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1 行 女 女 類 行 年 年 行 立 麗 林 參 理 劉 丹 理 理 林 理 葉 綾 理 李 理 李 理 理 理 李 理 劉 論 年

2 女 行 率 女 不 女 女 理 理 度 更 精 度 神 索 理 神 女 葉 連 神 利 異 理 歷 行 來 神 連 理 年 行 行 年 女 神 不 不 不 度 神 路 度 立 不 路 連 來 不 女 女 神

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4 目 錄 中 文 摘 要 及 關 鍵 詞.II 英 文 摘 要 及 關 鍵 詞.III 報 告 內 容 : 前 言.. 1 研 究 目 的.. 1 文 獻 探 討.. 2 研 究 方 法 19 結 果 與 討 論 ( 含 結 論 與 建 議 ) 37 參 考 文 獻 55 I

5 中 文 摘 要 及 關 鍵 詞 原 發 性 痛 經 (Primary Dysmenorrhea, PDM) 是 在 青 春 期 後 女 性 中 盛 行 率 相 當 高 的 一 項 疾 病, 根 據 調 查, 台 灣 有 近 九 成 的 青 少 女 有 原 發 性 痛 經 問 題 在 全 球 不 同 國 家 或 地 區 所 做 的 研 究 調 查 發 現, 青 少 女 四 到 九 成 有 過 原 發 性 痛 經 的 經 驗, 而 且 有 15% 到 20% 的 女 性 會 因 為 嚴 重 痛 經 而 無 法 工 作 或 上 學, 在 心 理 生 理 及 社 會 層 面 均 影 響 鉅 大 腦 磁 波 儀 (Magnetoencephalography, MEG) 可 偵 測 全 腦 活 化 所 引 發 的 磁 場, 具 有 較 功 能 性 核 磁 共 振 造 影 (fmri) 高 的 時 間 解 析 度 和 較 腦 電 波 更 精 準 的 空 間 解 析 度, 可 配 合 解 剖 影 像 而 定 位 神 經 活 化 所 在 的 腦 區, 最 適 合 用 於 探 索 PDM 患 者 腦 部 關 於 痛 覺 訊 息 處 理 及 認 知 功 能 的 細 微 神 經 機 制 在 月 經 期 時, 健 康 女 性 負 向 情 緒 ( 如 焦 慮 ) 的 調 控 已 被 證 實 與 左 前 額 葉 的 活 性 變 化 有 關, 然 而, 原 發 性 痛 經 中 對 於 全 腦 功 能 性 連 結 的 影 響 尚 未 被 充 分 研 究 基 因 神 經 造 影 學 (genetic neuroimaging) 係 利 用 結 構 性 或 功 能 性 腦 影 像 作 為 內 隱 表 現 型 (endophenotype) 之 生 物 標 記 (biomarker) 以 評 估 基 因 變 異 的 影 響 我 們 將 針 對 COMT(Cathechol-O-methyltransferase) 及 BDNF(Brain derived neurotropic factor) 等 五 種 已 知 與 情 緒 及 疼 痛 處 理 歷 程 相 關 的 基 因 進 行 基 因 型 分 析 (genotyping), 再 藉 由 MEG 的 功 能 性 腦 造 影 來 探 討 基 因 與 原 發 性 痛 經 之 間 的 腦 神 經 學 關 連 機 理 此 期 末 報 告 為 本 計 畫 第 一 年 之 執 行 成 果, 預 計 執 行 三 年, 以 MEG 觀 察 PDM 患 者 與 健 康 女 性 在 休 息 態 及 接 受 情 緒 性 音 調 時 的 腦 磁 波 訊 號 變 化, 藉 由 多 種 神 經 訊 號 方 法 學 的 分 析, 以 明 瞭 1) 不 同 基 因 型 的 患 者 與 正 常 人 間 ;2) 不 同 月 經 週 期 間 ;3) 患 者 不 同 程 度 之 經 痛 經 驗 及 負 面 情 緒, 其 腦 部 整 體 與 局 部 神 經 網 路 功 能 之 可 塑 性 變 化 (plasticity) 我 們 將 以 國 際 上 全 新 的 角 度 呈 現 PDM 患 者 腦 部 變 化, 同 時 本 研 究 在 健 康 受 試 者 所 建 立 之 不 同 月 經 階 段 腦 部 整 體 網 路 的 功 能 性 連 結 模 型, 在 將 來 亦 可 用 在 其 他 如 經 前 症 候 群 及 經 前 不 悅 症 等 女 性 月 經 相 關 失 調 之 研 究 上, 對 婦 女 身 心 衛 生 意 義 實 為 重 大 關 鍵 字 : 原 發 性 痛 經 腦 磁 波 基 因 神 經 造 影 學 II

6 英 文 摘 要 及 Keywords Primary dysmenorrhea (PDM) is the most prevalent problem in women of reproductive age, casting an enormous load on public health. It has been reported that around 90% of young female of middle school age in Taiwan have PDM experience. Up to 15% of PDM subjects can suffer from severe menstrual pain that results in the absent from school or work. The unprecedented millisecond temporal resolution of magnetoencephalography (MEG) is pivotal in investigating the central processing of experiential dimension and the associated brain resilience of PDM. In the healthy females, we previously disclosed by means of MEG a significant association between the anxiety score and the left prefrontal cortex activation in menstrual phase. Also noted is the hemispheric flip of prefrontal asymmetry in accordance with the cycle change. However, the brain architecture of brain network in PDM remains elusive. In this three-year study, we will instigate the first genetic neuroimaging (MEG) effort to explore the interaction between pain- and emotion-related genes and the brain plasticity in chronic PDM subjects. We will characterize the single-nucleotide polymorphism in five genes, for instance COMT (Cathechol-O-methyltransferase) and BDNF (Brain derived neurotropic factor), in PDM subjects and link the genotype with the endophenotype symptom (MEG brain mapping) to elucidate the central alterations in PDM. We are convinced that this prospective study (to our knowledge, the first study in the literatures) will shed light on the central mechanisms of PDM. Keywords: primary dysmenorrhea, magnetoencephalography, imaging genetics III

7 報 告 內 容 前 言 原 發 性 痛 經 是 在 青 春 期 後 女 性 盛 行 率 相 當 高 的 一 項 疾 病, 發 生 於 近 九 成 的 台 灣 青 少 女 身 上 [1] 根 據 2005 年 一 項 在 加 拿 大 的 研 究 [2], 有 60% 的 成 年 女 性 ( 十 八 歲 以 上 ) 符 合 原 發 性 痛 經 的 診 斷, 其 中 的 51% 其 日 常 生 活 的 活 動 因 經 痛 而 受 到 限 制, 甚 至 有 17% 的 原 發 性 痛 經 患 者 因 此 無 法 上 學 或 上 班, 此 種 因 經 痛 導 致 無 法 工 作 的 狀 況 據 估 計 每 年 在 美 國 造 成 二 十 億 美 金 的 損 失 [3] 長 期 的 周 期 性 經 痛 被 證 實 與 焦 慮 及 憂 鬱 有 顯 著 的 相 關 性 存 在 [4, 5], 壓 力 情 緒 亦 會 增 加 經 痛 的 發 生 率 [6] 由 此 可 見, 原 發 性 痛 經 在 心 理 生 理 及 社 會 層 面 均 影 響 鉅 大, 所 付 出 的 醫 療 及 社 會 成 本 在 目 前 全 民 健 康 保 險 財 務 狀 況 日 漸 拮 据 下, 更 是 一 筆 龐 大 的 負 擔 然 而, 儘 管 原 發 性 痛 經 在 青 春 期 後 女 性 的 高 盛 行 率 及 相 關 共 病 (comorbidity), 在 2009 年 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organization, WHO) 發 表 的 婦 女 與 健 康 報 告 書 (Women and health: today's evidence tomorrow's agenda) 中, 卻 對 此 議 題 隻 字 未 提, 由 此 可 見, 原 發 性 痛 經 是 一 個 被 過 度 忽 視 但 著 實 影 響 深 遠 的 疾 病, 我 們 執 行 本 研 究 的 目 的 即 是 藉 由 探 討 原 發 性 痛 經 病 患 的 腦 部 功 能 性 變 化, 喚 貣 社 會 普 羅 大 眾 的 注 意, 並 協 助 相 關 單 位 婦 女 衛 生 政 策 的 制 定 研 究 目 的 目 前 已 知 原 發 性 痛 經 患 者 具 有 視 丘 - 眶 額 葉 - 前 額 葉 神 經 網 路 的 缺 失, 而 我 們 認 為 該 缺 失 可 能 是 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 對 於 疼 痛 過 於 敏 感 並 產 生 過 度 負 向 情 緒 之 重 要 神 經 機 轉 之 一 為 了 更 進 一 步 探 究 原 發 性 痛 經 之 疼 痛 處 理 情 緒 感 知 與 荷 爾 蒙 調 節 系 統 之 神 經 網 路 運 作 機 轉, 本 計 劃 預 計 執 行 三 年, 我 們 將 藉 由 多 模 式 的 腦 磁 圖 分 析 技 術, 完 整 深 入 地 探 討 原 發 性 痛 經 患 者 之 腦 部 功 能 性 神 經 網 絡 連 結 之 變 化 及 其 與 疼 痛 相 關 基 因 的 相 關 性 研 究 計 畫 中 擬 進 行 情 緒 音 調 之 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 波 實 驗, 並 蒐 集 靜 息 態 下 之 腦 磁 波, 以 進 行 腦 區 活 化 源 與 腦 區 之 間 功 能 性 連 結 分 析, 以 闡 述 大 腦 神 經 功 能 性 連 結 如 何 受 到 月 經 週 期 之 影 響, 及 原 發 性 痛 經 患 者 之 情 緒 與 認 知 腦 功 能 性 連 結 在 不 同 月 經 週 期 時 的 神 經 機 轉, 藉 此 探 究 原 發 性 痛 經 對 於 大 腦 功 能 性 連 結 的 影 響 本 研 究 規 劃 目 標 有 三 :1) 探 討 月 經 週 期 及 相 關 荷 爾 蒙 (estrogen, progesterone, testosterone) 如 何 影 響 原 發 性 痛 經 患 者 之 情 緒 與 認 知 神 經 網 路 處 理 歷 程 ;2) 探 討 原 發 性 痛 經 患 者 是 否 在 月 經 期 會 對 於 情 緒 性 音 調 有 強 化 注 意 力 轉 移 的 傾 向 ;3) 探 討 不 同 經 期 ( 排 卵 期 與 月 經 期 ) 是 否 會 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 神 經 網 路 功 能 性 連 結 的 改 變, 以 明 瞭 :(1) 不 同 基 因 型 的 患 者 與 正 常 人 間 ;(2) 不 同 月 經 週 期 及 相 應 荷 爾 蒙 改 變 ;(3) 患 者 不 同 程 度 之 經 痛 經 驗 及 負 面 情 緒, 腦 部 整 體 網 路 功 能 之 改 變 本 計 畫 為 整 合 臨 床 婦 女 醫 學 認 知 神 經 科 學 及 資 訊 工 程 之 跨 領 域 整 合 型 研 究 計 畫, 總 計 劃 將 對 所 有 的 參 與 者 進 行 精 確 之 臨 床 評 估 ( 婦 科 相 關 疾 病 評 估 ) 基 本 人 格 測 量 生 活 品 質 測 量 與 心 理 測 量, 同 時 實 施 定 量 感 覺 檢 查 (quantitative sensory test, QST) 來 探 討 有 關 中 樞 敏 感 化 (central sensitization) 與 原 發 性 痛 經 的 因 果 關 係 這 些 檢 查 及 量 表 數 據 將 作 為 子 計 畫 的 基 礎 並 做 深 入 的 關 連 分 析 (correlation analysis), 期 能 找 出 痛 經 患 者 其 心 理 動 力 學 (psychophysics) 之 神 經 學 基 礎 (neurological correlates) 與 基 因 傾 向 (genetic predisposition) 這 些 成 果 可 更 完 整 地 呈 現 出 原 發 性 痛 經 患 者 腦 部 功 能 性 連 結 及 塑 形 變 化 之 完 整 面 貌, 同 時 本 研 究 在 健 康 受 試 者 所 建 立 之 不 同 月 經 週 期 腦 部 整 體 網 路 的 功 能 性 連 結 模 型, 在 將 來 亦 可 用 在 其 他 如 經 前 症 候 群 及 經 前 不 悅 症 等 女 性 月 經 相 關 失 調 之 研 究 上, 對 婦 女 衛 生 意 義 實 為 重 大 1

8 文 獻 探 討 原 發 性 痛 經 的 疼 痛 特 徵 不 同 於 臨 床 上 常 見 之 急 性 及 慢 性 疼 痛 疼 痛 在 早 期 被 認 為 是 一 種 外 感 受 性 (exteroception) 的 感 覺, 用 來 反 映 外 在 世 界 刺 激 所 可 能 帶 來 之 傷 害 然 而 近 來 亦 有 學 者 認 為 疼 痛 為 內 感 受 性 (interoception) 感 覺, 用 來 反 應 外 來 刺 激 或 內 部 病 生 理 變 化 所 造 成 之 內 在 生 理 狀 況 變 化 亦 有 學 者 認 為 疼 痛 事 實 上 兼 有 外 感 受 性 與 內 感 受 性 的 生 物 功 能 : 外 在 威 脅 引 起 的 疼 痛 會 導 致 像 逃 走 或 躲 避 等 保 護 行 為, 而 內 在 生 理 的 失 衡 或 組 織 功 能 缺 失 所 引 起 的 疼 痛 則 會 導 致 像 是 靜 臥 或 隱 藏 受 傷 部 位 等 維 持 體 內 恆 定 行 為 目 前 認 為, 腦 部 在 疼 痛 訊 號 處 理 以 及 疼 痛 經 驗 形 成 上 之 作 用 至 關 重 要 藉 由 先 前 大 量 非 侵 入 性 之 急 性 表 皮 疼 痛 腦 造 影 研 究 成 果, 目 前 知 道 急 性 表 皮 疼 痛 大 致 上 會 活 化 視 丘 (thalamus) 初 級 / 次 級 體 感 覺 區 (primary/secondary somatosensory cortex) 腦 島 (insula) 前 扣 帶 回 (anterior cingulate cortex) 與 前 額 葉 (prefrontal cortex) 其 中 初 級 / 次 級 體 感 覺 區 與 後 腦 島 (posterior insula) 均 被 認 為 屬 於 旁 側 疼 痛 系 統 (lateral pain system), 與 區 辨 疼 痛 刺 激 物 理 強 度 與 位 置 之 感 覺 區 辨 面 向 (sensory-discriminative aspect) 有 關 而 前 腦 島 (anterior insula) 前 扣 帶 回 與 額 葉 則 屬 於 中 側 疼 痛 系 統 (medial pain system), 與 疼 痛 刺 激 所 誘 發 的 不 愉 快 感 因 疼 痛 刺 激 而 產 生 的 注 意 力 轉 移 疼 痛 經 驗 等 疼 痛 情 緒 / 認 知 面 向 (emotion/cognition aspect) 有 關 過 去 的 研 究 顯 示, 長 期 不 正 常 神 經 傳 入 可 能 會 導 致 腦 部 區 域 神 經 元 活 性 產 生 塑 形 變 化 針 對 不 同 種 慢 性 疼 痛 所 進 行 的 統 合 分 析 研 究 (meta-analysis study) 指 出, 慢 性 疼 痛 研 究 較 常 報 告 疼 痛 相 關 的 情 緒 / 認 知 區 域 活 化, 而 較 少 報 告 與 疼 痛 相 關 的 感 覺 區 辨 區 域 活 化 常 見 的 急 性 疼 痛 及 慢 性 疼 痛 雖 然 均 會 造 成 數 個 腦 區 其 功 能 上 活 化 的 改 變, 但 此 二 者 的 疼 痛 網 絡 (pain network, 見 下 圖 ) 儘 管 重 疊 但 並 不 全 然 相 同, 相 較 於 急 性 疼 痛, 慢 性 疼 痛 更 造 成 了 處 理 認 知 與 情 緒 的 腦 區 其 活 化 的 改 變 ( 如 前 額 葉, prefrontal cortex)( 下 表 ), 被 推 測 與 長 時 間 不 正 常 的 感 覺 訊 息 輸 入 有 關 [7] 原 發 性 痛 經 的 下 腹 部 疼 痛 症 狀 在 經 期 來 臨 時 會 持 續 二 十 四 至 七 十 二 小 時 之 間 不 等, 經 期 過 後 疼 痛 症 狀 便 完 全 解 除, 其 疼 痛 的 特 徵 為 長 時 間 且 周 期 性 的 疼 痛, 與 上 述 的 急 性 及 慢 性 疼 痛 的 特 徵 並 不 全 然 相 同 ; 此 外, 慢 性 疼 痛 與 負 面 情 緒 如 害 怕 焦 慮 及 憂 鬱 等 之 間 的 相 關 性, 杏 仁 體 (amygdala) 被 推 測 在 其 中 扮 演 重 要 的 調 節 角 色 [8] 綜 合 以 上, 探 討 原 發 性 痛 經 患 者 其 腦 部 在 功 能 上 及 結 構 上 的 改 變 與 情 緒 及 認 知 面 向 的 相 關 性, 是 婦 女 健 康 及 心 理 衛 生 相 當 重 要 的 一 環 圖 : 疼 痛 網 絡 縮 寫 代 表 : M1 初 級 運 動 皮 質 (primary motor cortex); SMA- 輔 助 運 動 區 (supplementary motor area); S1- 初 級 體 感 覺 皮 質 (primary somatosensory cortex); S2- 次 級 體 感 覺 皮 質 (secondary somatosensory cortex); ACC- 前 扣 帶 回 (anterior cingulate); PF- 前 額 葉 (prefrontal cortex); PPC- 後 頂 葉 (posterior parietal cortex); BG- 基 底 核 (basal ganglion); HT- 下 視 丘 (hypothalamus); AMYG- 杏 仁 體 (amygdala); PAG- 大 腦 導 水 管 旁 灰 質 (periaqueductal gray) ( 圖 片 摘 錄 自 Apkarian et al., European Journal of Pain. 9, , 2005) 2

9 表 : 根 據 不 同 腦 部 功 能 性 造 影 研 究 的 統 合 分 析 (meta-analysis), 給 予 正 常 病 患 一 個 急 性 的 疼 痛 刺 激 所 引 起 的 腦 中 活 化 區 域 不 完 全 相 同 於 臨 床 病 患 的 慢 性 疼 痛 由 上 表 可 見, 在 慢 性 疼 痛 的 病 患 其 前 額 葉 活 化 的 比 率 明 顯 高 於 急 性 疼 痛 ( 表 格 摘 錄 自 Apkarian et al., European Journal of Pain. 9, , 2005) 原 發 性 痛 經 其 腦 部 功 能 與 結 構 變 化 的 先 驅 研 究 為 探 究 長 期 經 痛 所 造 成 的 中 樞 神 經 系 統 機 轉 缺 失, 本 實 驗 室 分 別 在 2009 年 及 2010 年 發 表 了 兩 篇 關 於 原 發 性 痛 經 對 腦 部 功 能 及 結 構 改 變 的 先 驅 研 究 第 一 項 研 究 是 以 正 子 掃 描 (positron emission tomography, PET) 顯 示 原 發 性 痛 經 患 者 相 較 於 無 痛 經 者, 其 疼 痛 處 理 相 關 的 腦 區 會 產 生 葡 萄 糖 代 謝 的 變 化, 可 發 現 視 丘 (thalamus)- 眶 額 葉 (orbitofrontal cortex)- 前 額 葉 區 的 代 謝 升 高, 而 背 旁 側 前 額 葉 (dorsolateral prefrontal cortex) 運 動 前 區 (premotor area) 及 後 腦 島 (posterior insula) 則 出 現 代 謝 降 低 的 現 象 ( 下 圖 ), 這 個 結 果 也 顯 示 情 緒 相 關 迴 路 的 調 控 失 常 可 能 會 放 大 負 面 情 緒, 進 而 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 其 情 緒 上 與 疼 痛 感 知 上 的 變 化 [9] 圖 : 原 發 性 痛 經 患 者 經 期 收 縮 痛 時, 腦 部 區 域 活 動 顯 著 (A) 增 加 (B) 降 低 區 域 紅 色 代 表 活 性 顯 著 增 加, 藍 色 代 表 活 性 顯 著 降 低 顯 著 閾 值 為 未 校 正 前 p<0.005 且 顯 著 差 異 區 域 大 於 35 個 體 素 mofc: 中 側 框 上 皮 質 區 ;lofc: 旁 側 框 上 皮 質 區 ;SII: 次 級 體 感 覺 區 ;PFC: 前 額 葉 ;STG/MTG: 上 / 中 顳 葉 迴 有 鑒 於 原 發 性 痛 經 婦 女 長 期 遭 受 週 期 性 再 發 疼 痛 刺 激, 因 此 我 們 更 進 一 步 針 對 原 發 性 痛 經 可 能 造 成 之 腦 部 形 態 學 變 化, 於 是 第 二 項 研 究 以 磁 振 造 影 (magnetic resonance imaging) 腦 結 構 影 像 並 以 體 素 為 基 礎 之 型 態 學 (voxel-based morphometry) 技 術 分 析, 證 實 了 原 發 性 痛 經 患 者 其 疼 痛 調 節 及 與 壓 力 反 應 相 關 內 分 泌 系 統 的 腦 區 有 灰 質 體 積 變 大 的 現 象, 而 疼 痛 傳 遞 與 情 緒 調 節 區 域 的 灰 質 體 積 則 出 現 萎 縮, 這 可 能 是 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 對 於 疼 痛 過 於 敏 感 並 產 生 過 度 負 向 情 緒 之 重 要 機 轉 之 一 [10] 此 項 國 際 上 首 見 之 經 痛 與 大 腦 灰 質 關 連 之 初 步 研 究 成 果 2010 年 九 月 剛 發 表 於 國 際 疼 痛 醫 學 之 最 高 學 術 雜 誌 Pain 3

