labrasol 作为表面活性剂,Labrafil M 1944 作为油相, 并以不同的 K m 设计了一系列试验, 根据它们生成微乳的数据绘制相图, 以便研究者在遇到助表面活性剂的选择时有一个参考, 从而为微乳制剂的开发节约时间和资源 1 仪器与试药 Labrasol Plurol Oleique CC 497 Capyrol TM 90 Transcutol Labrafil M 1944( 本公司 ) ETS-D5 磁力搅拌器 ( 广州仪科实验室技术有限公司 ),BS2202S 型电子天平 ( 赛多利斯股份有限公司 ) 2 方法与结果 2.1 空白微乳的制备以 Labrasol 为表面活性剂,Labrafil M 1944 为油相,Plurol Oleique CC 497 Capyrol TM 90 或 Transcutol 为助表面活性剂, 制备空白微乳在室温条件下, 将

3 表面活性剂与助表面活性剂以一定比例充分混合, 其混合物与油相以 9:1 8:2 7:3 6:4 5:5 4:6 3:7 2:8 和 1:9 进行质量配比, 然后分别置于磁力搅拌器上充分搅拌, 同时分别向上述比例的混合溶液中缓缓加水随着水的不断加入溶液逐渐变为浑浊, 继续加水时溶液转为澄清, 此时认为形成了 o/w 型微乳, 该状态即为本试验预期的起始状态, 继续加水至溶液再次浑浊时, 即为本实验预期的结束状态根据每个比例下起始与结束状态的加入水量, 绘制伪三元相图 [4] 2.2 以 Plurol Oleique CC 497 为助表面活性剂对微乳形成的影响以 Plurol Oleique CC 497 为助表面活性剂, 考察不同的表面活性剂 - 助表面活性剂比例 (K m ) 对微乳形成的影响见图 1 5:1 A B 4:1 3:1 C D A:K m =6 1,B:K m =5 1,C:K m =4 1,D:K m =3 1 图 1 以 Plurol Oleique CC 497 为助表面活性剂的相图 Plurol Oleique CC 497 是长链脂肪酸酯, 作为助表面活性剂能生成良好的微乳 K m 越高所形成的微乳区域 ( 深色区域 ) 越大, 从而区域中间点制备的微乳越稳定 2.3 以 Capyrol TM 90 为助表面活性剂对微乳形成的影响

4 以 Capyrol TM 90 作为助表面活性剂, 考察不同的表面活性剂 - 助表面活性剂比例 (K m ) 对微乳形成的影响见图 2 8:1 7:1 Oil: Labrafile M 1944 A B C A:K m =8 1,B:K m =7 1,C:K m =6 1 图 2 以 Capyrol TM 90 为助表面活性剂的相图 Capyrol TM 90 是中链脂肪酸酯, 作为助表面活性剂能生成良好的微乳 K m 越高所形成的微乳区域 ( 深色区域 ) 越大当 K m 为时, 微乳区域明显缩小 2.4 以 Transcutol 为助表面活性剂对微乳形成的影响以 Transcutol 作为助表面活性剂, 考察不同的表面活性剂 - 助表面活性剂比例 (K m ) 对微乳形成的影响见图 3 7:1 5:1 A B C A:K m =7 1,B:K m =6 1,C:K m =5 1 图 3 以 Transcutol 为助表面活性剂的相图 Transcutol 作为强效溶媒, 也可以作为助表面活性剂制备微乳 K m 越高所形成的微乳区域 ( 深色区域 ) 越大从相图中可以看出, 微乳区域成窄条状 3 讨论 3.1 相图中深色区域即为微乳区域, 在微乳区域范围内选择中间点制备微乳更加稳定范围很窄的区域虽然也能形成微乳, 但同时也预示着产品稳定性易出现临界状态所以制备微乳时, 应选择微乳区域大的处方

5 3.2 本文设计并评价了三种非醇类助表面活性剂试验表明, 不同助表面活性剂的微乳区域相差显著 Plurol Oleique CC 497 和 Capyrol TM 90 均为脂肪酸酯, 属于两亲性物质, 它们不但可改善药物的溶解度, 同时也能提高药物在体内的生物利用度 ;Transcutol 作为强效增溶剂, 和很多药物具有良好的相容性因此, 当药物在短链醇类助表面活性剂中遇到溶解度或相容性问题时,Plurol Oleique CC 497 Capyrol TM 90 和 Transcutol 均可作为助表面活性剂发挥其在处方中的作用 3.3 上述三种助表面活性剂的相图结果表明, 其微乳区域均随 K m 降低而减小在微乳区域相差不大时, 考虑成本, 尽量减少表面活性剂的用量, 所以建议 Plurol Oleique CC 497 作为助表面活性剂时,K m 为 5:1;Capyrol TM 90 作为助表面活性剂时,K m 为 7:1; 而 Transcutol 作为助表面活性剂时,K m 小于时, 微乳范围狭窄, 所以建议 K m 为 7:1 参考文献 : [1] 陆斌药物新剂型与新技术第 2 版北京 : 人民卫生出版社,2005: [2] 鲁莹, 蒋雪涛, 曾仁杰卵磷脂微乳的制备与理化性质考察. 药学学报,2000, 35(1): [3] 朱盛山药物新剂型北京 : 化学工业出版社,2003: [4] MALCOLMSON C,LAWRENCE MJ.A comparison of tl1e incorporation of model steroids into non-ionic micellar and microemulsion systems[j]. J Phann Pharmacol,1993,45(2): 作者简介 : 王雨青 (1978-), 女, 硕士, 从事口服外用和直肠给药系统的研究 Tel: carolw@gattefossecn.com

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第卷第期 ( ( ( < < < < 火炸药学报! 第卷第期年月 0 1 0 0 2 0 0 8 0 (0 1 2 1 2 2!2 8 0(0 2 1 50 0 0 0 ( 0 1 0 3 0 1 0 ( 2 1 1 0 1 2 5 0 0 2 1 0 0 3 0 2 1 11 00 A 2 1 2 5 0 1 3 2 3 0 2 1 0 0 3 0 2 1 11 00 A 2 1 2 5 0 0 0 8 0 0 0 2 2 (2