10 圖 : 原 發 性 痛 經 患 者 腦 部 灰 質 體 積 顯 著 改 變 區 域 紅 色 代 表 區 域 體 積 較 正 常 人 為 高, 藍 色 代 表 區 域 體 積 較 正 常 人 為 低 顯 著 閾 值 為 未 校 正 前 p<0.005 且 顯 著 差 異 區 域 大 於 100 個 體 素 mpfc: 中 側 前 額 葉 ;ACC/dPCC: 前 扣 帶 迴 / 背 側 後 扣 帶 迴 ;SII: 次 級 體 感 覺 區 ;STG/MTG: 上 / 中 顳 葉 迴 先 前 研 究 指 出, 原 發 性 痛 經 的 出 現 會 為 痛 經 婦 女 帶 來 壓 力 造 成 情 緒 失 調 此 外, 臨 床 調 查 顯 示 慢 性 疼 痛 患 者 容 易 罹 患 憂 鬱 症 (depressive disorder), 而 重 鬱 症 (major depression) 患 者 也 比 正 常 人 更 常 抱 怨 出 現 疼 痛 感 痛 覺 刺 激 下 的 對 於 情 緒 調 的 途 徑 上, 杏 仁 核 扮 演 關 鍵 的 角 色 在 2004 年 Neugebauer 等 人 的 文 獻 中 指 出 [8], 疼 痛 和 情 緒 之 間 的 調 節 作 用 如 下 圖 所 示, 負 向 的 情 緒 如 生 氣 壓 力 會 刺 激 杏 仁 核 抑 制 痛 覺 調 控 途 徑 ; 提 高 對 疼 痛 感 受 閾 值 ; 負 向 情 緒 如 焦 慮 會 刺 激 杏 仁 核 增 加 痛 覺 調 控 途 徑, 降 低 對 疼 痛 感 受 閾 值 ; 正 向 情 緒 如 愉 悅 的 香 氣 和 音 樂 刺 激 下, 刺 激 杏 仁 核 抑 制 痛 覺 調 控 途 徑, 提 高 對 疼 痛 感 受 閾 值 因 此, 在 本 研 究 計 畫 中, 將 探 討 經 痛 女 性 和 健 康 女 性 之 間 是 否 因 長 期 疼 痛 而 產 生 不 同 情 緒 調 節 的 腦 神 經 網 絡 連 結 差 異 性 圖 : 左 右 半 腦 杏 仁 核 在 調 控 人 體 疼 痛 感 受 閾 值 時 會 受 到 不 同 情 緒 影 響 ( 圖 片 摘 錄 自 Neugebauer. et al, The Neuroscientist. 10, , 2004) 生 理 訊 號 檢 測 心 律 變 異 性 (Heart rate variability; HRV) 疼 痛 刺 激 會 引 起 自 主 神 經 系 統 (autonomic nervous system, ANS) 的 變 化, 主 要 藉 由 交 感 神 經 (sympathetic nerve) 及 副 交 感 神 經 (parasympathetic nerve) 的 輸 出 纖 維 對 身 體 的 臟 器 如 心 臟 血 管 系 統 產 生 影 響, 因 而 造 成 心 跳 速 率 上 升 及 血 壓 增 加 等 生 理 反 應 心 律 變 異 性 已 被 證 實 與 感 知 到 的 疼 痛 程 度 及 疼 痛 閾 值 有 關,Appelhans 及 Luecken 在 2007 年 對 一 般 健 康 受 試 者 給 予 一 溫 度 逐 漸 下 降 至 4 o C 的 冷 痛 刺 激, 發 現 低 頻 心 律 變 異 性 (low frequency HRV) 較 大 的 受 試 者, 其 對 於 冷 痛 刺 激 所 感 受 到 的 不 愉 悅 感 較 心 律 變 異 性 小 者 為 低, 疼 痛 的 閾 值 也 較 高, 而 高 頻 心 律 變 異 性 (high frequency HRV) 則 與 疼 痛 的 敏 感 性 無 關 [52] 4

11 心 律 變 異 性 的 缺 陷 與 慢 性 疼 痛 之 間 的 相 關 性 已 被 廣 泛 地 探 討, 纖 維 肌 痛 症 (fibromyalgia) 在 臨 床 上 被 認 為 是 中 樞 慢 性 疼 痛 症 候 群 (central chronic pain syndrome) 的 原 型 (prototype), 病 患 對 痛 覺 及 非 疼 痛 刺 激 的 敏 感 性 均 會 增 加, 而 呈 現 全 身 廣 泛 性 的 疼 痛 纖 維 肌 痛 症 的 病 患 已 被 證 實 其 高 頻 與 低 頻 的 心 律 變 異 性 會 下 降, 代 表 此 類 慢 性 中 樞 性 疼 痛 的 病 患 其 心 血 管 系 統 的 自 主 調 控 產 生 異 常, 心 血 管 系 統 對 於 急 性 壓 力 狀 態 的 適 應, 也 會 出 現 較 一 般 常 人 鈍 化 的 現 象 [53] 此 外, 慢 性 疼 痛 病 患 之 自 覺 失 能 (perceived disability) 程 度 與 心 律 變 異 性 之 間 亦 有 顯 著 相 關 性 存 在,Gockel 等 人 在 慢 性 下 背 痛 的 病 患 發 現, 以 Oswestry 失 能 指 數 (Oswestry disability index) 評 估 自 覺 失 能 指 數, 自 覺 中 度 失 能 (Oswestry 20-40%) 的 患 者 其 高 頻 的 心 律 變 異 性 顯 著 低 於 自 覺 低 度 失 能 (Oswestry <20%) 的 患 者, 作 者 推 測 與 副 交 感 神 經 活 性 下 降 或 交 感 神 經 活 性 上 升 有 關 [54] 關 於 疼 痛 對 於 不 同 月 經 週 期 之 心 跳 速 率 與 血 壓 的 影 響,Tousignant-Laflamme 及 Marchand 在 2009 年 使 用 冷 痛 刺 激 ( 將 健 康 成 年 女 性 的 前 臂 浸 泡 在 12 o C 的 冷 水 中 2 分 鐘 ), 評 估 月 經 週 期 中 的 三 個 時 間 點 ( 月 經 來 潮 第 1-3 天 第 天 及 第 天 ) 其 疼 痛 程 度 與 心 跳 速 率 與 血 壓 之 相 關 性, 發 現 僅 有 在 經 期 ( 月 經 來 潮 第 1-3 天 ) 其 疼 痛 程 度 與 心 跳 速 率 有 正 相 關 存 在 ( 相 關 係 數 為 0.36), 即 愈 疼 痛 的 受 試 者 其 心 跳 速 率 愈 快, 而 月 經 週 期 的 另 外 兩 個 時 間 點 此 相 關 性 則 不 復 存 在 [55] 此 一 研 究 的 受 試 者 雖 為 排 除 內 科 疾 病 的 健 康 成 年 女 性, 然 而 因 為 原 發 性 痛 經 的 高 盛 行 率, 受 試 者 中 是 否 混 雜 有 原 發 性 痛 經 的 患 者 則 未 知, 目 前 也 尚 無 研 究 探 討 原 發 性 痛 經 患 者 在 不 同 的 月 經 週 期 其 心 律 變 異 性 的 變 化 由 以 上 可 見, 不 論 在 急 性 疼 痛 或 慢 性 疼 痛 的 狀 態 下, 心 律 變 異 性 與 疼 痛 的 感 知 程 度 及 閾 值 相 關, 也 與 慢 性 疼 痛 ( 慢 性 下 背 痛 ) 患 者 的 自 覺 失 能 程 度 有 關, 因 此, 本 計 畫 將 會 比 較 原 發 性 痛 經 患 者 在 月 經 期 及 排 卵 期 其 心 律 變 異 性 的 變 化, 再 與 疼 痛 閾 值 ( 定 量 感 覺 檢 查 ) 疼 痛 量 表 ( 麥 氏 疼 痛 問 卷 及 疼 痛 崩 離 量 表 ) 生 活 品 質 量 表 (Quality of Life Measure: the SF-36) 基 本 人 格 量 表 及 其 他 行 為 量 表 ( 史 氏 焦 慮 量 表 貝 式 焦 慮 量 表 及 貝 式 憂 鬱 量 表 ) 作 相 關 性 分 析, 以 釐 清 週 期 性 的 經 痛 對 於 患 者 自 主 神 經 系 統 及 生 活 品 質 (quality of life) 的 影 響 以 腦 磁 圖 觀 察 月 經 週 期 腦 部 活 性 的 變 化 腦 磁 儀 (Magnetoencephalography, MEG) 可 偵 測 全 腦 活 化 所 引 發 的 磁 場, 且 磁 場 強 度 不 受 頭 殼 等 介 質 干 擾, 具 有 比 功 能 性 磁 振 造 影 儀 更 高 的 時 間 解 析 度 ( 精 準 度 達 1 毫 秒 ) 以 及 比 腦 電 波 (Encephalography, EEG) 更 精 準 的 空 間 解 析 度 ( 可 達 3~5 毫 米 ) 的 特 性 本 實 驗 室 分 別 在 2008 年 及 2009 年 發 表 了 兩 篇 以 腦 磁 波 觀 察 不 同 的 月 經 週 期 對 腦 部 活 性 影 響 的 研 究 在 2008 年 的 研 究 中 [11], 我 們 發 現 了 在 排 卵 期 右 額 葉 的 阿 法 (alpha) 振 盪 的 活 性 高 於 左 額 葉, 而 在 月 經 期 時 則 相 反, 這 也 代 表 額 葉 在 不 同 的 月 經 週 期 中 的 動 態 變 化 ( 神 經 可 塑 性, neural plasticity), 我 們 推 測 額 葉 的 阿 法 振 盪 活 性 之 變 化 與 情 緒 行 為 的 表 現 及 負 向 情 緒 的 調 控 應 有 相 關 在 2009 年 的 研 究 中 我 們 更 進 一 步 證 實 了 在 月 經 期 時, 健 康 女 性 的 焦 慮 程 度 與 左 前 額 葉 的 活 性 有 顯 著 相 關, 負 向 情 緒 ( 如 焦 慮 ) 的 調 控 的 確 與 額 葉 的 活 性 變 化 有 關 [12] 過 去 這 些 研 究 有 助 於 我 們 瞭 解 月 經 期 間 情 緒 調 控 的 腦 部 基 本 表 現 動 物 研 究 亦 證 實 在 不 同 月 經 週 期 間, 荷 爾 蒙 濃 度 的 改 變 會 影 響 神 經 元 樹 突 的 生 長 與 分 化 [15] 由 於 原 發 性 痛 經 關 係 到 荷 爾 蒙 濃 度 變 化 ( 亦 即 不 同 月 經 週 期 ) 與 疼 痛 情 緒 神 經 網 路 之 間 交 互 作 用, 為 了 更 進 一 步 探 究 原 發 性 痛 經 之 中 樞 神 經 缺 失 機 轉 本 研 究 計 畫 擬 分 別 蒐 集 休 息 狀 態 下 腦 磁 圖 與 情 緒 音 調 之 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 圖 來 闡 述 大 腦 神 經 功 能 性 與 靜 息 態 神 經 網 絡 連 結 如 何 受 到 月 經 週 期 之 影 響, 以 及 原 發 性 痛 經 患 者 之 情 緒 與 認 知 腦 功 能 性 網 絡 連 結 在 不 同 月 經 週 期 時 的 神 經 機 轉, 以 探 究 原 發 性 痛 經 對 於 大 腦 功 能 性 連 結 的 影 響 不 匹 配 負 波 之 神 經 機 制 與 臨 床 應 用 不 匹 配 負 波 (Mismatch Negativity, MMN) 是 一 種 生 物 特 性 檢 測 工 具, 可 用 以 探 究 聽 覺 記 憶 與 環 境 些 微 差 異 所 造 成 的 注 意 力 轉 移 之 自 動 化 歷 程, 其 代 表 對 聽 覺 環 境 微 小 變 化 ( 如 頻 率 刺 激 時 間 長 短 刺 激 強 度 感 受 到 的 音 源 位 置 等 ) 的 一 種 自 動 偵 測 機 制, 在 一 連 串 重 複 或 相 似 的 標 準 聽 覺 刺 激 (standard 5

12 event) 中, 夾 雜 著 較 少 數 變 異 的 聽 覺 刺 激 (oddball or deviant event) 可 誘 發 所 謂 的 不 匹 配 負 波, 藉 由 腦 電 圖 及 腦 磁 圖 來 偵 測 不 匹 配 負 波 可 由 對 變 異 聽 覺 刺 激 得 到 的 事 件 相 關 反 應 減 去 對 標 準 聽 覺 刺 激 得 到 的 事 件 相 關 反 應 而 得 到, 其 為 一 負 向 的 成 分, 約 於 刺 激 開 始 後 毫 秒 出 現, 隨 實 驗 設 計 不 同, 其 潛 時 (latency) 略 有 不 同, 振 幅 最 大 約 5 毫 伏 特, 且 在 顳 葉 及 額 葉 區 域 可 記 錄 到 最 大 的 不 匹 配 負 波 ( 下 圖 ) 不 匹 配 負 波 產 生 的 生 理 意 義 並 不 完 全 清 楚, 由 於 是 自 動 形 成, 受 試 者 不 須 專 注 於 所 接 受 到 的 聽 覺 刺 激, 因 此 有 學 者 認 為 其 與 聽 覺 的 前 注 意 認 知 歷 程 (preattentive cognitive operation) 相 關, 可 誘 導 注 意 力 的 轉 移, 而 有 些 學 者 則 認 為 其 與 聽 覺 皮 質 的 神 經 適 應 性 (neuronal adaptation) 有 關 圖 : 不 匹 配 負 波 的 空 間 分 布 及 其 活 性 大 小 變 化 之 時 間 序 列 (A):128 個 紀 錄 電 極 的 腦 電 圖 : 顯 示 對 標 準 聽 覺 刺 激 ( 藍 線 ) 與 變 異 聽 覺 刺 激 的 事 件 相 關 反 應 ( 紅 線 ) (B): 在 正 中 額 葉 (fronto-central) 頻 道 所 記 錄 到 的 對 標 準 聽 覺 刺 激 ( 藍 線 ) 與 變 異 聽 覺 刺 激 的 事 件 相 關 反 應 ( 紅 線 ) (C): 不 匹 配 負 波 波 形 是 由 對 變 異 聽 覺 刺 激 得 到 的 事 件 相 關 反 應 減 去 對 標 準 聽 覺 刺 激 得 到 的 事 件 相 關 反 應 而 得 到 (D): 將 毫 秒 得 到 的 不 匹 配 負 波 平 均 後, 以 立 體 影 像 呈 現 ( 圖 片 摘 錄 自 Garrido et al., Clinical Neurophysiology. 120, , 2009)[16] 該 作 業 配 以 情 緒 性 音 調 將 可 進 一 步 了 解 情 緒 感 知 網 路 與 前 注 意 聽 覺 處 理 網 路 之 間 的 相 互 作 用 在 2010 年 Thönnessen H. 等 人 [45] 發 表 了 利 用 無 意 義 的 假 字 錄 製 情 緒 性 音 律, 並 使 用 這 些 情 緒 性 音 做 為 刺 激 材 料, 律 設 計 不 匹 配 負 波 腦 磁 研 究, 結 果 顯 示 在 刺 激 後 的 200 毫 秒 內, 對 於 情 緒 性 的 音 律 右 腦 聽 覺 皮 質 較 左 腦 有 較 大 的 不 匹 配 負 波 腦 磁 反 應, 平 均 腦 磁 波 變 化 如 下 圖 所 示, 在 中 性 無 情 緒 的 音 律 轉 換 到 快 樂 ( 正 向 情 緒 ) 以 及 生 氣 ( 負 向 情 緒 ) 的 過 程 中, 不 匹 配 腦 磁 反 應 振 福 強 度 也 會 有 所 差 異 傳 統 的 不 匹 配 負 波 傳 統 設 計 (Oddball paradigm), 是 利 用 單 一 相 同 頻 率 或 長 度 的 聲 音 刺 激 做 為 標 準 聲 音 刺 激, 佔 整 體 聲 音 刺 激 80%, 其 中 隨 機 穿 插 20% 左 右 異 常 聲 音 ( 頻 率 或 長 度 變 異 ) 刺 激, 然 而 傳 統 的 不 匹 配 負 波 作 業 只 能 夠 偵 測 單 一 種 變 異 聲 音 圖 : 由 中 性 無 情 緒 音 律 轉 換 到 不 同 的 情 緒 性 音 律 誘 發 之 不 匹 配 腦 磁 反 應 比 較 圖 ( 圖 片 摘 錄 自 Thönnessen et al, Neuroimage. 50(1):250-9., 2010) 6

13 Näätänen R 等 人 在 2004 年 發 表 了 另 一 種 不 匹 配 負 波 作 業 (Optimum design) [46] 標 準 聲 音 刺 激 佔 整 體 聲 音 刺 激 50%, 每 個 標 準 聲 音 會 之 間 會 插 入 一 個 異 常 聲 音, 可 以 在 作 業 中 插 入 五 種 不 同 的 異 常 聲 音, 所 有 異 常 聲 音 共 佔 整 體 聲 音 刺 激 的 50%( 也 就 是 每 種 異 常 聲 音 各 出 現 10%) 在 這 種 生 物 特 性 檢 測 工 具, 可 用 以 探 究 聽 覺 記 憶 與 環 境 些 微 差 異 所 造 成 的 注 意 力 轉 移 之 自 動 化 歷 程 該 作 業 配 以 情 緒 性 音 調 將 可 進 一 步 了 解 情 緒 感 知 網 路 與 前 注 意 聽 覺 處 理 網 路 之 間 的 相 互 作 用 過 去 的 許 多 腦 電 波 實 驗 中 均 證 實 不 匹 配 負 波 反 應 的 聲 音 刺 激 實 驗 可 直 接 激 發 生 理 自 動 化 機 制 上 的 差 異, 不 需 涉 及 到 認 知 處 理 歷 程, 目 前 臨 床 研 究 上, 最 常 使 用 不 匹 配 負 波 來 評 估 的 疾 病 為 精 神 分 裂 症 (schizophrenia), 已 有 超 過 30 個 研 究 證 實 精 神 分 裂 症 的 病 患 對 於 聽 覺 刺 激 的 頻 率 變 異 及 刺 激 時 間 長 短 的 變 異, 其 所 產 生 不 匹 配 負 波 的 振 幅 相 較 於 常 人 有 明 顯 的 下 降 [35], 且 病 患 個 人 不 匹 配 負 波 的 振 幅 與 疾 病 的 嚴 重 程 度 認 知 功 能 的 障 礙 [36] 及 其 功 能 狀 態 有 相 關 除 此 之 外, 失 讀 症 (dyslexia) 的 病 患 對 於 含 有 頻 律 變 異 的 聽 覺 刺 激 材 料, 其 不 匹 配 負 波 的 振 幅 亦 有 明 顯 的 下 降, 這 暗 示 了 失 讀 症 的 致 病 機 轉 與 聽 覺 頻 率 辨 識 的 異 常 有 相 關 [37] 我 們 先 前 腦 磁 圖 研 究 結 果 也 與 Schmidt 及 Hanslmayr 在 2009 年 針 對 年 輕 男 女 的 腦 電 圖 研 究 相 符 合, 其 發 現 左 側 額 葉 的 阿 法 活 性 高 於 右 側 額 葉 者, 對 於 情 緒 性 音 調 ( 包 含 中 性 正 向 及 負 向 情 緒 ) 的 解 讀, 會 較 右 側 額 葉 的 阿 法 活 性 高 於 左 側 額 葉 者 偏 向 正 面 [13] 此 外,Cornwell 等 人 [14] 利 用 給 予 受 試 者 一 電 刺 激 威 脅 而 造 成 預 期 性 焦 慮, 使 用 事 件 相 關 的 光 束 構 成 法 (Event-related beamformer analysis) 分 析 所 得 到 的 腦 磁 波 訊 號, 亦 發 現 在 右 杏 仁 體 與 左 海 馬 旁 回 (parahippocampal gyrus) 的 不 匹 配 負 波 (mismatch negativity, MMN) 的 大 小 與 病 患 自 覺 之 焦 慮 指 數 呈 現 正 相 關 ( 下 圖 ) 圖 : 左 圖 為 右 杏 仁 體 (right amygdala); 右 圖 為 左 海 馬 旁 回 (left parahippocampus gyrus) ( 圖 片 摘 錄 自 Cornwell et al., Neuroimage. 37, , 2007) 慢 性 疼 痛 病 患 的 不 匹 配 負 波 研 究 根 據 Dick 等 人 在 2003 年 的 研 究 [56], 針 對 臨 床 上 難 治 的 慢 性 疼 痛 病 患, 給 予 神 經 阻 斷 後, 比 較 疼 痛 緩 解 前 後 的 不 匹 配 負 波 振 幅 變 化, 發 現 不 匹 配 負 波 的 振 幅 大 小 在 慢 性 疼 痛 的 病 患, 與 下 列 三 項 因 素 相 關 ( 如 下 圖 所 示 ): (1). 病 患 是 否 正 處 於 疼 痛 的 狀 態 (2). 病 患 本 身 的 注 意 力 是 否 集 中 於 所 正 承 受 的 疼 痛 (3). 變 異 的 聲 音 刺 激 是 否 容 易 辨 認 7

14 圖 : 慢 性 疼 痛 病 患 的 不 匹 配 負 波 研 究 ( 左 圖 ) 當 病 患 較 不 專 注 於 本 身 的 疼 痛 且 接 受 到 難 以 辨 識 的 變 異 聲 音 刺 激 時, 不 匹 配 負 波 的 振 幅 在 疼 痛 緩 解 後 顯 著 大 於 疼 痛 緩 解 前 ( * p < 0.05) ( 右 圖 ) 當 病 患 正 承 受 疼 痛 且 接 受 到 難 以 辨 識 的 變 異 聲 音 刺 激 時, 較 專 注 於 本 身 疼 痛 的 狀 態, 其 不 匹 配 負 波 的 振 幅 顯 著 大 於 較 不 專 注 於 疼 痛 的 狀 態 ( + p < 0.05) ( 圖 片 摘 錄 自 Dick et al., Clinical Neurophysiology. 114, , 2003) 根 據 該 研 究 結 果, 我 們 擬 針 對 原 發 性 痛 經 的 病 患 設 計 不 同 實 驗 參 數, 來 觀 察 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 磁 波 振 幅 大 小 變 化 :(1) 月 經 期 ( 有 經 痛 ) 與 排 卵 期 ( 無 經 痛 ) 的 比 較 ;(2) 轉 移 病 患 的 注 意 力 與 不 轉 移 注 意 力 的 比 較 ;(3). 情 緒 性 音 調 的 刺 激 是 否 容 易 辨 認 不 匹 配 負 波 與 荷 爾 蒙 關 聯 研 究 至 於 不 匹 配 負 波 與 荷 爾 蒙 之 間 關 聯 性 研 究, 過 去 Schirmer 等 研 究 學 者 所 進 行 的 情 緒 性 音 律 之 不 匹 配 負 波 研 究 中 指 出, 雌 激 素 的 變 化 可 調 控 大 腦 對 於 不 同 情 緒 性 音 律 所 產 生 的 不 匹 配 負 波 [45] 雌 激 素 在 內 分 泌 系 統 中 影 響 範 圍 廣 大, 如 : 性 腺 肝 臟 腎 上 腺 等, 透 過 血 液 循 環, 雌 激 素 能 夠 通 過 血 腦 屏 障 (Blood Brain Barrier) 並 結 合 在 大 腦 各 部 分 的 受 體, 包 括 額 葉 內 側 顳 葉 結 構 由 過 去 在 腦 電 波 的 實 驗 觀 察 到, 當 雌 激 素 濃 度 愈 高 時, 不 匹 配 腦 磁 反 應 振 幅 愈 小 女 性 體 內 雌 激 素 濃 度 平 均 上 較 男 性 高, 在 對 於 中 性 無 情 緒 音 律 轉 換 到 情 緒 性 音 律 刺 激 作 業 的 過 程 中, 女 性 所 產 生 的 不 匹 配 腦 磁 反 應 平 均 振 福 變 化 差 異 度 較 大 ; 相 對 的, 男 性 在 不 同 情 緒 變 化 時 所 產 生 的 不 匹 配 腦 磁 反 應 平 均 振 幅 變 化 較 小 ( 如 下 圖 所 示 ) 這 個 結 果 提 供 了 在 人 類 認 知 及 情 緒 調 控 過 程 研 究 中, 雌 激 素 扮 演 非 常 重 要 的 角 色 因 此, 在 我 們 研 究 中, 希 望 透 過 比 較 在 不 同 月 經 週 期 時, 探 討 女 性 體 內 雌 激 素 的 變 化 是 否 也 會 影 響 到 對 於 情 緒 的 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 反 應, 以 及 該 反 應 在 原 發 性 痛 經 患 者 是 否 改 變 圖 : 不 匹 配 磁 波 在 男 女 性 別 差 異 ( 左 圖 ) 以 及 雌 激 素 濃 度 差 異 ( 右 圖 ) 上 變 化 統 計 圖 ( 圖 片 摘 錄 自 Schirmer A. et al, Psychoneuroendocrinology. 33(6):718-27, 2008) 以 上 的 研 究 再 再 顯 示 了 情 緒 與 腦 部 活 性 之 間 密 不 可 分 的 相 關 性, 因 此, 在 本 研 究 中, 我 們 將 會 進 行 情 緒 性 音 調 作 業, 可 比 較 原 發 性 痛 經 患 者 在 不 同 月 經 週 期 其 額 葉 及 杏 仁 體 的 活 性 變 化, 觀 察 額 葉 及 杏 仁 體 與 其 他 腦 區 連 結 性 的 差 異, 及 與 臨 床 行 為 量 表 作 相 關 分 析 神 經 元 振 盪 (neural oscillation) 的 生 理 意 義 與 分 析 技 術 腦 部 的 眾 多 神 經 元 並 非 單 獨 作 用, 而 是 以 形 成 網 絡 (network) 的 型 態 產 生 作 用, 在 此 網 絡 中 的 神 經 元 會 被 節 律 性 的 興 奮 或 抑 制, 這 個 節 律 性 是 由 神 經 元 細 胞 外 液 電 位 的 振 盪 所 形 成 神 經 元 振 盪 的 頻 率 隨 著 不 同 的 神 經 網 絡 而 有 所 不 同, 同 一 個 腦 區 在 同 一 時 間 亦 可 以 不 同 的 頻 率 振 盪 而 與 不 同 的 腦 區 做 連 結 目 前 文 獻 上 有 數 種 不 同 技 術 得 以 偵 測 出 神 經 元 振 盪 現 象, 技 術 包 括 如 下 : 振 盪 同 調 性 (oscillation coherence) 振 盪 同 調 性 指 在 特 定 的 頻 率 下, 測 量 不 同 腦 區 之 間 的 功 能 性 互 動, 一 致 性 是 經 由 功 率 (power) 的 標 準 化 (normalization) 而 計 算 出 來, 其 數 值 介 於 0-1, 0 代 表 兩 個 訊 號 ( 兩 個 腦 區 ) 之 間 是 獨 立 8

15 不 相 關 的, 1 代 表 兩 個 訊 號 ( 兩 個 腦 區 ) 之 間 有 絕 對 的 線 性 相 關 針 對 癡 呆 症 前 期 的 輕 微 認 知 功 能 障 礙 (mild cognitive impairment, MCI) 的 病 患, 使 用 振 盪 一 致 性 的 分 析 亦 可 發 現, 其 腦 區 間 在 貝 他 (beta) 及 伽 瑪 (gamma) 頻 帶 的 功 能 性 連 結 與 無 認 知 功 能 障 礙 的 常 人 有 明 顯 差 異 不 同 腦 區 之 間 的 相 位 同 步 性 (phase synchronization) 振 盪 的 相 位 決 定 神 經 元 的 活 動 性 及 其 在 所 處 的 神 經 網 絡 中 所 應 放 電 的 正 確 時 間 點, 因 此, 不 同 腦 區 之 間 的 神 經 元 其 振 盪 相 位 的 相 關 性 會 影 響 動 作 電 位 在 腦 區 間 傳 遞 所 需 的 時 間, 以 下 為 示 意 圖 : 圖 : 左 圖 的 神 經 元 振 盪 代 表 有 相 位 同 步, 右 圖 則 無 相 位 同 步 的 現 象 ( 圖 片 摘 錄 自 Fell and Axmacher, Nature Reviews Neuroscience. 12, , 2011) 相 位 同 步 代 表 不 同 腦 區 之 間 的 振 盪 相 位 的 同 步 作 用, 其 主 要 生 理 意 義 目 前 被 證 實 有 兩 項, 分 別 為 協 助 神 經 訊 號 的 溝 通 (neural communication) 及 促 進 神 經 可 塑 性, 相 位 同 步 也 被 認 為 與 許 多 認 知 行 為 有 相 關, 分 別 說 明 如 下 : 協 助 神 經 訊 號 溝 通 : 從 1980 年 代 開 始, 關 於 相 位 同 步 可 協 助 不 同 腦 區 的 神 經 訊 號 溝 通 的 證 據 就 一 直 被 提 出, 尤 其 是 在 伽 瑪 頻 帶 (gamma frequency range), 數 個 突 觸 前 (presynaptic) 神 經 元 之 間 若 以 伽 瑪 頻 帶 做 相 位 同 步, 可 使 突 觸 後 (postsynaptic) 神 經 元 作 快 速 地 去 極 化 而 引 發 動 作 電 位 (action potential), 在 伽 瑪 頻 帶 的 相 位 同 步 (gamma phase synchronization) 在 神 經 訊 息 由 下 而 上 及 由 上 而 下 的 處 理 過 程 中 均 可 協 助 訊 息 的 傳 遞 圖 七 左 圖 : 相 位 同 步 ( 以 方 框 顯 示 ) 可 使 兩 個 突 觸 前 神 經 元 的 神 經 傳 導 訊 息 同 時 到 達 突 觸 後 神 經 元 (target region), 故 可 有 效 的 誘 發 突 觸 後 神 經 元 的 動 作 電 位 右 圖 : 不 同 腦 區 的 相 位 同 步 可 使 神 經 訊 息 做 有 效 的 傳 遞 ( 圖 片 摘 錄 自 Fell and Axmacher, Nature Reviews Neuroscience. 12, , 2011) 促 進 神 經 可 塑 性 在 兩 個 以 突 觸 連 結 的 腦 區, 相 位 同 步 可 誘 導 尖 峰 時 間 相 關 的 神 經 可 塑 性 (spike timing-dependent plasticity), 此 突 觸 的 連 結 會 變 得 更 有 效 率, 此 即 所 謂 的 長 期 強 化 的 現 象 (Long-term potentiation, LTP), 而 由 於 尖 峰 時 間 相 關 的 神 經 可 塑 性 在 突 觸 前 及 突 觸 後 神 經 元 均 以 較 快 的 速 度 放 電 時 的 誘 發 效 果 較 好, 故 在 伽 瑪 頻 帶 的 相 位 同 步 相 較 於 西 塔 頻 帶 (theta frequency) 更 適 合 誘 發 尖 峰 時 間 相 關 的 神 經 可 塑 性 9

16 圖 八 尖 峰 時 間 相 關 的 神 經 可 塑 性 ( 圖 片 摘 錄 自 Fell and Axmacher, Nature Reviews Neuroscience. 12, , 2011) 其 他 以 相 位 為 基 礎 的 同 步 機 制 (complementary phase-based mechanisms) 跨 頻 率 之 相 位 - 振 幅 耦 合 (cross-frequency phase-amplitude coupling) 低 頻 振 盪 的 相 位 與 另 一 高 頻 震 盪 的 振 幅 同 步, 其 生 理 意 義 為 低 頻 振 盪 代 表 的 是 神 經 元 細 胞 膜 電 位 的 改 變, 即 神 經 元 的 興 奮 性, 因 而 影 響 了 此 一 腦 區 高 頻 振 盪 的 振 幅 大 小 在 記 憶 的 處 理 過 程 中, 西 塔 振 盪 的 相 位 與 伽 瑪 振 盪 的 振 幅 同 步 已 被 證 實 與 短 期 記 憶 的 維 持 及 長 期 記 憶 的 提 取 相 關 跨 頻 率 之 相 位 - 相 位 耦 合 (cross-frequency phase-phase coupling) 指 不 同 腦 區 之 間 以 不 同 頻 率 做 相 位 同 步, 例 如 西 塔 振 盪 (5Hz) 與 伽 瑪 振 盪 (40Hz) 以 一 比 八 的 比 例 做 跨 頻 率 之 相 位 - 相 位 耦 合, 此 現 象 在 短 期 記 憶 的 處 理 歷 程 中 已 被 證 實 由 於 需 要 兩 個 頻 率 之 間 做 相 位 同 步, 故 相 位 時 間 點 的 準 確 性 就 需 要 比 上 述 之 跨 頻 率 之 相 位 - 振 幅 耦 合 還 要 高, 如 此 較 高 頻 率 之 伽 瑪 振 盪 所 傳 遞 的 多 項 神 經 訊 息 就 不 會 受 到 干 擾, 同 一 腦 區 在 同 一 時 間 便 可 執 行 數 個 不 同 的 任 務 而 不 互 相 影 響 圖 九 ( 上 ) 單 一 個 低 頻 振 盪 ;( 中 ) 低 頻 振 盪 的 相 位 與 另 一 高 頻 振 盪 的 振 幅 同 步 (phase-amplitude coupling), 示 意 圖 中 高 頻 振 盪 的 振 幅 並 不 固 定 但 其 最 大 振 幅 會 與 低 頻 振 盪 的 波 峰 時 間 點 同 步 ;( 下 ) 低 頻 振 盪 的 相 位 與 另 一 高 頻 振 盪 的 相 位 同 步 (phase-phase coupling), 示 意 圖 中 高 頻 振 盪 的 振 幅 固 定 且 其 最 大 振 幅 會 與 低 頻 振 盪 的 波 峰 時 間 點 同 步 ( 圖 片 摘 錄 自 Fell and Axmacher, Nature Reviews Neuroscience. 12, , 2011) 相 位 同 步 及 其 他 以 相 位 為 基 礎 的 同 步 機 制 在 原 發 性 痛 經 患 者 上 的 應 用 由 以 上 證 據 可 以 得 知 相 位 同 步 在 神 經 訊 息 傳 遞 及 促 進 神 經 的 可 塑 性 佔 有 重 要 的 角 色, 可 分 別 藉 由 伽 瑪 頻 帶 的 相 位 同 步 及 西 塔 頻 帶 的 相 位 同 步 作 分 析, 來 觀 察 原 發 性 痛 經 患 者 在 長 期 的 週 期 性 下 腹 疼 痛 的 感 覺 訊 息 輸 入 下, 其 腦 部 不 同 分 區 或 網 絡 之 間 其 連 結 性 是 否 產 生 變 化, 是 否 產 生 不 同 於 一 般 無 經 痛 女 性 的 神 經 可 塑 性 此 外, 由 於 同 一 腦 區 常 常 同 時 涉 及 數 個 不 同 任 務 編 組 的 神 經 網 絡, 例 如 杏 仁 體 與 疼 痛 處 理 記 憶 及 情 緒 處 理 均 有 相 關, 可 利 用 分 析 不 同 頻 帶 之 間 的 相 位 - 相 位 耦 合 來 評 估 同 一 腦 區 ( 如 杏 仁 體 ) 在 同 時 處 理 疼 痛 ( 經 痛 ) 與 情 緒 作 業 ( 情 緒 性 音 調 ) 之 訊 息 時, 是 否 產 生 互 相 干 擾 的 現 象, 因 而 產 生 10

17 臨 床 上 可 被 觀 察 及 量 化 的 心 智 行 為 變 化 靜 息 態 神 經 網 絡 相 關 研 究 目 前 所 知 的 大 腦 休 息 狀 態 網 路 (Resting state network, RSN) 大 部 分 都 是 功 能 性 磁 振 造 影 (fmri) 研 究 清 醒 休 息 狀 態 的 人 腦 BOLD 訊 號 在 時 序 上 和 功 能 性 網 路 ( 例 如 : 感 覺 運 動 和 認 知 功 能 ) 相 關 目 前 研 究 顯 示 RSN 相 關 的 認 知 功 能 在 健 康 者 和 病 人 之 間 有 顯 著 差 異 因 此, 在 大 腦 網 路 中, 自 發 性 神 經 活 動 代 表 著 生 理 和 心 理 功 能 Mantini 利 用 功 能 性 磁 振 造 影 結 合 腦 電 波 觀 察 RSN 和 律 動 (rhythm) 之 間 的 關 係 [57] 總 共 有 六 個 RSN,RSN1 預 設 網 路 (default mode network) 主 要 功 能 是 內 在 處 理 (internal processing), 阿 爾 發 (alpha) 貝 塔 (beta) 波 和 RSN1 呈 現 正 相 關 RSN2 背 側 注 意 力 網 路 (dorsal attention network), 阿 爾 發 貝 塔 波 和 RSN2 呈 現 負 相 關 RSN3 視 覺 網 路 除 了 伽 瑪 波, 和 其 他 律 動 都 有 關 RSN 4 聽 覺 網 路 則 和 德 爾 塔 (delta) 西 塔 貝 塔 波 等 有 關,RSN5 感 覺 運 動 網 路 和 貝 塔 波 有 關,RSN6 自 我 參 照 心 裡 活 動 (self-referential activity) 和 伽 瑪 波 相 關 另 外 有 學 者 利 用 腦 磁 波 儀 器 觀 察 休 息 狀 態 大 腦 網 路 [58], 和 功 能 性 磁 振 造 影 比 較 背 側 注 意 力 網 路 及 預 設 網 路, 腦 磁 波 的 休 息 狀 態 網 路 比 較 限 制 於 低 頻 ( 西 塔 阿 爾 發 貝 塔 ) 活 動, 且 是 非 穩 定 (nonstationary) 瞬 時 的 網 路, 多 是 同 一 側 半 腦 的 連 結 例 如 阿 爾 發 貝 塔 西 塔 波 是 和 背 側 注 意 力 網 路 有 關, 而 西 塔 阿 爾 發 波 預 設 網 路 相 關 背 側 注 意 力 網 路 主 要 功 能 是 控 制 空 間 注 意 力 (spatial attention), 研 究 結 果 顯 示 阿 爾 發 波 在 背 側 注 意 力 網 路 上 有 很 強 的 相 關 性 ( 如 下 圖 所 示 ); 過 去 很 多 研 究 也 顯 示 阿 爾 發 波 的 功 能 在 於 注 意 力 及 資 訊 處 理 另 一 方 面, 功 能 性 磁 振 造 影 所 觀 察 到 的 休 息 狀 態 網 路 則 是 多 穩 定 網 路 連 結 且 兩 側 半 腦 之 間 的 溝 通 圖 : 靜 息 態 背 側 注 意 力 網 路 ( 圖 片 摘 錄 自 Francesco de Pasquale et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010) 在 Walton 等 人 2010 年 針 對 第 一 型 複 雜 局 部 疼 痛 症 候 群 (complex regional pain syndrome type I) 的 休 息 狀 態 腦 磁 波 研 究, 分 析 第 一 型 複 雜 局 部 疼 痛 症 候 群 的 病 患 全 腦 的 功 率 頻 譜 (power spectrum) 分 佈, 發 現 其 在 低 頻 的 頻 帶 ( 如 delta [< 4 Hz] 及 theta [4-9 Hz]) 的 功 率 相 較 於 健 康 受 試 者 有 增 加 的 現 象 ( 見 下 圖 ), 藉 由 獨 立 成 分 分 析 (independent component analysis) 可 發 現 此 異 常 的 低 頻 振 盪, 可 分 別 被 定 位 在 與 病 患 疼 痛 位 置 相 符 合 的 初 級 體 感 覺 皮 質 (primary somatosensory cortex) 及 與 疼 痛 的 情 感 成 分 相 關 的 眶 額 葉 - 顳 葉 皮 質 (orbitofrontal-temporal cortex)[48] 11

18 圖 : 全 腦 的 功 率 頻 譜 (power spectrum) 分 佈, 紅 線 為 所 有 第 一 型 複 雜 局 部 疼 痛 症 候 群 病 患 的 平 均, 黑 線 為 所 有 健 康 受 試 者 的 平 均 ( 圖 片 摘 錄 自 Walton et al., Pain. 150, 41-51, 2010) 然 而 這 種 低 頻 頻 帶 不 正 常 放 電 可 能 的 神 經 機 制 其 中 之 一 為 來 自 於 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 的 現 象 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 (thalamocortical dysrhythmia) 與 疼 痛 的 相 關 性 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 係 指 視 丘 與 大 腦 皮 質 之 間 因 異 常 的 內 生 性 電 活 性, 而 產 生 不 正 常 的 低 頻 神 經 元 振 盪 (neural oscillation), 已 知 與 神 經 病 變 性 疼 痛 (neuropathic pain)[47, 48] 及 許 多 臨 床 疾 病 相 關 [49, 50] 人 體 所 有 的 感 覺 訊 息 除 了 嗅 覺 以 外 均 會 藉 由 脊 髓 視 丘 路 徑 (spinothalamic tract) 經 由 視 丘 投 射 至 大 腦 相 關 之 感 覺 皮 質, 而 這 投 射 的 感 覺 訊 息 便 是 藉 由 視 丘 與 其 相 關 大 腦 皮 質 之 間 的 伽 瑪 神 經 元 振 盪 (gamma neural oscillation, 25-50Hz) 而 傳 遞, 在 正 常 的 情 形 下, 此 一 高 頻 的 伽 瑪 神 經 元 振 盪 會 藉 由 神 經 傳 導 物 質 (neurotransmitter) γ-aminobutyricacid (GABA) 的 分 泌, 抑 制 周 圍 不 相 關 大 腦 皮 質 的 活 化, 亦 即 高 頻 的 伽 瑪 神 經 元 振 盪 並 不 發 生 於 視 丘 與 不 相 關 的 大 腦 感 覺 皮 質 之 間, 此 即 所 謂 的 外 側 抑 制 (lateral inhibition) 機 轉, 此 機 轉 對 於 感 覺 訊 息 如 痛 覺 的 精 確 定 位 相 當 重 要 ( 見 下 圖 A) 然 而 在 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 的 致 病 模 型 下, 視 丘 與 其 相 關 大 腦 皮 質 之 間 的 伽 瑪 神 經 元 振 盪 (gamma neural oscillation) 被 較 低 頻 的 西 塔 振 盪 (theta oscillation) 所 取 代, 如 此 相 關 感 覺 皮 質 神 經 元 GABA 的 分 泌 便 會 減 少, 對 周 圍 不 相 關 大 腦 皮 質 的 抑 制 性 便 會 下 降, 而 這 周 圍 的 大 腦 皮 質 便 會 被 活 化 而 產 生 異 位 性 伽 瑪 神 經 元 振 盪 (ectopic gamma oscillation), 因 此 形 成 了 與 神 經 病 變 性 疼 痛 或 神 經 精 神 疾 病 的 相 關 症 狀 ( 見 下 圖 B), 此 即 所 謂 的 邊 際 效 應 (edge effect), 藉 由 此 機 轉 可 解 釋 在 神 經 病 變 性 疼 痛 的 病 人 身 上 為 何 會 出 現 有 自 發 性 且 持 續 性 的 疼 痛 (pain and allodynia) 至 於 為 何 在 視 丘 與 相 關 的 大 腦 皮 質 之 間 會 有 不 正 常 的 低 頻 神 精 元 振 盪 的 出 現, 則 被 認 為 與 視 丘 神 經 核 的 過 極 化 (hyperpolarization) 有 關 [51] (A) (B) 圖 : 視 丘 - 皮 質 節 律 神 經 機 制 示 意 圖 (A) 外 側 抑 制 (lateral inhibition) 機 轉 示 意 圖 ;(B) 邊 際 效 應 (edge effect) 機 轉 示 意 圖 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 除 了 在 視 丘 與 大 腦 皮 質 之 間 產 生 不 正 常 的 低 頻 神 經 元 振 盪 (neural oscillation) 12

19 外, 分 析 腦 磁 波 訊 號 亦 可 發 現 全 腦 的 高 頻 與 低 頻 神 經 元 振 盪, 其 一 致 性 (coherence) 有 顯 著 性 的 增 加 ( 下 圖 )[51] 圖 : 全 腦 功 率 頻 譜 (power spectrum) 的 相 關 係 數 分 佈 下 方 色 帶 代 表 不 同 頻 帶 間 相 關 係 數 的 高 低, 愈 偏 暖 色 系 代 表 正 相 關 係 數 愈 高, 愈 偏 冷 色 系 代 表 負 相 關 係 數 愈 高 左 圖 為 一 般 健 康 受 試 者, 右 圖 為 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 病 患 ( 圖 片 摘 錄 自 Linas et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96, , 1999) 與 疼 痛 相 關 的 關 鍵 基 因 針 對 不 同 的 研 究 族 群 及 不 同 的 疼 痛 刺 激 材 料, 目 前 已 知 與 臨 床 的 慢 性 疼 痛 實 驗 外 在 給 予 的 疼 痛 或 疼 痛 控 制 相 關 的 基 因 只 有 少 數 幾 類 ( 見 下 表 ), 且 並 未 被 完 全 證 實 [60] 不 同 的 基 因 其 對 於 神 經 系 統 影 響 的 層 次 也 不 相 同, 大 致 可 分 成 以 下 幾 個 層 次 : 1. 周 邊 受 器 ( 皮 膚 或 內 臟 ) 對 於 疼 痛 刺 激 的 能 量 轉 換 (transduction); 2. 疼 痛 訊 息 在 神 經 纖 維 中 的 傳 遞, 與 鈉 離 子 及 鉀 離 子 通 道 (sodium and potassium channels) 相 關 ; 3. 脊 髓 (spinal cord) 中 的 突 觸 連 結 ; 4. 腦 部 對 疼 痛 訊 息 的 調 節 ; 表 : 影 響 疼 痛 敏 感 度 (pain sensitivity) 的 基 因 對 應 的 蛋 白 質 產 物 及 其 表 現 型 (phenotype) ( 表 格 摘 錄 自 Ritter and Bingel, Neuroscience. 164, , 2009) 在 本 研 究 計 畫 中 我 們 擬 針 對 會 在 中 樞 調 節 疼 痛 訊 息 並 參 與 情 緒 調 控 的 基 因 : COMT (Cathechol-O-methyltransferase), BDNF (Brain derived neurotropic factor), Opioid receptor mu-1 (OPRM1),5-HT-transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in SLC6A4 gene (serotonin transporter gene) 及 5-HT2A receptor (serotonin receptor 2A) gene 等 五 種 基 因 當 作 討 論 對 象 Brain derived neurotropic factor (BDNF) 13

20 神 經 滋 養 因 子 (neurotrophin) 在 中 樞 神 經 中 扮 演 著 調 節 神 經 細 胞 生 存 生 長 及 分 化 的 重 要 角 色, BDNF 是 其 中 一 種 神 經 滋 養 因 子 (neurotrophin), 與 神 經 突 觸 的 可 塑 性 (synaptic plasticity) 及 長 期 強 化 (long-term potentitation, LTP) 相 關 [20], 尤 其 是 在 海 馬 回 (hippocampus) 腦 島 (insula) 及 前 扣 帶 回 (anterior cingulate cortex) 等 處 BDNF 基 因 位 於 第 11 對 染 色 體 的 短 臂 (chromosome 11p13),Val66Met(rs6265) 為 BDNF 基 因 的 多 型 性 (polymorphism), 代 表 BDNF 的 對 偶 基 因 (allele) 由 原 本 的 Val 雙 合 子 (Val-Val, Val homozygotes), 其 中 的 一 個 或 兩 個 Val(valine) 基 因 被 Met(methionine) 基 因 所 取 代 帶 有 Met 基 因 者, 會 合 併 海 馬 回 [21] 腦 島 [22] 及 前 扣 帶 回 [23] 的 結 構 性 改 變, 以 功 能 性 腦 造 影 亦 可 發 現 在 執 行 短 期 記 憶 之 任 務 時, 帶 有 Met 基 因 者 相 較 於 不 帶 有 Met 基 因 者 ( 即 Val 雙 合 子 ), 其 海 馬 回 會 有 過 度 活 化 的 現 象 [24] BDNF 已 知 與 情 感 性 疾 病 (affective disorder) 相 關, 例 如 精 神 分 裂 症 [25] 焦 慮 症 及 憂 鬱 症 [26, 27], 然 而 BDNF 在 情 緒 處 理 的 角 色 仍 不 清 楚 Mukherjee 等 人 在 2011 年 藉 由 研 究 BDNF 的 基 因 型 表 現 與 恐 懼 情 緒 處 理 的 相 關 性, 探 索 BDNF Val66Met polymorphism 對 腦 部 功 能 的 影 響, 讓 受 試 者 觀 看 帶 有 中 性 及 恐 懼 臉 孔 的 圖 片 以 判 斷 其 性 別 時, 利 用 腦 部 的 功 能 性 磁 振 造 影 記 錄 腦 部 活 性 的 變 化 相 較 於 Val 雙 合 子 (Val-Val, Val homozygotes) 的 受 試 者, 帶 有 Met 基 因 的 受 試 者 在 做 與 恐 懼 相 關 的 情 緒 處 理 時, 前 扣 帶 回 腦 幹 及 兩 側 的 腦 島 有 過 度 活 化 的 現 象 出 現 ( 下 圖 A), 由 前 扣 帶 回 至 左 側 海 馬 回 (hippocampus) 的 功 能 性 連 結 會 下 降 ( 下 圖 B), 且 對 恐 懼 情 緒 的 認 知 能 力 亦 下 降, 這 個 研 究 證 實 了 BDNF Val66Met 基 因 多 型 性 的 確 會 影 響 對 負 面 情 緒 的 處 理 [28] (A) (B) 圖 : 帶 有 Met 基 因 (Val-Met 或 Met-Met) 的 受 試 者 相 較 於 Val 雙 合 子 (Val-Val, Val homozygotes) 的 受 試 者 在 做 與 恐 懼 相 關 的 情 緒 處 理 時, 前 扣 帶 回 及 兩 側 的 腦 島 有 過 度 活 化 的 現 象 出 現 (A), 而 前 扣 帶 回 至 左 側 海 馬 回 (hippocampus) 及 海 馬 旁 回 (para-hippocampal gyrus) 的 功 能 性 連 結 會 下 降 (B) 黃 色 代 表 經 由 多 重 性 比 較 (multiple comparison) 矯 正 的 p 值 小 於 0.005( 全 腦 ), 紅 色 代 表 經 由 多 重 性 比 較 矯 正 的 p 值 小 於 0.001( 全 腦 ) ( 圖 片 摘 錄 自 Mukherjee et al., Psychiatry research: Neuroimaging. 191, , 2011) 除 了 與 精 神 疾 病 及 負 面 情 緒 處 理 相 關 外, 在 中 樞 神 經 ( 包 含 脊 髓 及 腦 部 ) 疼 痛 的 調 節 (pain modulation) 中,BDNF 被 證 實 扮 演 著 重 要 角 色, 其 參 與 造 成 痛 覺 敏 感 (hyperalgesia) 的 中 樞 敏 感 化 (central sensitization) 機 制 [29] 綜 言 之, 由 於 原 發 性 痛 經 患 者 承 受 長 時 間 且 周 期 性 的 疼 痛, 易 合 併 焦 慮 與 憂 鬱 的 情 形, 因 此, 本 計 畫 將 使 用 包 含 正 向 與 負 向 的 情 緒 性 音 調, 探 討 BDNF Val66Met 基 因 多 型 性 如 何 影 響 原 發 性 痛 經 患 者 的 情 緒 調 控, 及 BDNF Val66Met 基 因 多 型 性 與 心 理 狀 態 ( 焦 慮 憂 鬱 ) 的 相 關 性 Cathechol-O-methyltransferase (COMT) Cathechol-O-methyltransferase(COMT) 與 多 巴 胺 (dopamine) 及 正 腎 上 腺 素 (noradrenaline) 的 代 謝 分 解 14

21 (degradation) 相 關, 其 在 前 額 葉 (prefrontal cortex) 負 責 約 60% 的 多 巴 胺 代 謝, 因 此,COMT 在 前 額 葉 對 於 多 巴 胺 濃 度 的 調 控 佔 有 重 要 的 角 色 COMT 牽 涉 到 許 多 與 意 識 (conscious) 及 下 意 識 (unconscious) 相 關 的 行 為, 如 情 緒 調 控 工 作 記 憶 獎 賞 行 為 及 成 癮 行 為 等 [60] Val158Met 為 COMT 基 因 常 見 的 一 種 單 一 核 苷 酸 多 型 性 (single-nucleotide polymorphis,snp), 代 表 第 158 個 基 因 子 (codon) 由 原 本 的 valine(val) 被 methionine(met) 所 取 代, 此 種 多 型 性 會 產 生 三 種 可 能 的 基 因 型, 即 Val-Val Val-Met 及 Met-Met,COMT Val158Met 異 合 子 (heterozygote) 所 生 成 的 酵 素 穩 定 性 及 活 性 均 較 COMT Val-Val 雙 合 子 為 低, 因 此, COMT Val158Met 異 合 子 其 多 巴 胺 的 濃 度 會 高 於 COMT Val-Val 雙 合 子 COMT Val158Met 基 因 多 型 性 已 知 與 記 憶 功 能 [30] 及 焦 慮 [31] 有 密 切 相 關 腦 部 預 設 網 路 (default mode network, DMN) 內 某 些 腦 區 的 活 性, 已 知 會 受 到 個 別 基 因 變 異 型 的 影 響 [32], 因 此 Liu 等 人 在 2010 年 發 表 了 探 討 COMT Val158Met 基 因 多 型 性 對 於 腦 部 預 設 網 路 的 影 響, 發 現 COMT Val-Val 雙 合 子 相 較 於 COMT Val-Met 異 合 子 的 受 試 者, 前 額 葉 與 後 扣 帶 回 (postcingulate cortex) 之 間 的 功 能 性 連 結 會 下 降 ( 下 圖 ), 且 前 額 葉 與 腦 部 預 設 網 路 其 他 腦 區 的 連 結 性 也 會 下 降, 這 代 表 了 前 額 葉 因 與 其 他 腦 區 功 能 性 連 結 的 下 降, 而 造 成 了 接 收 與 處 理 資 訊 的 能 力 下 降, 被 推 測 與 COMT Val-Val 雙 合 子 受 試 者 認 知 功 能 下 降 有 關 [33] 在 與 聽 覺 相 關 的 工 作 記 憶 (verbal working memory) 測 試 中, 帶 有 Met 對 偶 基 因 的 一 般 健 康 受 試 者 其 表 現 優 於 COMT Val-Val 雙 合 子, 進 一 步 證 實 了 前 額 區 多 巴 胺 濃 度 的 改 變 會 影 響 神 經 認 知 的 歷 程 [34] 圖 :COMT Val-Val 雙 合 子 與 COMT Val-Met 異 合 子 在 腦 部 預 設 網 路 中, 不 同 腦 區 功 能 性 連 結 的 差 異 藍 線 代 表 COMT Val-Met 異 合 子 功 能 性 連 結 較 COMT Val-Val 雙 合 子 強, 紅 線 代 表 COMT Val-Val 雙 合 子 功 能 性 連 結 較 COMT Val-Met 異 合 子 強 圖 中 可 見 COMT Val-Val 雙 合 子 其 前 額 葉 (PFC) 與 後 扣 帶 回 (PCC) 之 間 的 功 能 性 連 結 較 COMT Val-Met 異 合 子 下 降 ( 圖 片 摘 錄 自 Liu et al., The Journal of Neuroscience. 30, 64-69, 2010) 主 觀 的 疼 痛 是 周 邊 的 痛 覺 輸 入 訊 息 經 由 與 此 痛 覺 刺 激 相 關 之 認 知 處 理 後 的 產 物, 疼 痛 的 經 驗 會 在 中 樞 神 經 及 周 邊 神 經 的 各 個 位 階 受 到 調 控, 而 兒 茶 酚 胺 (catecholamine) 如 正 腎 上 腺 素 (noradrenaline) 及 多 巴 胺 則 被 認 為 在 下 行 性 的 疼 痛 抑 制 系 統 (descending pain defense system) 中 占 有 重 要 的 角 色, 因 此 這 些 下 行 性 疼 痛 抑 制 系 統 的 功 能 會 受 到 負 責 代 謝 正 腎 上 腺 素 及 多 巴 胺 的 COMT 酵 素 之 影 響, 當 接 受 到 持 續 或 重 複 性 的 疼 痛 刺 激 後,COMT Met-Met 雙 合 子 的 受 試 者 其 對 疼 痛 的 敏 感 性 會 增 加, 而 COMT Val-Val 雙 合 子 的 受 試 者 則 無 此 現 象 發 生 [35, 36], 這 也 再 次 證 實 了 COMT 在 中 樞 神 經 中 對 疼 痛 調 節 的 角 色 在 2010 年,Mobascher 等 人 利 用 雷 射 誘 發 痛 覺, 使 用 功 能 性 磁 振 造 影 觀 察 腦 部 血 氧 濃 度 的 變 化 (blood oxygen level-dependent response, BOLD response), 發 現 COMT Met-Met 雙 合 子 相 較 於 COMT Val-Val 與 COMT Val-Met 的 受 試 者, 會 在 前 扣 帶 回 產 生 較 高 的 血 氧 濃 度 的 變 化, 而 這 增 加 的 前 扣 帶 回 的 活 性, 也 被 認 為 是 COMT Met-Met 雙 合 子 對 疼 痛 敏 感 性 較 高 的 可 能 原 因 [37] 綜 言 之,COMT Val158Met 基 因 多 型 性 會 影 響 中 樞 神 經 對 疼 痛 的 調 節, 且 因 影 響 到 腦 部 靜 息 態 網 15

22 絡 (resting state network, RSN) 的 連 結 而 干 擾 認 知 的 歷 程, 與 焦 慮 亦 有 高 度 相 關 針 對 原 發 性 痛 經 的 病 患, 可 藉 由 分 析 靜 息 態 的 腦 磁 波 訊 號, 觀 察 COMT Val158Met 基 因 多 型 性 是 否 會 對 腦 部 靜 息 態 網 絡 或 不 匹 配 負 波 振 幅 造 成 影 響, 及 與 焦 慮 症 狀 之 間 的 相 關 性, 亦 可 藉 由 疼 痛 閾 值 的 測 定 與 COMT Val158Met 基 因 多 型 性 做 相 關 性 分 析, 以 觀 察 COMT Val158Met 基 因 多 型 性 對 原 發 性 痛 經 受 試 者 疼 痛 敏 感 度 的 影 響 Opioid receptor mu-1 (OPRM1) 類 嗎 啡 接 受 器 (Opioid receptor) 會 與 嗎 啡 (morphine) 及 類 嗎 啡 藥 物 (opioids) 結 合 而 產 生 止 痛 的 效 果, 這 些 接 受 器 出 現 在 腦 中 的 多 個 區 域, 也 會 出 現 在 周 邊 系 統, 甚 至 是 循 環 系 統 中 免 疫 細 胞 的 細 胞 膜 上 61, 62 類 嗎 啡 接 受 器 主 要 可 分 為 μ (mu), δ (delta) 及 κ (kappa) 三 大 類, 而 μ- 類 嗎 啡 接 受 器 則 為 臨 床 上 常 使 用 之 嗎 啡 及 類 嗎 啡 藥 物 之 結 合 之 處 63, 64 目 前 OPRM1 最 被 廣 泛 研 究 的 單 一 核 苷 酸 多 型 性 (single nucleotide polymorphism, SNP) 是 OPRM1 A118G 65, 代 表 第 118 個 核 苷 酸 由 adenine(a) 被 替 換 成 guanine(g), 此 一 單 一 核 苷 酸 多 型 性 會 改 變 轉 錄 及 轉 譯 後 蛋 白 質 結 構 的 改 變, 第 40 個 胺 基 酸 會 由 asparagine 改 變 為 aspartate, 降 低 μ- 類 嗎 啡 接 受 器 在 次 級 體 感 覺 皮 質 (secondary somatosensory cortex) 訊 息 傳 遞 的 效 率, 因 而 影 響 了 對 疼 痛 程 度 的 感 知 66 根 據 Sia 等 人 針 對 剖 腹 產 後 的 婦 女 使 用 病 患 自 控 式 止 痛 (patient-controlled analgesia, PCA) 的 研 究 發 現, 相 較 於 基 因 型 為 A/A 的 個 體, 基 因 型 屬 於 G/G 或 是 G/A 的 個 體 被 証 實 對 疼 痛 的 敏 感 性 (pain sensitivity) 會 增 加, 且 對 類 嗎 啡 藥 物 的 止 痛 效 果 會 下 降 ( 下 圖 ) 67, 在 Chou 等 人 針 對 接 受 開 腹 子 宮 摘 除 術 的 婦 女 使 用 病 患 自 控 式 止 痛 的 研 究 中 也 得 到 類 似 的 發 現 68 對 於 使 用 嗎 啡 來 治 療 癌 症 造 成 疼 痛 的 病 患, 基 因 型 為 G/G 者 其 亦 需 較 高 的 劑 量 才 能 達 到 與 基 因 型 為 A/A 者 相 同 程 度 的 止 痛 效 果 69] 圖 :OPRM1 A118G 對 於 剖 腹 產 後 婦 女 使 用 病 患 自 控 式 止 痛 (PCA) 之 藥 物 劑 量 及 疼 痛 程 度 的 差 異 左 圖 : 術 後 第 四, 第 十 二 及 第 十 六 小 時,G/A 及 G/G 基 因 型 的 個 體 其 使 用 morphine 的 劑 量 顯 著 高 於 A/A 基 因 型 的 個 體 右 圖 : 術 後 第 四 及 第 八 小 時,G/A 及 G/G 基 因 型 的 個 體 主 觀 疼 痛 程 度 顯 著 高 於 A/A 基 因 型 的 個 體 ( 圖 片 摘 錄 自 Sia et al., Anestheology. 109, , 2008) Fillingim 等 人 在 2005 年 進 行 了 一 項 探 討 OPRM1 A118G 單 一 核 苷 酸 多 型 性 對 於 外 界 給 予 之 熱 痛, 壓 痛 及 缺 血 性 疼 痛 反 應 性 的 研 究 基 因 型 為 G/A 或 G/G 的 受 試 者, 其 熱 痛 與 缺 血 痛 的 疼 痛 閾 值 相 較 於 基 因 型 為 A/A 的 受 試 者 並 無 顯 著 差 異, 但 基 因 型 為 G/A 或 G/G 的 受 試 者 其 壓 痛 的 閾 值 則 顯 著 上 升, 代 表 對 壓 痛 的 敏 感 性 下 降 ( 下 圖 ), 作 者 推 測, 此 現 象 可 能 是 因 為 A118G μ- 類 嗎 啡 接 受 器 對 於 腦 內 啡 (β-endorphin) 的 結 合 親 合 力 增 加, 導 致 對 壓 痛 的 敏 感 性 下 降 此 外,OPRM1 A118G 在 男 女 之 間 對 於 49 o C 熱 痛 的 感 知 程 度 亦 造 成 不 同 的 影 響, 在 49 o C 的 熱 刺 激 下, 基 因 型 為 G/A 或 G/G 的 男 性 受 試 者 其 主 觀 疼 痛 程 度 低 於 基 因 型 為 A/A 的 男 性 受 試 者, 基 因 型 為 G/A 或 G/G 的 女 性 受 試 者 其 主 觀 疼 痛 程 度 則 高 於 16

23 基 因 型 為 A/A 的 女 性 受 試 者 70 ( 圖 片 摘 錄 自 Fillingim et al., The Journal of Pain. 6, , 2005) 由 以 上 可 見, 相 較 於 基 因 型 為 A/A 的 個 體, 基 因 型 為 G/A 或 G/G 者, 其 對 於 下 腹 部 手 術 所 造 成 傷 口 疼 痛 的 敏 感 性 會 上 升, 且 對 止 痛 藥 物 的 需 求 劑 量 會 增 加 才 能 達 到 相 同 的 止 痛 效 果, 然 而 對 於 外 界 給 予 的 壓 痛 刺 激 其 敏 感 性 反 而 下 降, 此 一 不 一 致 的 結 果 應 該 是 因 為 不 同 的 實 驗 使 用 不 同 的 疼 痛 刺 激 所 造 成, 疼 痛 的 來 源 是 由 外 界 所 誘 發 的 或 是 病 患 本 身 的 疼 痛 亦 會 造 成 不 同 的 影 響 5-HTTLPR (5-HT-transporter-linked Polymorphic Region) 血 清 素 (serotonin) 與 慢 性 疼 痛 的 相 關 性 源 自 於 臨 床 上 發 現 使 用 選 擇 性 血 清 素 再 回 收 抑 制 劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 對 慢 性 疼 痛 的 病 患 亦 有 治 療 效 果 SLC6A4 基 因 為 血 清 素 運 送 蛋 白 基 因 (serotonin transporter gene), 其 主 要 功 能 為 將 突 觸 裂 隙 (synaptic cleft) 中 的 血 清 素 再 回 收 回 到 突 觸 前 (presynaptic) 細 胞 中, 並 終 止 血 清 素 的 神 經 訊 息 傳 遞 因 此,SLC6A4 基 因 會 影 響 許 多 與 單 胺 神 經 傳 遞 物 質 (monoamine neurotransmitter) 相 關 的 認 知 行 為, 例 如 焦 慮, 憂 鬱, 強 迫 症 (obsessive-compulsive disorder) 及 對 於 疼 痛 刺 激 的 反 應 等 [71] 5-HTTLPR (5-HT-transporter-linked polymorphic region) 指 的 是 SLC6A 基 因 的 啓 動 區 (promoter) 區 段 內 出 現 的 重 覆 - 長 度 多 型 性 (repeated-length polymorphism), 此 一 多 型 性 會 影 響 血 清 素 運 送 蛋 白 的 活 性 [72] 當 此 啓 動 區 內 的 重 覆 序 列 長 度 較 短 (short allele, S allele) 時, 則 血 清 素 運 送 蛋 白 基 因 (SLC6A4) 的 轉 錄 及 轉 譯 活 性 會 下 降, 而 突 觸 裂 隙 中 的 血 清 素 再 回 收 效 率 也 會 下 降 73, 因 此 基 因 型 為 long allele/short allele (L/S) 或 short allele/short allele (S/S) 的 個 體, 其 在 突 觸 裂 隙 中 的 血 清 素 再 回 收 效 率 會 較 long allele/long allele (L/L) 的 個 體 為 差 纖 維 肌 痛 症 (fibromyalgia) 是 目 前 常 被 研 究 的 慢 性 疼 痛 族 群, 其 主 要 症 狀 為 全 身 廣 泛 性 的 肌 肉 疼 痛, 造 成 纖 維 肌 痛 症 的 原 因 目 前 則 仍 不 清 楚 Offenbaecher 等 人 在 1999 年 對 62 位 纖 維 肌 痛 症 的 病 患 及 110 位 健 康 受 試 者 進 行 5-HTTLPR 的 基 因 型 分 析, 發 現 纖 維 肌 痛 症 的 病 患 屬 於 S/S 基 因 型 的 比 例 (36%) 高 於 健 康 受 試 者 (16%), 且 S/S 基 因 型 的 纖 維 肌 痛 症 病 患 其 憂 鬱 程 度 顯 著 高 於 L/S 及 L/L 基 因 型 的 纖 維 肌 痛 症 病 患 [74] 同 樣 針 對 纖 維 肌 痛 症 的 病 患,Cohen 等 人 在 2002 年 在 更 進 一 步 確 認 了 S/S 基 因 型 與 17

24 焦 慮 相 關 的 人 格 特 質 (anxiety-related personality traits) 有 顯 著 相 關 75 5-HT2A-Receptor 除 了 上 述 之 5-HTTLPR 外, 血 清 素 第 二 A 型 接 受 器 (5-HT2A-receptor) 的 單 一 核 苷 酸 多 型 性 亦 被 認 為 與 纖 維 肌 痛 症 有 相 關 性 存 在,5HT2A-receptor T102C 則 是 5-HT2A-receptor 單 一 核 苷 酸 多 型 性 的 其 中 一 種, 代 表 第 102 個 核 苷 酸 由 thymine(t) 被 替 換 成 cytosine(c), 此 一 單 一 核 苷 酸 多 型 性 並 不 會 影 響 轉 錄 及 轉 譯 後 的 胺 基 酸 組 成, 所 以 也 不 會 影 響 接 受 器 的 蛋 白 質 結 構, 然 而 5HT2A receptor T102C 已 被 証 實 與 精 神 分 裂 症 (schizophrenia) 相 關 76 Bondy 在 1999 年 對 168 位 纖 維 肌 痛 症 的 病 患 及 115 位 健 康 受 試 者 進 行 5-HT2A-receptor T102C 的 基 因 型 分 析, 發 現 纖 維 肌 痛 症 的 病 患 屬 於 C/C 及 T/C 基 因 型 的 比 例 高 於 健 康 受 試 者, 且 基 因 型 的 不 同 雖 然 不 會 影 響 發 病 的 年 齡, 發 病 的 時 間 長 短 及 病 患 的 憂 鬱 程 度, 但 基 因 型 的 不 同 會 影 響 病 患 主 觀 的 疼 痛 程 度, 基 因 型 為 T/T 的 纖 維 肌 痛 症 病 患 其 主 觀 的 疼 痛 程 度 顯 著 高 於 基 因 型 為 T/C 及 C/C 者 77 Pata 等 人 在 2004 年 針 對 54 位 大 腸 激 躁 症 (irritable bowel syndrome) 的 病 患 及 107 位 健 康 受 試 者 進 行 5-HT2A receptor 進 行 基 因 型 分 析, 發 現 大 腸 激 躁 症 的 病 患 屬 於 C/C 基 因 型 的 比 例 高 於 健 康 受 試 者, 且 基 因 型 為 C/C 的 病 患 併 發 焦 慮 情 緒 的 機 率 也 顯 著 高 於 基 因 型 為 T/T 及 T/C 的 病 患, 然 而, 基 因 型 為 T/T 的 病 患 其 主 觀 的 疼 痛 程 度 則 顯 著 高 於 基 因 型 為 T/C 及 C/C 者 78 基 因 型 為 T/T 的 個 體 其 疼 痛 閾 值 較 低 ( 即 對 疼 痛 的 敏 感 度 較 高 ) 的 現 象 亦 可 在 一 般 受 試 者 上 發 現,Aoki 在 2010 年 發 現, 女 性 病 患 在 接 受 開 腹 手 術 後, 基 因 型 為 T/T 的 病 患 對 於 類 嗎 啡 藥 物 的 劑 量 需 求 顯 著 高 於 基 因 型 為 T/C 及 C/C 的 病 患 [79] Imaging genetics 近 年 來 由 於 分 子 生 物 學 (molecular biology) 及 神 經 造 影 技 術 (neuroimaging) 的 進 步, 提 供 了 我 們 一 系 列 探 討 基 因 腦 部 功 能 與 結 構 及 行 為 三 者 之 間 相 關 性 的 整 合 型 平 台 [15] Imaging genetics 係 利 用 結 構 性 或 功 能 性 影 像 作 為 表 現 型 (phenotype) 來 評 估 基 因 變 異 的 影 響, 亦 即 探 討 基 因 型 (genotype) 與 表 現 型 之 間 的 相 關 性 目 前 imaging genetics 常 使 用 結 構 性 或 功 能 性 腦 造 影 所 提 供 的 大 量 影 像 資 訊, 來 探 索 腦 內 基 因 的 變 異 對 精 神 疾 病 (psychopathology) 的 影 響, 以 確 立 精 神 疾 病 的 相 關 基 因 或 是 致 病 基 因 [16], 目 前 已 確 立 DTNBP1(dysbindin) 及 NRG1(neuregulin) 這 兩 個 基 因 與 精 神 分 裂 症 (schizophrenia) 有 高 度 的 相 關 性 [17]( 見 下 表 ) 然 而 由 於 目 前 僅 有 少 數 精 神 疾 病 的 相 關 基 因 被 確 立, 大 多 數 的 精 神 疾 病 其 致 病 機 轉 則 仍 不 清 楚, 因 此 對 大 多 數 的 精 神 疾 病 而 言, 當 少 量 且 功 能 尚 未 被 確 認 的 基 因 型 資 料 被 對 應 到 大 量 的 腦 造 影 資 料 ( 表 現 型 ) 時, 偽 陽 性 (false positives) 的 出 現 是 必 須 要 考 慮 的 問 題 幸 而,Meyer-Lindenberg 等 人 在 2008 年 針 對 imaging genetics 出 現 偽 陽 性 機 率 的 研 究 發 現, 即 使 在 低 度 相 關 的 基 因 型 資 料 與 表 現 型 資 料 ( 腦 造 影 資 料 ) 之 間, 無 論 是 使 用 familywise error rate(fwe) 或 false discovery rate(fdr) 矯 正 方 法, 將 其 矯 正 數 值 設 定 在 小 於 0.05 時, 偽 陽 性 出 現 的 機 會 會 低 於 5%(0.2%-4.1%), 因 此, 使 用 FWE 或 FDR 的 矯 正 方 法, 在 現 今 的 imaging genetics 的 研 究 中, 都 可 有 效 的 控 制 第 一 型 偏 誤 (type I error rate)[18] 18

25 表 : 對 精 神 分 裂 症 具 敏 感 性 (susceptibility) 的 基 因 0 到 5+ 代 表 證 據 力 的 強 弱 ( 表 格 摘 錄 自 Straub and Weinberger, Biological Psychiatry. 60, 81-83, 2006) 疼 痛 的 感 知 及 疼 痛 相 關 的 行 為 在 不 同 的 個 體 間 存 在 著 相 當 大 的 差 異 性, 在 臨 床 的 診 斷 及 治 療 上 都 是 一 項 相 當 大 的 挑 戰, 也 因 此 許 許 多 多 的 臨 床 研 究 均 試 著 解 答 疼 痛 感 知 差 異 性 背 後 的 形 成 機 制 近 來 研 究 已 經 證 實 基 因 的 確 會 影 響 痛 覺 訊 息 處 理 的 歷 程, 神 經 系 統 對 周 邊 損 傷 的 適 應 性 以 及 個 體 對 止 痛 藥 物 的 反 應 性 藉 由 對 不 同 疼 痛 患 者 的 神 經 造 影 影 像 掃 描, 將 神 經 造 影 得 到 的 結 構 性 或 功 能 性 腦 影 像 視 為 疼 痛 行 為 (pain behavior) 的 中 間 表 現 型 (intermediate phenotype), 已 讓 我 們 可 以 去 探 索 基 因 對 於 腦 部 結 構 及 功 能 的 影 響 [19] 在 本 研 究 計 畫 中, 我 們 將 針 對 COMT (Cathechol-O-methyltransferase),BDNF (Brain derived neurotropic factor),opioid receptor mu-1 (OPRM1),5-HT-transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in SLC6A4 gene (serotonin transporter gene) 及 5-HT2A receptor (serotonin receptor 2A) gene 這 五 個 已 知 與 情 緒 及 疼 痛 處 理 歷 程 相 關 的 基 因 進 行 基 因 型 分 析 (genotyping), 再 藉 由 腦 磁 圖 的 功 能 性 腦 訊 號 連 結 基 因 與 原 發 性 痛 經 之 間 的 相 關 性 ( 見 下 圖 ) 基 因 型 (Genotype) 與 疼 痛 相 關 基 因 的 多 型 性 中 間 表 現 型 (Intermediate phenotype) 靜 息 態 腦 神 經 網 路 連 結 事 件 相 關 腦 神 經 活 化 程 度 表 現 型 (Phenotype) 1. 多 維 度 疼 痛 經 驗 及 疼 痛 閾 值 2. 負 面 情 緒 調 控 3. 生 理 訊 號 4. 生 活 品 質 5. 基 本 人 格 特 質 研 究 方 法 本 研 究 計 畫 的 研 究 方 法 如 下 : (1) 資 料 收 集 (Data Acquisition) 1. 預 計 前 一 年 半 內 收 集 至 少 名 女 性 原 發 性 痛 經 患 者 與 相 對 應 數 目 之 女 性 健 康 受 試 者 之 全 腦 磁 振 造 影 結 構 影 像, 並 進 行 基 因 型 分 析 精 確 之 臨 床 評 估 ( 婦 科 相 關 疾 病 評 估 ) 憂 鬱 及 焦 慮 的 心 理 測 量 多 維 度 的 疼 痛 經 驗 評 估 定 量 感 覺 檢 查 與 心 律 變 異 性 檢 測 前 上 半 年 度 計 畫 的 進 度 超 前 : 原 發 性 痛 經 患 者 組 招 募 到 110 位, 其 中 符 合 實 驗 條 件 的 有 48 位, 目 前 實 驗 進 行 中 的 有 38 位 完 成 所 有 實 驗 的 有 25 位 健 康 對 照 組 19

26 招 募 到 54 位, 其 中 符 合 實 驗 條 件 的 有 36 位, 目 前 實 驗 進 行 中 的 有 36 位 完 成 所 有 實 驗 的 有 22 位 計 畫 將 繼 續 招 募 受 試 者, 以 期 提 供 具 說 服 力 及 信 效 度 的 實 驗 證 據 2. 建 立 情 緒 性 音 調 資 料 庫 : 已 完 成 3. 收 集 行 為 資 料 以 檢 測 情 緒 性 音 調 資 料 庫 之 有 效 性 與 正 確 性 : 已 完 成 4. 收 集 臨 床 評 估 / 心 理 測 量 / 疼 痛 經 驗 評 估 / 感 覺 檢 查 / 心 律 變 異 檢 測 : 進 行 中 5. 靜 息 態 與 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 磁 波 實 驗 設 計 與 資 料 擷 取 : 進 行 中 6. 腦 部 結 構 磁 振 造 影 影 像 擷 取 : 進 行 中 (2) 資 料 分 析 (Data Analysis) 1. 比 較 原 發 性 痛 經 患 者 與 健 康 女 性 於 不 同 週 期 間 之 臨 床 評 估 / 心 理 測 量 / 疼 痛 經 驗 評 估 / 感 覺 檢 查 / 心 律 變 異 檢 測 之 可 能 變 化 2. 腦 神 經 活 動 相 關 性 網 路 造 影 技 術 平 台 : 腦 磁 波 訊 號 前 處 理 情 緒 性 音 調 誘 發 腦 磁 波 分 析 光 束 構 成 技 術 估 測 腦 皮 質 神 經 活 化 之 分 佈 圖 3. 進 行 腦 神 經 活 動 估 測 及 動 態 神 經 連 結 造 影 : 腦 磁 波 訊 號 前 處 理 與 純 化 應 用 最 大 對 比 空 間 濾 波 器 以 估 測 腦 皮 質 神 經 活 動 建 構 處 理 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 磁 波 之 腦 神 經 網 路 模 型 4. 開 發 大 腦 靜 息 態 網 路 及 認 知 作 業 功 能 性 網 路 連 結 技 術 : 時 頻 同 調 性 訊 號 源 造 影 時 頻 分 析 同 調 性 分 析 相 位 同 步 分 析 跨 頻 率 耦 合 分 析 關 聯 網 絡 建 構 5. 利 用 腦 磁 波 探 究 以 下 研 究 議 題 : 月 經 週 期 如 何 影 響 原 發 性 痛 經 患 者 之 情 緒 與 認 知 神 經 網 路 處 理 歷 程 ; 原 發 性 痛 經 患 者 是 否 在 月 經 期 會 對 於 情 緒 性 音 調 有 強 化 注 意 力 轉 移 的 傾 向 ; 原 發 性 痛 經 患 者 在 不 同 經 期 ( 排 卵 期 與 月 經 期 ) 時 靜 息 態 神 經 網 路 連 結 是 否 有 變 化, 同 時 是 否 與 疼 痛 經 驗 心 律 變 異 性 焦 慮 狀 態 有 關 連 性 (3) 群 組 分 析 (Group Analysis) 1. 利 用 統 計 進 行 多 因 子 變 異 數 分 析 與 關 聯 性 分 析, 探 討 不 同 經 期 是 否 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 神 經 網 路 功 能 性 連 結 改 變 2. 利 用 統 計 進 行 多 因 子 變 異 數 分 析 與 關 聯 性 分 析, 探 討 不 同 基 因 型 的 女 性 原 發 性 痛 經 患 者 與 健 康 女 性 間 神 經 網 路 功 能 性 連 結 差 異 這 是 一 系 列 結 合 不 同 領 域 的 研 究 工 作, 相 當 繁 複, 我 們 用 以 下 流 程 圖 來 說 明 總 計 劃 與 三 個 子 計 畫 擬 進 行 重 點 工 作 項 目 之 間 關 聯 圖 : 20

27 資 料 收 集 招 募 原 發 性 痛 經 患 者 與 健 康 對 照 組 基 因 篩 選 / 臨 床 評 估 / 心 理 測 量 / 疼 痛 經 驗 評 估 / 感 覺 檢 查 / 心 律 變 異 檢 測 建 立 情 緒 性 音 調 資 料 庫 情 緒 性 聲 音 資 料 庫 設 計 行 為 實 驗 並 檢 測 資 料 庫 之 有 效 性 資 料 分 析 患 者 不 同 程 度 之 經 痛 經 驗 與 負 面 情 緒 / 心 律 變 異 關 聯 分 析 開 發 大 腦 靜 息 態 網 路 及 認 知 作 業 功 能 性 網 路 連 結 技 術 時 頻 同 調 性 訊 號 源 造 影 時 頻 分 析 群 組 分 析 探 討 不 同 經 期 是 否 造 成 原 發 性 痛 經 患 者 神 經 網 路 功 能 性 連 結 改 變 利 用 統 計 進 行 多 因 子 變 異 數 分 析 與 關 聯 性 靜 息 態 與 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 磁 波 實 驗 設 計 與 資 料 擷 取 實 驗 一 : 腦 磁 波 實 驗 情 緒 性 音 調 之 不 匹 配 腦 磁 波 作 業 ( 認 知 作 業 功 能 性 連 結 ) 實 驗 二 : 腦 磁 波 實 驗 休 息 狀 態 ( 靜 息 態 網 路 連 結 ) 同 調 性 分 析 相 位 同 步 分 析 關 聯 網 絡 建 構 腦 神 經 活 動 相 關 性 網 路 造 影 技 術 平 台 腦 磁 波 訊 號 前 處 理 跨 頻 率 耦 合 分 析 探 討 不 同 基 因 型 的 原 發 性 痛 經 患 者 與 健 康 對 照 組 間 神 經 網 路 功 能 性 連 結 差 異 利 用 統 計 進 行 多 因 子 變 異 數 分 析 與 關 聯 性 腦 結 構 影 像 擷 取 與 分 析 不 匹 配 腦 磁 波 分 析 腦 部 結 構 磁 振 造 影 影 像 之 擷 取 影 像 處 理 利 用 光 束 構 成 技 術 估 測 腦 皮 質 神 經 活 化 與 關 聯 性 網 路 連 結 之 分 佈 圖 21

28 3.1 總 計 劃 進 行 步 驟 情 緒 聲 音 資 料 庫 之 建 置 一 情 緒 性 音 調 資 料 庫 內 容 : 1). 五 種 不 同 情 緒 性 音 調, 包 括 生 氣 快 樂 悲 傷 痛 苦 及 中 性 等 2). 四 種 單 音 節 聲 音 ( 如 :Da Ga Wa ㄟ) 並 配 合 三 種 不 同 音 調 ( 如 : 平 聲 上 揚 重 音 ) 來 表 達 以 上 五 種 不 同 的 情 緒 二 情 緒 性 音 調 的 錄 製 : 我 們 召 募 受 過 專 業 訓 練 的 國 立 台 北 藝 術 大 學 和 國 立 台 灣 大 學 戲 劇 相 關 系 所 的 學 生 當 作 本 次 情 緒 性 音 調 資 料 庫 的 表 演 者, 共 徵 求 10 名 演 者, 男 女 演 員 各 半 錄 製 時, 在 安 靜 的 環 境 下, 架 設 專 業 麥 克 風 於 表 演 者 正 前 方 25~30 公 分 的 固 定 位 置 表 演 者 需 站 著 發 聲, 以 避 免 姿 勢 造 成 聲 音 悶 閉 而 影 響 效 果 錄 音 前, 我 們 將 根 據 國 際 期 刊 所 定 義 的 不 同 情 緒 性 音 調 該 注 意 的 事 項, 給 予 適 當 的 指 導 語, 由 專 業 錄 音 師 錄 製 五 種 不 同 情 緒 性 音 調, 包 括 生 氣 (Angry) 快 樂 (Happy) 傷 心 (Sad) 痛 苦 (Suffering) 及 中 性 (Neutral) 等 所 有 聲 音 分 貝 將 會 被 控 制 在 相 同 大 小 我 們 亦 規 劃 錄 製 四 種 單 音 節 聲 音 ( 如 : Da Ga Wa ㄟ) 並 配 合 三 種 不 同 音 調 ( 如 平 聲 上 揚 重 音 ) 來 表 達 以 上 五 種 不 同 的 情 緒 預 計 資 料 庫 將 共 包 含 600 種 (10 人 *5 種 情 緒 *4 種 單 音 節 *3 種 音 調 ) 不 同 的 情 緒 性 音 調 三 檢 測 所 錄 製 的 情 緒 性 音 調 之 有 效 性 與 代 表 性 為 檢 測 我 們 所 錄 製 的 各 種 情 緒 性 音 調 之 有 效 性 代 表 性 及 強 度, 我 們 再 召 募 另 外 40 名 受 試 者 ( 男 女 各 半 ), 進 行 行 為 實 驗, 請 受 試 者 對 不 同 的 情 緒 性 音 調 做 情 緒 辨 識 與 強 度 分 類, 通 過 檢 測 的 情 緒 性 音 調 才 會 被 納 入 資 料 庫 裡 被 後 續 實 驗 所 採 用 受 試 者 召 募 與 篩 選 (gynecological screening) 1. 原 發 性 痛 經 患 者 收 案 標 準 由 於 受 試 者 月 經 週 期 有 時 會 出 現 三 至 五 天 的 延 後 或 提 前, 且 本 實 驗 對 月 經 期 及 排 卵 期 的 檢 查 時 間 點 均 有 嚴 格 的 規 定, 再 加 上 須 配 合 磁 振 造 影 的 檢 查 時 段, 因 此 希 望 能 以 最 少 受 試 者 人 數 滿 足 嚴 謹 統 計 要 求 因 此 我 們 使 用 德 國 海 因 里 希 海 涅 大 學 (Heinrich-Heine University) 所 發 展 之 G*Power 版 ( 進 行 實 驗 組 所 需 人 數 的 估 算, 在 分 成 三 組 受 試 者, 每 組 受 試 者 接 受 兩 次 測 量, 假 定 效 果 量 (effect size) 為 0.5, 而 組 內 兩 次 測 量 之 相 關 係 數 為 0.8 之 情 況 下, 以 重 複 度 量 變 異 量 分 析 (analysis of variance [ANOVA], repeated measurement) 進 行 組 間 (between factor) 檢 定 時, 如 欲 在 顯 著 水 準 (significance level)0.05 下, 讓 統 計 檢 定 效 力 (statistic power) 達 到 0.8 時, 每 組 需 要 召 募 39 人 依 此, 我 們 計 畫 一 年 半 內 招 募 50 至 70 名 年 齡 介 於 20 至 30 歲 之 原 發 性 痛 經 患 者 進 行 研 究 痛 經 組 收 案 條 件 為 : 1) 月 經 週 期 規 律 且 一 個 週 期 在 天 之 間 2) 以 愛 丁 堡 慣 用 手 問 卷 評 估 受 試 者 慣 用 手 為 右 手 3) 招 募 之 患 者 將 轉 介 至 台 北 榮 總 婦 產 部, 由 同 一 位 婦 產 科 主 治 醫 師 診 斷 為 原 發 性 痛 經 患 者, 且 過 去 六 個 月 內 平 均 經 痛 程 度 以 十 分 之 數 字 評 量 表 (numerical rating scale) 評 估 高 於 四 分 22

29 圖 : 每 位 女 性 受 試 者 需 要 接 受 兩 期 腦 磁 圖 以 及 磁 振 造 影 掃 描 若 以 平 均 月 經 週 期 28 天 做 估 計, 第 一 次 是 在 月 經 週 期 的 第 一 到 三 天 ( 月 經 期 時 ); 第 二 次 則 是 在 月 經 週 期 的 第 十 二 到 十 六 天 ( 排 卵 期 時 ) 2. 健 康 對 照 組 收 案 標 準 將 於 一 年 半 內 招 募 年 齡 教 育 程 度 與 痛 經 組 匹 配 之 健 康 對 照 組 50 至 70 位, 對 照 組 需 於 經 期 時 無 經 痛 相 關 徵 狀, 且 月 經 週 期 與 痛 經 組 匹 配 3. 排 案 條 件 : 1. 正 患 有 或 曾 患 有 腦 下 垂 體 病 變 器 質 性 骨 盆 病 變 精 神 方 面 疾 病 (DSM-IV Axis I or Axis II psychopathology) 腦 外 傷 或 其 他 神 經 性 病 變 2. 曾 因 頭 部 外 傷 而 喪 失 意 識 3. 有 生 產 經 驗 已 懷 孕 或 準 備 懷 孕 者, 若 受 試 者 有 懷 孕 的 可 能 性, 則 須 先 以 商 用 尿 液 驗 孕 試 紙 作 驗 孕 測 試 4. 體 內 有 金 屬 植 入 物, 深 層 電 刺 激 器 或 心 律 調 節 器 及 其 他 接 受 磁 振 造 影 檢 查 的 禁 忌 症 5. 實 驗 前 六 個 月 內 曾 使 用 口 服 避 孕 藥 或 荷 爾 蒙 製 劑, 或 實 驗 前 一 周 曾 服 用 止 痛 或 抗 憂 鬱 藥 物 6. 在 幽 閉 空 間 會 產 生 焦 慮 或 恐 懼 的 症 狀 或 已 被 確 診 為 幽 閉 空 間 恐 懼 症 者 所 有 受 試 者 均 須 簽 署 受 試 者 同 意 書 表 明 自 願 參 加 研 究, 而 同 意 書 將 遵 照 人 體 試 驗 委 員 會 規 範 撰 寫 並 送 審 通 過 基 因 篩 檢 (genetic screening) 經 篩 選 通 過 的 原 發 性 痛 經 患 者 及 健 康 受 試 者, 針 對 BDNF,COMT,OPRM1,5-HTTLPR 及 5-HT2A receptor 基 因 的 單 一 核 苷 酸 多 型 性 (SNP) 做 基 因 型 分 析 (genotyping), 抽 取 受 試 者 的 全 血 使 用 市 售 的 去 氧 核 醣 核 酸 萃 取 試 劑 組 (DNA extraction kit) 萃 取 DNA, 分 析 過 程 需 使 用 聚 合 酵 素 鏈 鎖 反 應 (polymerase chain reaction, PCR) 及 限 制 酶 消 化 反 應 (restriction enzyme digestion)[28, 33, 38, 39] 聚 合 酵 素 鏈 鎖 反 應 (PCR) 利 用 DNA 聚 合 酵 素 (DNA polymerase) 以 目 標 DNA 的 兩 股 分 別 做 為 模 板 (template) 來 合 成 新 的 DNA 股 其 經 由 (1) 變 性 反 應 (denaturation) 使 DNA 的 兩 股 分 離 (2) 緩 冷 配 對 反 應 (annealing) 使 引 子 (primer) 與 目 標 DNA 配 對 (3) 延 長 反 應 (extension) 合 成 新 的 DNA 股 三 個 步 驟 的 循 環 操 作 每 次 可 使 DNA 的 量 添 加 一 倍, 若 重 複 操 作 多 次, 以 數 學 公 式 計 算,DNA 增 加 的 量 將 會 是 2 n (n 是 代 表 重 複 操 作 的 次 數 ) PCR 操 作 過 程 主 要 分 成 三 大 部 份 :( 一 ) 以 高 溫 (92-95 ) 使 雙 股 模 板 DNA 分 離 (denature),( 二 ) 使 引 子 與 單 股 模 板 DNA 做 緩 冷 配 對 (40-52 ),( 三 ) 再 將 溫 度 調 整 到 DNA 聚 合 酵 素 作 用 的 有 效 溫 度 而 合 成 新 的 DNA 股 一 般 使 用 的 DNA 聚 合 酵 素 的 有 效 作 用 溫 度 是 37, 因 此 在 高 溫 分 離 雙 股 時 會 破 壞 DNA 聚 合 酵 素 的 活 性, 然 而 在 耐 高 溫 的 細 菌 (Thermus aquaticus) 中 分 離 出 來 的 DNA 聚 合 酵 素 (Taq DNA polymerase) 在 95 中 其 活 性 的 半 衰 期 (half life) 長 達 40 分 鐘, 故 可 供 PCR 操 作 使 用 Taq 聚 合 酵 素 的 有 效 作 用 溫 度 為 72, 在 這 溫 度 下, 每 分 鐘 可 合 成 個 核 甘 酸 (nucleotides) 23

30 3.1.4 臨 床 量 表 (psychological assessment) 與 疼 痛 量 表 由 於 我 們 先 前 的 研 究 發 現 原 發 性 痛 經 患 者 經 期 遭 受 經 痛 困 擾 時, 其 焦 慮 狀 態 指 數 會 比 在 排 卵 期 無 經 痛 時 增 加, 因 此 我 們 計 畫 使 用 臨 床 上 常 用 之 史 氏 焦 慮 量 表 (Spielberger s State-Trait Anxiety Inventory), 貝 式 焦 慮 量 表 (Beck s anxiety inventory) 及 貝 式 憂 鬱 量 表 (Beck s depression inventory) 來 分 別 評 估 受 試 者 的 焦 慮 及 憂 鬱 狀 態 而 受 試 者 的 經 痛 經 驗 則 使 用 麥 氏 疼 痛 問 卷 (McGill pain questionnaire) 來 評 估 受 試 者 多 維 度 的 疼 痛 經 驗 及 使 用 疼 痛 崩 離 量 表 (Pain catastrophizing scale) 來 評 估 疼 痛 相 關 的 心 理 狀 態 再 者, 我 們 使 用 基 本 人 格 量 表 (Basic Personality Inventory) 及 生 活 品 質 量 表 (Quality of Life Measure: the SF-36) 分 別 評 估 受 試 者 的 基 本 人 格 特 質 與 生 活 品 質 疼 痛 閾 值 測 定 - 定 量 感 覺 檢 查 (quantitative sensory test, QST) 為 探 討 原 發 性 痛 經 患 者 伴 隨 對 疼 痛 之 中 樞 敏 感 化 現 象, 我 們 將 對 受 試 者 之 兩 側 上 臂 外 緣 ( 非 反 射 痛 區, 皮 節 [dermatome] 約 為 第 七 至 第 八 頸 髓 ) 與 兩 側 肚 臍 外 側 約 四 公 分 ( 反 射 痛 區, 皮 節 約 為 第 十 至 十 二 腰 髓 ) 共 四 塊 區 域 ( 下 圖 ) 施 以 定 量 感 覺 測 試 (Quantitative Sensory Test, QST), 以 測 定 受 試 者 在 不 同 月 經 週 期 間 之 疼 痛 閾 值 變 化 測 試 方 式 為 上 升 極 限 法 (ascending limit method), 以 32 為 基 線 溫 度, 以 每 秒 1.5 速 率 逐 步 調 升 或 調 降 溫 度 至 受 試 者 感 受 熱 痛 / 冷 痛 為 止, 之 後 將 溫 度 回 復 至 基 線 溫 度, 間 隔 十 秒 再 開 始 下 次 測 定, 往 復 五 次 後 取 平 均 值 定 為 其 疼 痛 閾 值 此 外, 在 測 定 受 試 者 疼 痛 閾 值 之 前, 我 們 將 另 外 先 行 測 定 受 試 者 之 熱 覺 / 冷 覺 閾 值 以 確 定 受 試 者 熱 / 冷 感 覺 區 間, 方 法 同 前, 但 溫 度 變 化 速 率 為 每 秒 1, 且 僅 往 復 測 定 三 次 以 縮 短 整 體 測 試 時 間 圖 : 進 行 定 量 感 覺 測 試 區 域 示 意 圖 定 量 感 覺 測 試 將 在 不 同 月 經 週 期 間, 依 上 升 極 限 法 於 反 射 痛 區 ( 直 線 區 域 ) 與 非 反 射 痛 區 ( 黑 點 ) 進 行, 以 測 定 受 試 者 之 疼 痛 閾 值 生 理 訊 號 檢 測 心 律 變 異 性 (Heart rate variability, HRV) 不 論 在 急 性 疼 痛 或 慢 性 疼 痛 的 狀 態 下, 心 律 變 異 性 與 疼 痛 的 感 知 程 度 及 閾 值 相 關, 也 與 慢 性 疼 痛 ( 慢 性 下 背 痛 ) 患 者 的 自 覺 失 能 程 度 有 關, 因 此, 本 計 畫 將 會 比 較 原 發 性 痛 經 患 者 在 月 經 期 及 排 卵 期 其 心 律 變 異 性 的 變 化, 再 與 疼 痛 閾 值 ( 定 量 感 覺 檢 查 ) 疼 痛 量 表 ( 麥 氏 疼 痛 問 卷 及 疼 痛 崩 離 量 表 ), 基 本 人 格 量 表, 生 活 品 質 量 表 及 其 他 行 為 量 表 ( 史 氏 焦 慮 量 表, 貝 式 焦 慮 量 表 及 貝 式 憂 鬱 量 表 ) 作 相 關 性 分 析, 以 釐 清 週 期 性 的 經 痛 對 於 患 者 自 主 神 經 系 統, 情 緒 及 生 活 品 質 (quality of life) 的 影 響 賀 爾 蒙 濃 度 監 測 每 位 女 性 受 試 者 需 要 接 受 兩 次 各 約 5 毫 升 之 靜 脈 採 血, 以 監 測 睪 固 酮 (Testosterone) 雌 激 素 (Estrogen) 與 黃 體 素 (Progesterone) 在 不 同 月 經 週 期 之 濃 度 變 化 若 以 月 經 週 期 平 均 為 28 天 做 估 計, 第 一 次 是 在 月 經 週 期 的 第 一 到 三 天 ( 月 經 期 時 ); 第 二 次 則 是 在 月 經 週 期 的 第 十 二 到 十 六 天 ( 排 卵 期 時 ) 24

31 3.2 子 計 劃 一 進 行 步 驟 情 緒 性 音 調 誘 發 不 匹 配 腦 磁 波 實 驗 本 研 究 在 實 驗 中 將 會 要 求 受 試 者 專 注 於 影 片 上 並 忽 略 所 聽 見 的 聲 音 共 有 兩 個 段 落 的 作 業, 每 個 段 落 為 觀 看 無 聲 音 影 片 共 有 四 種 不 同 情 緒 性 音 調 ( 生 氣 快 樂 哀 傷 痛 苦 ) 誘 發 不 匹 配 腦 波, 每 個 情 緒 性 音 調 皆 與 中 性 無 情 緒 聲 音 交 錯 播 放 每 個 聲 音 呈 現 600 毫 秒, 兩 個 聲 音 間 會 有 950~1050 毫 秒 的 間 隔 每 個 段 落 會 先 撥 放 中 性 的 聲 音 至 少 15 次, 使 受 試 者 習 慣 中 性 無 情 緒 的 聲 音, 接 著 再 開 始 撥 放 情 緒 性 音 調 在 一 個 段 落 內, 中 性 聲 音 會 播 放 200 次 (50%), 四 種 不 同 情 緒 性 音 調 會 各 自 播 放 50 次 (12.25%), 總 共 會 有 400 次 的 聲 音 刺 激 段 落 間 會 讓 受 試 者 休 息 一 分 鐘 實 驗 設 計 如 下 圖 所 示 圖 : 情 緒 聲 音 誘 發 不 匹 配 腦 磁 波 實 驗 設 計 與 刺 激 材 料 呈 現 序 列 圖 量 測 腦 磁 波 訊 號 實 驗 進 行 中, 受 試 者 將 被 要 求 以 舒 服 的 姿 勢 坐 在 放 置 在 有 磁 場 阻 隔 之 房 間 內 (shielding room), 同 時 邀 求 受 試 者 眼 睛 微 張 及 身 體 盡 量 不 要 動, 並 專 心 注 意 視 覺 刺 激 每 一 刺 激 皆 為 情 緒 臉 的 圖 形, 利 用 投 影 機 將 刺 激 材 料 投 影 至 雜 訊 遮 蔽 室 (shielded room) 裡 的 布 幕, 每 個 視 覺 刺 激 亮 度 是 一 樣 的, 布 幕 會 放 在 受 試 者 前 方 以 視 覺 範 圍 內 最 清 楚 的 地 方 資 料 收 取 時 間 為 刺 激 出 現 前 100 毫 秒 至 出 現 後 500 毫 秒 不 同 情 緒 的 視 覺 材 料 隨 機 出 現, 兩 次 視 覺 刺 激 之 間 的 時 間 前 面 實 驗 設 計 裡 已 提 過 為 增 加 統 計 量 及 分 析 視 覺 傳 輸 路 徑 的 可 能 性, 我 們 將 腦 電 磁 波 資 料 取 樣 率 設 為 1000Hz(sampling rate) 儀 器 部 分 將 會 使 用 位 於 台 北 榮 總 整 合 性 腦 功 能 研 究 小 組 之 腦 磁 圖 儀 (306 channels, Vectorview, Elekta, Finland) 以 及 該 儀 器 相 容 之 腦 電 波 擷 取 25

32 圖 : 誘 發 不 匹 配 負 波 之 腦 電 波 研 究 在 接 受 標 準 聲 音 刺 激 及 變 異 聲 音 刺 激 時 不 匹 配 負 波 反 應 ( 圖 片 修 改 自 Duncan CC. et al, Clin Neurophysiol. 120 (11) : ) 腦 波 訊 號 前 處 理 由 於 腦 電 磁 波 訊 號 十 分 微 弱, 所 以 週 遭 環 境 對 量 測 訊 號 的 干 擾 相 形 之 下 就 顯 得 非 常 巨 大, 因 此 濾 除 雜 訊, 以 提 供 較 佳 的 訊 雜 比 訊 號 對 於 後 續 的 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 波 訊 號 分 析 與 活 動 源 時 間 序 列 估 算 相 當 重 要 實 驗 中 所 測 量 得 的 腦 電 磁 波 訊 號 除 了 來 自 於 大 腦 皮 質 區 的 神 經 元 活 動 外, 尚 包 含 數 種 我 們 不 希 望 得 到 的 訊 號 源 : 事 件 非 相 關 訊 號 電 路 雜 訊 環 境 背 景 雜 訊 基 準 參 考 之 變 異 及 生 物 體 本 身 非 腦 波 訊 號 等, 有 待 我 們 加 以 去 除, 以 下 將 一 一 說 明 : 1. 同 步 平 均 : 當 人 體 受 到 外 界 刺 激 時 所 誘 發 腦 部 相 關 皮 質 區 之 神 經 元 活 化 而 產 生 腦 磁 波 訊 號 之 變 化, 這 種 腦 波 訊 號 具 有 時 間 固 定 (time-locked) 相 位 固 定 (phase-locked) 之 特 性, 因 此 可 根 據 刺 激 激 發 時 間 點 (stimulus on-set time), 利 用 多 筆 資 料 之 同 步 平 均 將 與 事 件 非 相 關 之 腦 波 訊 號 及 高 斯 雜 訊 濾 除, 以 提 高 訊 雜 比 2. 基 準 參 考 修 正 (baseline correction): 另 外, 即 使 是 休 息 狀 態 下, 大 腦 也 不 曾 停 止 活 動, 因 此 如 果 我 們 直 接 利 用 所 量 測 得 的 訊 號 大 小 當 成 事 件 相 關 腦 神 經 元 活 化 之 程 度, 將 會 有 錯 誤 的 解 讀, 因 此 可 在 所 量 測 的 腦 磁 波 訊 號 時 間 序 列 中 定 義 一 段 適 當 的 時 間 區 段 當 作 基 準 參 考 點 (baseline), 再 將 我 們 感 興 趣 的 時 序 訊 號 減 去 基 準 參 考 點 的 值, 如 此 便 可 用 來 正 確 地 估 算 事 件 相 關 之 腦 神 經 活 動 訊 號 3. 眼 動 濾 除 (eye movement/blinking rejection): 由 於 在 測 量 腦 磁 波 的 同 時, 受 試 者 轉 動 眼 球 及 眨 眼 等 眼 部 運 動 會 發 出 很 強 的 電 生 理 訊 號, 因 此 需 要 經 過 眼 動 濾 除, 將 眼 部 運 動 對 訊 號 的 干 擾 去 除 : 在 受 試 者 的 眼 部 周 圍 貼 上 電 極, 偵 測 眨 眼 及 動 眼 的 訊 號, 並 將 這 段 時 間 量 測 的 腦 磁 波 訊 號 去 除 不 匹 配 腦 磁 波 分 析 我 們 將 會 先 以 傳 統 事 件 誘 發 電 位 分 析 方 法 驗 證 不 匹 配 負 波 的 存 在 性 及 與 文 獻 發 現 的 一 致 性 : 將 中 性 情 緒 音 調 ( 標 準 聲 音 ) 誘 發 腦 波 與 情 緒 性 音 調 ( 生 氣 快 樂 哀 傷 痛 苦 其 中 之 一 ) 誘 發 腦 波 相 減 即 可 獲 得 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 波 預 期 可 得 訊 號 如 下 圖 所 示 : 26

33 圖 :( 上 ) 典 型 不 匹 配 負 波 示 意 圖 ;( 下 ) 精 神 分 裂 症 病 患 不 匹 配 負 波 與 腦 磁 波 範 例 傳 統 腦 波 訊 號 源 分 析 - 等 效 電 流 偶 極 估 測 等 效 電 流 偶 極 估 測 方 法 希 望 由 正 向 模 型 所 預 估 之 腦 電 波 與 實 際 量 測 到 的 資 料 之 間 的 誤 差 愈 小 愈 好, 亦 即 這 種 方 法 的 目 標 在 ~ min Gq ˆ ˆ V, G,q 其 中 V ~ 為 一 組 頭 皮 電 位 / 磁 通 量 測 值 向 量,Ĝ 為 估 測 的 電 流 偶 極 參 數 qˆ 所 計 算 的 利 益 矩 陣 (gain matrix) 這 種 方 法 的 缺 點 在 於 必 須 事 先 知 道 總 共 有 幾 個 活 化 源, 並 需 要 較 高 的 訊 雜 比 方 能 得 到 準 確 的 估 算 結 果 同 時, 由 於 這 種 方 法 假 設 活 化 源 的 位 置 只 集 中 在 一 個 點 上, 由 於 腦 神 經 元 在 活 化 時 並 不 是 單 一 神 經 元 的 活 動, 而 是 眾 多 相 關 神 經 元 活 動 時 所 呈 現 出 來 的 整 體 效 應, 因 此 較 合 理 的 假 設 應 該 是 神 經 活 化 區 域 廣 泛 分 佈 在 腦 部 中 基 於 這 樣 的 假 設, 研 究 學 者 提 出 線 性 估 測 方 法, 期 望 針 對 分 佈 在 所 有 可 能 的 活 化 空 間 (source space) 上 的 每 一 點, 均 估 算 其 神 經 元 活 化 的 大 小, 這 類 方 法 的 目 標 函 式 可 訂 為 : T minq Wq, q ~ subject to V Gq ˆ ˆ, 其 中 W 為 一 正 定 矩 陣 (positive definite matrix) 這 類 方 法 的 缺 點 在 於 實 際 未 知 數 ( 電 流 偶 極 參 數 ) 的 數 量 遠 大 於 腦 電 波 電 極 頻 道 數, 亦 即 V ~ Gˆ qˆ 這 個 constraint 所 代 表 的 線 性 方 程 組 是 underdetermined, 因 此 在 最 小 化 q T Wq 的 過 程 中, 會 盡 量 尋 求 活 化 源 的 絕 對 值 量 總 和 較 小 的 解 由 於 在 頭 皮 處 所 量 得 之 電 位 的 大 小 和 該 處 與 活 化 源 之 間 的 距 離 平 方 成 反 比, 因 此 對 相 同 的 量 測 值 V ~ 而 言, 距 離 頭 皮 較 近 處 的 活 化 源 的 量 較 小, 因 此 這 種 方 法 所 求 出 的 活 化 源 會 傾 向 位 於 活 化 空 間 表 面, 而 無 法 正 確 估 算 腦 部 深 層 的 活 化 源 大 小 腦 波 訊 號 活 化 源 時 空 分 佈 重 建 本 計 畫 將 採 用 我 們 先 前 所 開 發 之 純 量 型 式 光 束 構 成 法 (beamforming) 估 測 腦 皮 質 神 經 活 化 之 顯 著 性 分 佈 圖 該 方 法 給 定 一 個 參 數 為 的 單 位 偶 極 (unit dipole), 其 中 表 示 偶 極 的 位 置 而 表 示 偶 極 的 方 向, 導 場 向 量 (lead field vector) 表 示 當 該 偶 極 存 在 時, 腦 外 的 N 個 感 測 器 量 測 得 之 訊 號 :, 是 利 用 正 向 模 型 所 計 算 得 到 對 應 於 位 置 的 增 益 矩 陣 (gain matrix) 腦 磁 波 訊 號 是 由 種 成 份 所 組 成 :, 其 中 表 示 由 參 數 的 活 動 源 所 產 生 的, 而 表 示 由 雜 訊 和 其 他 位 置 的 活 動 源 所 產 生 的 腦 磁 波 訊 號 之 總 和 純 量 型 式 光 束 構 成 法 運 用 空 間 濾 波 來 將 有 興 趣 的 位 置 之 訊 號 與 其 他 來 源 的 訊 號 分 離, 當 活 動 源 的 參 數 為 時, 該 位 置 的 空 間 濾 波 器 可 濾 出 訊 號 : 為 求 其 接 近 活 動 源 訊 號, 可 利 用 單 位 增 益 限 制 (unit gain constraint) 與 最 小 變 異 數 標 準 (minimum variance) 的 概 念, 此 時 可 推 導 出 : 可 發 現 在 單 位 增 益 限 制 下, 雖 然 可 以 逼 近 活 動 源 訊 號, 但 仍 必 須 降 低 其 他 活 動 源 的 影 響,, 此 等 同 於 最 小 化 的 變 異 數, 因 此 最 佳 的 空 間 濾 波 器 27

34 可 以 用 下 式 計 算 求 得 : 其 中 是 由 求 得 的 共 變 異 數 矩 陣, 則 是 單 位 矩 陣 (identity matrix) 腦 皮 質 神 經 活 化 之 顯 著 性 F 統 計 量 則 可 由 下 式 計 算 得 知 : 同 時, 利 用 建 構 的 最 佳 的 空 間 濾 波 器 可 重 建 特 定 皮 質 區 的 時 間 序 列 : 當 我 們 所 選 取 的 活 動 狀 態 區 間 為 連 續 時, 則 所 計 算 出 來 的 顯 著 性 差 異 分 佈 圖 便 為 一 動 態 空 間 分 佈 序 列 圖 (spatiotemporal map), 下 圖 為 目 前 我 們 利 用 伽 瑪 振 盪 (gamma oscillation) 腦 磁 波 訊 號 探 討 在 早 期 視 覺 歷 程 中 處 理 生 氣 人 臉 情 緒 表 情 之 腦 神 經 網 路 空 間 分 佈 圖, 由 此 可 觀 察 到 不 同 腦 區 隨 著 時 間 的 活 動 變 化 本 研 究 我 們 擬 採 用 該 方 法 學, 以 估 測 情 緒 性 音 調 誘 發 不 匹 配 腦 波 的 腦 神 經 網 路 空 間 分 佈 圖 圖 : 腦 磁 波 伽 瑪 振 盪 活 動 隨 著 時 間 序 列 改 變 (70ms-115ms) 造 成 神 經 網 路 改 變 情 形 3.3 子 計 劃 二 進 行 步 驟 針 對 視 丘 - 皮 質 節 律 異 常 的 致 病 模 型, 我 們 將 採 取 以 下 兩 種 方 法 來 分 析, 首 先 執 行 全 腦 神 經 磁 性 活 性 (neuromagnetic activity) 的 功 率 頻 譜 分 析 (power spectrum analysis), 以 觀 察 在 原 發 性 痛 經 患 者 是 否 有 因 低 頻 神 經 元 振 盪 而 造 成 在 低 頻 頻 帶 ( 如 theta 頻 帶 ) 功 率 上 升 的 現 象, 再 來 藉 由 獨 立 成 分 分 析 的 方 法, 定 位 出 低 頻 振 盪 的 神 經 訊 號 來 源, 我 們 預 期 相 較 於 健 康 無 痛 經 的 女 性, 原 發 性 痛 經 的 患 者 在 低 頻 頻 帶 的 功 率 會 相 對 增 加, 且 可 定 位 於 與 經 痛 位 置 相 關 的 初 級 或 次 級 體 感 覺 皮 質 (primary or secondary somatosensory cortex); 此 外, 我 們 在 2009 年 以 正 子 掃 描 (positron emission tomography, PET) 顯 示 原 發 性 痛 經 患 者 在 視 丘 - 眶 額 葉 (orbitofrontal cortex)- 前 額 葉 區 (prefrontal cortex) 的 葡 萄 糖 代 謝 升 高, 因 此 我 們 也 預 期 可 將 低 頻 神 經 元 振 盪 定 位 於 與 疼 痛 的 情 感 成 分 相 關 的 前 額 葉 或 眶 額 葉, 觀 察 低 頻 神 經 元 振 盪 與 葡 萄 糖 代 謝 增 加 的 相 關 性 功 率 頻 譜 分 析 (power spectrum analysis) 我 們 將 使 用 multi-taper 方 式 執 行 傅 立 葉 轉 換 (Fourier transformation), 來 計 算 所 有 生 理 頻 率 範 圍 內 之 功 率 值, 此 一 方 法 已 被 證 實 可 提 供 變 異 值 較 小 的 功 率 值 估 計 以 五 秒 鐘 為 一 區 段 來 分 析 休 息 狀 態 的 腦 磁 波 訊 號, 由 第 零 秒 開 始 以 每 次 間 隔 二 點 五 秒 的 時 間 往 下 推 移, 計 算 此 五 秒 鐘 間 隔 之 內 每 個 頻 率 的 功 率 值, 取 對 數 後 再 做 平 均, 可 得 到 較 穩 定 的 功 率 值 估 計, 再 將 每 位 受 試 者 的 功 率 頻 譜 圖 在 1Hz 處 28

35 做 標 準 化 (normalization) 的 動 作, 以 去 除 每 位 受 試 者 腦 部 與 腦 磁 圖 感 應 器 距 離 不 同 所 造 成 的 干 擾 ( 見 下 圖 ) 圖 : 全 腦 的 功 率 頻 譜 (power spectrum) 平 均 分 佈 曲 線 橫 軸 代 表 頻 率, 縱 軸 代 表 功 率 左 圖 的 七 條 黑 線 代 表 七 位 健 康 受 試 者 的 功 率 頻 譜 曲 線, 右 圖 的 七 條 色 線 代 表 七 位 第 一 型 複 雜 局 部 疼 痛 症 候 群 病 患 的 功 率 頻 譜 曲 線 ( 圖 片 摘 錄 自 Walton et al., Pain. 150, 41-51, 2010) 獨 立 成 分 分 析 (independent component analysis, ICA) 我 們 將 使 用 Infomax EEGLab 軟 體 來 進 行 全 腦 腦 磁 波 訊 號 的 獨 立 成 分 分 析, 每 個 被 分 離 出 來 的 獨 立 成 分 (independent component, IC) 都 會 有 獨 立 不 同 於 彼 此 的 電 磁 訊 號 特 徵, 每 個 獨 立 成 分 都 會 有 一 個 投 射 變 異 值 (projected variance), 投 射 變 異 值 愈 低 者, 代 表 此 一 獨 立 成 分 對 於 全 腦 腦 磁 波 訊 號 的 貢 獻 度 愈 大 在 每 位 受 試 者 所 有 的 獨 立 成 分 (IC) 中, 我 們 依 下 列 標 準 來 挑 選 適 當 的 獨 立 成 分 以 定 位 到 受 試 者 的 腦 部 活 化 區 域 分 布 圖 : (1) 此 獨 立 成 分 的 訊 號 在 感 應 器 的 分 佈 有 雙 極 磁 性 分 佈 (bipolar magnetic configuration) (2) 此 獨 立 成 分 的 頻 率 分 佈 以 低 頻 頻 帶 (theta and delta frequency) 為 主, 且 與 全 腦 的 功 率 頻 譜 分 佈 圖 的 低 頻 尖 峰 相 符 合 (3) 此 獨 立 成 分 的 投 射 變 異 值 最 低 者 將 此 篩 選 出 的 獨 立 成 分 以 我 們 先 前 所 發 展 的 以 光 束 構 成 為 基 礎 之 活 化 元 估 算 技 術 投 射 於 建 構 好 的 大 腦 灰 質 模 板 上 以 做 定 位 ( 範 例 請 見 下 圖 ) 圖 : 腦 磁 波 - 獨 立 成 分 分 析 範 例 左 圖 : 經 過 挑 選 的 獨 立 成 分 (IC13) 的 頻 率 分 佈 曲 線 ( 黑 線 ) 與 全 腦 的 功 率 頻 譜 分 佈 圖 ( 紅 線 ) 的 低 頻 尖 峰 相 符 合 ; 右 圖 : 將 此 獨 立 成 分 以 FOCUSS algorithm 投 射 於 建 構 好 的 大 腦 灰 質 模 板 上, 可 定 位 於 眶 額 葉 (OFC) 及 左 側 顳 極 (temporal pole) ( 圖 片 摘 錄 自 Walton et al., Pain. 150, 41-51, 2010) 時 間 - 頻 率 分 析 方 法 (time-frequency analysis) 29

36 近 年 以 來, 時 間 - 頻 率 分 析 方 法 已 被 廣 泛 地 應 於 分 析 腦 電 圖 及 腦 磁 圖 訊 號, 主 要 被 用 來 評 估 腦 中 呈 現 節 律 性 的 活 性 變 化 針 對 腦 電 圖 及 腦 磁 圖 所 收 集 到 的 訊 號 做 短 時 間 傅 立 葉 轉 換 (short-time Fourier transform, STFT), 將 訊 號 分 成 數 個 較 短 且 連 續 的 時 間 區 段 做 序 列 性 的 快 速 傅 立 葉 轉 換 (fast Fourier transform, FFT), 經 由 此 方 法 可 用 來 推 算 腦 中 訊 號 的 時 間 - 頻 率 成 分, 從 而 推 估 其 在 腦 中 的 空 間 分 布, 將 所 欲 探 索 的 頻 譜 (frequency spectrum) 如 阿 法 頻 帶 (alpha band) 或 貝 他 頻 帶 (beta band) 從 背 景 的 頻 率 分 離 出 來, 將 其 投 射 到 腦 結 構 影 像 後, 便 可 對 訊 號 源 做 立 體 定 位 等 效 電 流 偶 極 模 型 (equivalent current dipole model) 配 合 時 間 - 頻 率 分 析 方 法 目 前 已 被 證 實 可 應 用 於 臨 床 癲 癇 (epilepsy) 病 患 之 腦 病 灶 (epileptogenic foci) 定 位 及 術 前 評 估 ( 如 下 圖 ) 圖 : 此 病 患 為 一 13 歲 的 男 孩, 自 10 歲 開 始 發 生 癲 癇 圖 A: 腦 電 圖 (Electroencephalography, EEG) 在 Fz 及 Cz 電 極 處 可 見 腦 部 異 常 的 放 電 ( 白 色 箭 頭 處 ) 圖 B: 腦 磁 圖 可 見 在 右 側 之 額 葉 區 域 有 異 常 的 放 電 圖 C: 經 由 等 效 電 流 偶 極 的 分 析 方 法 可 將 異 常 放 電 的 位 置 定 位 於 右 側 之 初 級 運 動 區 (primary motor area)[ 以 紅 點 呈 現 ] ( 圖 片 摘 錄 自 Shiraishi, Brain & Development. 33, , 2011) 時 頻 同 調 性 訊 號 源 造 影 本 計 畫 將 採 用 最 大 相 關 性 光 束 構 成 法 去 估 測 同 調 性 (coherence) 訊 號 源, 先 利 用 小 波 (Morlet wavelet) 分 析 法 將 原 始 來 源 訊 號 與 一 參 考 訊 號 轉 換 至 時 頻 (time-frequency) 範 圍, 再 計 算 兩 兩 訊 號 的 小 波 係 數 同 調 性 的 程 度 在 有 做 作 業 的 情 況 下, 我 們 限 制 在 時 頻 域 中 的 同 調 性 是 事 件 相 關 的, 也 就 是 特 定 時 頻 分 析 的 來 源 訊 號 在 每 次 作 業 中 具 有 相 同 統 計 特 徵 在 這 種 情 況 下, 重 複 地 執 行 同 樣 作 業 以 達 到 統 計 意 義, 每 次 執 行 一 次, 稱 做 一 個 試 驗 (trial) 總 而 言 之, 提 出 的 方 法 主 要 是 用 以 光 束 構 成 法 為 基 礎 建 構 時 頻 同 調 性 訊 號 造 影 我 們 將 採 用 小 波 分 析 法 以 避 免 傅 立 葉 的 限 制 ( 例 如 : 需 要 穩 定 訊 號 ), 雖 然 短 時 傅 立 葉 (short-time Fourier analysis) 分 析 也 具 有 這 項 優 點, 但 由 於 短 時 傅 立 葉 分 析 法 窗 函 數 是 固 定 的, 小 波 分 析 則 可 以 動 態 調 整 適 當 大 小 窗 函 數, 所 以 小 波 分 析 更 具 彈 性 實 際 上, 小 波 轉 換 (Morlet wavelet transform) 所 指 定 30

37 的 參 考 信 號 為, V = { T ref S ref } T V = { M }, M V ref 表 示 ( T mwt Fmwt ) 1向 量, 包 含 參 考 信 號 的 小 波 係 數 在 想 要 觀 察 的 時 間 段 有 T mwt 樣 本 點, 興 趣 頻 率 T F 樣 本 點 { } 表 示 小 波 轉 換, { M } 轉 換 M 陣 列 每 一 列, V M 是 ( Tmwt Fmwt ) N 陣 列, 每 一 列 有 mwt 表 示 每 一 個 感 應 器 (sensor) 的 小 波 係 數 對 每 一 試 驗 (trial) 而 言, 在 小 波 範 圍 中 自 相 關 陣 列 (auto-correlation matrix) D mwt, i 可 以 計 算 成 D V V T * mwt, i M i M i 圖 : 在 時 頻 圖 上 選 擇 興 趣 區 域 的 範 例 兩 圖 都 是 一 給 定 信 號 的 時 頻 圖, 選 擇 某 一 段 小 波 係 數 範 圍 當 作 興 趣 區 域 以 計 算 其 相 關 係 數 (a) T F 長 方 形 窗 (b) 兩 個 時 頻 圖 的 興 趣 區 域 不 連 續 圖 上 只 是 簡 化 表 示 時 頻 圖, 實 際 上, 當 我 們 選 mwt mwt 取 的 時 頻 圖 是 有 包 含 複 數 小 波 係 數 所 以 感 應 器 訊 號 和 參 考 訊 號 的 交 叉 相 關 陣 列 (cross-correlation matrix) D c mwt, i, 平 方, 在 小 波 範 圍 中 可 以 表 示 為 D V v v V T * T * c, mwt, i M i ref ref M i 為 了 計 算 事 件 相 關 時 頻 同 調 性, 我 們 要 計 算 自 相 關 陣 列 D mwt 交 互 相 關 陣 列 D c, mwt, 表 示 成 下 列 式 子 1 D mwt D mwt, i N i 1 D c, mwt Dc, mwt, i N i 之 後 再 將 D mwt 和 D c, mwt 代 入 最 大 相 關 性 光 束 構 成 法 去 建 構 兩 兩 訊 號 的 時 頻 同 調 性 造 影, 31

38 在 時 頻 圖 中 選 擇 興 趣 小 波 係 數 (interesting wavelet coefficients), 由 圖 上 的 例 子, 我 們 選 擇 不 連 續 的 範 圍, V ref 的 維 度 是 ( T mwt, 1 Fmwt,1 Tmwt,2 Fmwt, 2) 1, 同 樣 地, V M 是 ( Tmwt, 1 Fmwt,1 Tmwt,2 Fmwt, 2) N 陣 列 我 們 在 時 頻 圖 上 選 擇 興 趣 範 圍 是 窄 頻 的 情 況 下, 像 上 圖 (b) 底 下 的 紅 框 框 範 圍, 這 樣 的 方 法 有 點 類 似 同 調 性 訊 號 源 動 態 造 影 (Dynamic Imaging of Coherence Source)(Gross et al., 2001) 總 結 一 下 時 頻 同 調 性 訊 號 源 造 影 流 程, 首 先, 選 擇 興 趣 範 圍, 將 參 考 訊 號 S ref 用 小 波 分 析 法 從 時 域 轉 換 成 時 頻 表 示 法 同 樣 的 步 驟 也 用 在 每 一 次 試 驗, M 1, M 2,..., M k, 如 果 有 k 個 試 驗 數 目 前 為 止, 選 擇 係 數 S ref 及 M i, 在 每 一 次 試 驗 中, 我 們 計 算 了 D mwt, i 及 D c mwt, i, 接 著 平 均 所 有 試 驗 的 自 相 關 陣 列 及 交 叉 相 關 陣 列, 得 到 D mwt 及 c mwt 陣 列 再 將 兩 陣 列 代 入 最 大 正 規 化 相 關 光 束 構 成 法 找 出 參 考 訊 號 D, 在 興 趣 時 頻 域 下 同 調 性 的 訊 號 源 流 程 圖 如 下 Morlet Wavelet Transform TF component Selection S ref MWT Coefficients of S ref Interesting Coefficients of S ref M 1 MWT Coefficients of M 1 Interesting Coefficients of M 1 * D mwt,1 D c,mwt,1 M 2 MWT Coefficients of M 2 Interesting Coefficients of M 2 * D mwt,2 D c,mwt,2 D mwt D c, mwt M k MWT Coefficients of M k Interesting Coefficients of M k * D mwt, k D c, mwt, k Maximum normalized correlation beamforer Imaging the coherent sources in the selected TF domain 圖 : 事 件 相 關 時 頻 同 調 性 造 影 流 程 32

39 3.3.5 休 息 狀 態 下 的 靜 息 態 腦 神 經 網 路 建 構 休 息 狀 態 網 路 主 要 分 成 感 應 器 階 段 (sensor-level) 及 訊 號 源 階 段 (source-level), 先 取 2 秒 休 息 狀 態 網 路 資 料, 利 用 時 頻 (time-frequency) 分 析 選 定 所 要 觀 察 的 頻 率 ( 例 如 阿 爾 發 波 8-12 Hz), 接 著 利 用 同 調 性 分 析 及 相 位 同 步 分 析 找 出 102 個 位 置 上, 兩 兩 數 值 較 大 的 連 接 因 子, 畫 出 拓 譜 圖 分 佈 再 利 用 低 頻 高 頻 相 位 耦 合 分 析 法, 觀 察 在 哪 些 區 域 同 步 震 盪 利 用 先 前 步 驟 找 出 顯 著 的 時 間 段 及 顯 著 的 頻 率 範 圍, 利 用 純 量 式 光 束 構 成 法 估 側 腦 皮 質 神 經 活 化 之 顯 著 分 佈 圖, 將 文 獻 所 提 五 種 休 息 狀 態 網 路 ( 預 設 網 路 注 意 力 網 路 聽 覺 網 路 視 覺 網 路 自 我 參 照 心 理 網 路 ) 區 域 當 作 興 趣 叢 集 區 域 (clusters of interest, COIs), 利 用 多 重 迴 歸 分 析 (Multiple Regression Analysis) 方 法, 五 個 COIs 被 當 作 自 變 項, 另 外 再 加 其 他 參 數 ( 例 如 總 活 動 平 均 值 體 積 大 小 白 質 大 小 旋 轉 參 數 ) 作 為 自 變 項, 去 估 算 個 別 隨 著 時 間 變 化 的 迴 歸 模 型 迴 歸 會 符 合 五 個 COIs 得 到 標 準 化 的 迴 歸 係 數 (Beta) 值, 稱 為 線 性 符 合 功 能 性 連 結 (linear fits of functional connectivity) 計 算 迴 歸 係 數 的 one-sample t-test 群 組 所 代 表 的 功 能 性 連 結 (Rotarska-Jagiela et al., 2010) 3.4 子 計 劃 三 進 行 步 驟 建 構 大 腦 功 能 性 連 結 網 路 圖 目 前 大 家 都 知 道, 當 人 類 在 執 行 一 些 認 知 作 業 時, 大 腦 不 同 區 域 皮 質 區 的 同 步 震 盪 扮 演 著 功 能 性 連 接 的 角 色 過 去 研 究 發 現 許 多 功 能 性 連 接 的 不 正 常 和 一 些 神 經 退 化 疾 病 或 精 神 疾 病 有 關, 例 如 多 發 性 硬 化 症 (Cover et al., 2006) 輕 度 認 知 障 礙 (Mild Cognitive Impairment)(Stam et al., 2003) 阿 茲 海 默 症 (Stam et al., 2002, 2006) 和 精 神 分 裂 症 (Rotarska-Jagiela et al., 2010) 所 以 本 研 究 想 根 據 震 盪 (oscillations) 的 特 性, 也 就 是 振 幅 及 相 位, 利 用 不 同 的 分 析 方 法, 例 如 同 調 性 (coherence) 相 位 同 步 (phase synchronization) 和 跨 頻 率 耦 合 (cross-frequency coupling) 分 析 法, 來 建 立 大 腦 功 能 性 連 結 網 路 圖 頻 譜 同 調 性 分 析 法 在 所 給 定 頻 率 範 圍 中, 頻 譜 同 調 性 (spectral coherence) 是 表 示 腦 磁 波 儀 器 選 擇 兩 兩 感 應 器 的 訊 號 相 關 性 數 值 (Rappelsberger et al., 1988) 此 同 調 性 數 值 計 算 公 式 如 下 : Coh xy ( ) = R ( ) xy 2 = f xx f ( ) xy ( ) f ( ) yy 2 分 子 包 含 兩 感 應 器 訊 號 x 及 y 的 交 叉 頻 譜 (cross-spectrum) f xy, 表 示 頻 率, 分 母 表 示 訊 號 x 及 y 各 自 的 自 相 關 頻 譜 (auto-spectrum) ( f xx 及 f yy ), 則 同 調 性 數 值 相 當 於 相 關 係 數 R 的 平 方 數 值 會 介 於 0 至 1 之 間,0 表 示 無 相 關,1 表 示 最 大 相 關 如 同 上 面 所 提, 腦 波 頻 率 的 功 能 性 連 接, 就 是 將 兩 兩 感 應 器 訊 號 做 結 合 所 算 出, 最 後 全 部 感 應 器 的 組 合, 算 出 一 個 總 同 調 性 數 值 主 要 資 料 處 理 流 程 如 下 : 每 一 個 試 驗, 計 算 成 對 感 應 器 的 同 調 性 數 值 給 定 頻 率 範 圍 分 成 delta (0.5-4 Hz), theta (4-7 Hz), alpha1 (8-10 Hz), alpha2 (10-13 Hz), beta1 (13-20 Hz), beta2 (20-30 Hz), gamma (30-40 Hz) 計 算 總 同 調 性 數 值 平 均 不 同 群 組 中, 同 調 性 數 值 統 計 上 是 否 有 顯 著 差 異 33

40 振 盪 相 位 同 步 分 析 法 (a) 相 位 鎖 定 (Phase locking Value, PLV) [59]: 在 某 一 個 頻 率 範 圍 下, 測 量 兩 兩 訊 號 間 落 後 相 位 (phase lag) 的 穩 定 性, 先 求 出 兩 訊 號 的 瞬 時 相 位 ( f, t, ) 和 ( f, t, ),f 表 示 頻 率,t 表 示 時 間,n 表 示 試 驗 數, 則 相 位 差 可 以 定 義 如 下 : 1 n 2 n f, t, n) ( f, t, n) ( f, t, ) ( 1 2 n 接 著 計 算 相 位 鎖 定 數 值 (PLV), 將 所 有 試 驗 數 的 相 位 差 相 加 後 求 出 平 均 值 : N 1 PLV ( f, t) exp( i ( f, t, n)), N n 1 N 表 示 總 試 驗 數 得 到 的 相 位 鎖 定 數 值 是 介 於 0 至 1 之 間, 表 示 兩 訊 號 間 同 步 性 的 程 度 (b) 事 件 相 關 交 叉 同 調 性 (Event Related Phase Cross Coherence, ERPCOH) 公 式 定 義 如 下 (Delorme and Makeig, 2004): * F b k ( f, t) 表 示 F b ( f, t) ERPCOH a, b n a b * 1 Fk ( f, t) Fk ( f, t) ( f, t), a b n F ( f, t) F ( f, t) k 1 k k 共 軛 複 數 此 交 叉 同 調 性 數 值 也 是 介 於 0 和 1 之 間 0 表 示 無 同 步 性,1 表 示 完 全 同 步 跨 頻 率 耦 合 分 析 法 在 同 一 時 間, 同 一 個 位 置, 不 同 頻 率 (f 1, f 2 ) 之 間 的 共 振, 稱 為 跨 頻 率 耦 合 (cross-frequency coupling) 跨 頻 率 耦 合 方 法 有 計 算 兩 訊 號 不 同 頻 率 功 率 譜 (power spectra) 之 間 的 關 係 (Bruns and Eckhorn, 2004; de Lange et al., 2008), 包 括 : 不 同 頻 率 相 位 之 間 的 關 係 (Palva et al., 2005; Schack et al., 2005), 與 不 同 頻 率 低 頻 相 位 對 高 頻 高 頻 的 影 響 (Canolty et al., 2006) k (a) 跨 頻 率 相 位 - 振 幅 耦 合 (cross-frequency phase-amplitude coupling) 技 術 : 低 頻 震 盪 的 相 位 不 只 是 和 高 頻 相 位 同 步, 還 會 和 高 頻 振 福 同 步 一 開 始 這 種 現 象 是 從 老 鼠 的 海 馬 迴 和 猴 子 的 聽 覺 皮 質 發 現 目 前 相 位 - 振 福 耦 合 (phase-amplitude coupling) 在 人 類 腦 電 波 實 驗 也 有 看 到 雖 然 目 前 造 成 此 現 象 的 機 制 並 不 是 很 清 楚, 但 暗 示 著 低 頻 震 盪 相 位 反 映 著 大 腦 區 域 細 胞 膜 電 位 改 變 的 現 象, 也 因 此 改 變 神 經 興 奮 性, 影 響 此 區 域 高 頻 震 盪 的 振 幅 本 研 究 想 採 用 調 整 指 數 (Modulation index, MI) 是 用 來 表 示 在 兩 個 不 同 頻 率 之 間 交 叉 耦 合 的 程 度 (Tort et al., 2008) 其 計 算 步 驟 如 下 : 首 先, 先 將 原 始 訊 號 X raw (t) 濾 到 低 頻 f p 及 高 頻 f A, 再 將 兩 過 濾 訊 號 X fp (t) 及 X fa (t), 經 過 希 爾 伯 (Hibert) 轉 換 後, 得 到 fp (t) 低 頻 相 位, A fa (t) 高 頻 振 福 包 絡 線 (amplitude envelope) 重 新 組 合 訊 號 為 [ fp (t), A fa (t)] 將 fp (t) 每 隔 20 度 為 一 單 位, 分 成 18 個 (0 度 至 360 度 ), 在 每 一 個 單 位 j 上 計 算 A fa (t) 均 值 符 號 記 為 A ( j) fa fp 的 平 計 算 熵 (entropy) 值 H, 定 義 如 下 : H N j 1 P j log P j, 34

41 N=18 且 P j 為 P j N AfA fp ( j) A ( j) j 1 fa 利 用 最 大 可 能 熵 值 H max 正 規 化 H 值 可 以 得 到 調 整 指 數 (MI), 因 為 均 勻 分 配 (uniform 1 distribution) P j, 所 以 H max log N : N MI H H max fp H max MI 值 0 表 示 缺 乏 相 位 - 振 幅 調 整 因 子, 較 大 的 MI 值 表 示 具 有 強 大 相 位 - 振 幅 調 整 因 子 圖 : 跨 頻 率 耦 合 分 析 的 例 子 : 執 行 工 作 記 憶 (Fell and Axmacher., 2011) (b) 跨 頻 率 相 位 - 相 位 耦 合 技 術 (cross-frequency phase-amplitude coupling)(palva et al., 2005): 相 位 同 步 也 常 出 現 在 不 同 頻 率 的 震 盪, 最 常 見 的 就 是 m:n 相 位 耦 合 或 m:n 相 位 同 步 相 位 同 步 讓 我 們 知 道 完 整 週 期 的 現 象, 也 可 知 道 低 頻 震 盪 相 位 鎖 定 高 頻 單 一 週 期 的 相 位 ( 如 圖 ) 基 本 上, 兩 種 不 同 頻 率 是 整 數 關 係, 例 如 5Hz 西 塔 (theta) 波 和 40Hz 伽 馬 (gamma) 波 是 1:8 相 位 耦 合 另 一 個 例 子,0 度 伽 馬 波 相 位 會 被 0 度 45 度 90 度 135 度 180 度 225 度 270 度 和 315 度 西 塔 波 相 位 鎖 定 類 似 1:1 相 位 同 步, 當 n 次 低 頻 震 盪 和 m 次 高 頻 震 盪 相 位 差 的 分 佈 就 是 稱 做 m:n 耦 合 ( 例 如,8 倍 西 塔 波 相 位 和 1 倍 伽 馬 波 相 位 ) 任 兩 個 不 同 頻 率 distributed) 時, 圖 : 兩 個 高 頻 震 盪 和 低 頻 震 盪 相 位 相 關 的 範 例 示 意 圖 f x 及 f, 當 他 們 的 相 位 差 為, n m 不 是 均 勻 分 布 (uniformly y n m x 及 y 分 別 為 x 及 y 的 相 位, 則 頻 率 f x 及 x y y f 相 位 比 率 為 nf = mf, 稱 為 n:m 相 位 同 步 我 們 估 計 非 亂 數 相 位 次 序 (nonrandom phase ordering) 使 用 相 位 鎖 定 因 子 x y (phase-locking factor, PLF), 頻 率 比 率 給 定 n=1 及 m=1-6, 對 N 個 複 數 Z, 則 PLF 為 Z i i N 利 用 最 大 相 關 性 光 束 構 成 法 建 構 動 態 功 能 性 連 結 神 經 網 路 分 佈 圖 35

42 本 研 究 中 擬 採 用 以 下 目 標 函 式 計 算 活 動 源 訊 號 和 參 考 訊 號 之 間 的 關 聯 性 : 其 中 是 由 使 用 者 選 定 的 參 考 訊 號, 是 用 所 算 得 的 共 變 異 矩 陣, 是 量 測 訊 號 和 參 考 訊 號 的 交 叉 共 變 異 矩 陣 (cross-covariance matrix) 因 此 可 藉 由 的 數 值 便 可 指 出 參 數 的 活 動 源 與 參 考 區 域 的 訊 號 之 間 相 似 性 的 顯 著 程 度 我 們 將 掃 描 整 個 腦 部 來 計 算 各 個 位 置 的 活 動 即 可 得 到 腦 部 各 區 域 活 動 和 參 考 區 域 活 動 之 相 關 程 度 若 欲 分 析 神 經 網 路 的 動 態 相 關 性 分 佈 圖, 可 選 擇 較 短 時 段 的 參 考 訊 號, 除 此 之 外, 參 考 訊 號 的 時 間 區 間 和 的 時 間 區 間 不 需 相 同, 甚 至 可 進 一 步 求 取 一 連 串 不 同 時 間 點 的 相 關 性 分 佈 圖, 流 程 如 下 圖 所 示 (a) (b) 圖 : (a) 相 關 性 研 究 流 程 圖 首 先 使 用 者 選 擇 一 個 參 考 區 域, 第 二 步 用 訊 號 源 重 建 的 方 法 求 出 參 考 區 域 的 活 動 源 訊 號 或 使 用 獨 立 成 份 的 時 序 訊 號, 從 這 些 訊 號 中 挑 選 一 段 時 間 做 為 參 考 訊 號, 第 三 步 是 使 用 者 使 用 最 大 化 相 關 性 光 束 構 成 法 求 得 某 一 時 間 段 的 腦 磁 波 訊 號 和 參 考 訊 號 的 相 關 性, 接 著 不 斷 重 複 第 三 步 直 到 所 有 時 間 段 的 訊 號 都 已 經 用 來 計 算 過 相 關 性, 如 此 使 用 者 便 可 得 到 (b) 動 態 相 關 性 分 佈 圖 結 構 性 磁 振 造 影 影 像 擷 取 與 處 理 我 們 計 劃 使 用 台 北 榮 總 放 射 線 部 裝 置 之 1.5T 或 3T 磁 振 造 影 儀 取 得 受 試 者 的 腦 部 結 構 影 像 正 式 掃 瞄 會 由 專 業 放 射 師 操 作 並 在 掃 描 前 協 助 受 試 者 須 更 衣 並 取 下 身 上 所 有 金 屬 與 畏 磁 性 物 品 ( 如 信 用 卡 ) 並 裝 置 護 耳 用 耳 塞 後 方 可 進 入 掃 描 室 掃 瞄 參 數 如 下 : Images Pulse sequence Parameters Resolution Structural T1-weighted, 3D gradient-echo pulse sequence (MDE T, Modified Driving Equilibrium Fourier Transform) TR/TE/TI= 88.1/ 4.12/ 650 msec 1. 5 x 1.95 x 1.95 mm 我 們 將 利 用 SPM (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London) 軟 體, 分 析 所 得 之 腦 結 構 圖 當 作 腦 磁 波 信 號 分 析 之 事 前 資 訊 探 討 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 波 之 腦 神 經 網 路 模 型 受 試 者 經 過 前 面 所 述 之 實 驗 過 程 後, 我 們 可 得 到 情 緒 性 音 調 誘 發 不 匹 配 腦 波 訊 號, 經 由 以 上 所 述 方 法 估 測 腦 皮 質 活 化 源 時 空 分 佈 與 動 態 功 能 性 連 結 神 經 網 路 分 佈 圖, 並 配 合 受 試 者 個 別 的 磁 振 造 影 結 構 影 像 利 用 SPM 所 提 供 的 工 具 扭 轉 到 樣 版 空 間, 使 其 可 與 腦 波 和 結 過 性 磁 振 造 影 影 像 座 標 36

43 系 統 對 位 整 合, 同 時 可 算 出 其 個 別 體 素 (voxel) 從 樣 版 空 間 對 應 到 Talairach 空 間 的 座 標 位 置, 以 提 供 後 續 統 計 時 所 需 資 訊 本 研 究 擬 利 用 群 組 統 計 分 析 : 利 用 3-way ANOVA 比 較 在 實 驗 中 不 同 情 緒 性 音 調 ( 生 氣 愉 快 哀 傷 痛 苦 ) 在 經 期 以 及 排 卵 期 時 對 於 原 發 性 痛 經 與 正 常 婦 女 之 不 匹 配 腦 波 反 應 的 差 異 性 再 利 用 post-hoc t-test 事 後 檢 定 分 析 法 去 檢 定 組 間 差 異 主 要 觀 察 不 匹 配 誘 發 反 應 變 化 時 間 點 為 : 1) 聽 覺 刺 激 後 毫 秒 的 早 期 誘 發 腦 波 ;2) 聽 覺 刺 激 後 毫 秒 的 晚 期 誘 發 腦 波 (P3a) 藉 由 觀 察 誘 發 腦 波 的 變 化 可 得 荷 爾 蒙 濃 度 ( 不 同 月 經 週 期 ) 對 於 前 注 意 聽 覺 處 理 歷 程 (pre-attentive auditory processing) 大 腦 神 經 網 路 之 影 響, 以 及 此 網 路 如 何 受 到 情 緒 性 音 調 之 影 響 另 一 個 建 構 事 件 相 關 大 腦 網 路 的 方 法 則 是 選 定 時 間 段, 特 定 頻 率, 代 入 純 量 式 光 束 構 成 估 測 皮 質 神 經 活 化 之 顯 著 性 分 佈 圖, 將 時 域 訊 號 源 資 料 轉 換 成 頻 譜 訊 號 源 資 料, 運 用 跨 頻 率 耦 合 分 析 法, 觀 察 生 氣 音 調 情 況 下, 非 誘 發 腦 波 在 不 同 經 期 下, 低 頻 和 高 頻 功 能 性 耦 合 的 大 腦 網 路 分 佈 圖 結 果 與 討 論 ( 含 結 論 與 建 議 ) 100 年 度 本 研 究 計 畫 申 請 書 中 原 規 畫 為 兩 年 期 研 究, 預 計 將 收 錄 各 50 至 70 位 原 發 性 痛 經 患 者 組 與 健 康 對 照 組 本 研 究 團 隊 非 常 積 極 努 力 招 募 受 試 者 並 妥 善 安 排 各 項 實 驗 執 行 流 程, 同 時 各 項 實 驗 也 在 克 服 種 種 困 難 後, 完 成 量 測 儀 器 測 試 刺 激 材 料 建 構 與 實 驗 流 程 測 試, 包 含 : 心 理 測 量 評 估 心 律 變 異 性 檢 測 基 因 分 析 休 息 態 腦 磁 波 實 驗 與 情 緒 性 音 調 不 匹 配 腦 磁 波 實 驗 等 實 驗 資 料 蒐 集 迅 速, 高 度 團 隊 合 作 實 屬 難 得 第 一 年 (100 年 度 ) 的 計 畫 執 行 期 間 ( 計 畫 經 費 核 下 並 正 式 開 始 執 行 計 畫 為 100 年 10 月 至 101 年 7 月 底 共 計 十 個 月 ), 我 們 所 蒐 集 的 受 詴 者 人 數 分 別 為 : 完 成 所 有 實 驗 的 原 發 性 痛 經 患 者 組 有 31 位 健 康 對 照 組 有 35 位 ; 實 驗 進 行 中 的 原 發 性 痛 經 患 者 組 有 23 位 健 康 對 照 組 有 29 位 特 別 說 明 的 是 收 案 至 今 痛 經 組 中 大 約 有 三 分 之 一 患 者 具 有 經 前 症 候 群 或 經 前 不 悅 症 等 合 併 症 有 鑑 於 痛 經 患 者 中 具 有 高 比 例 經 前 症 候 群 或 經 前 不 悅 症 等 合 併 症, 因 此 我 們 特 別 將 去 年 (100 年 ) 原 規 畫 的 兩 年 期 計 畫 重 新 規 畫 為 今 年 (101 年 度 ) 的 三 年 期 計 畫, 以 期 在 兩 年 半 內 能 夠 收 案 到 足 夠 無 合 併 症 之 原 發 性 痛 經 患 者 人 數 由 於 目 前 純 痛 經 而 無 合 併 症 患 者 人 數 有 限, 因 此 在 本 期 末 報 告 裡 基 於 統 計 效 力 考 量 並 未 將 合 併 症 患 者 排 除 在 外 初 步 資 料 分 析 結 果 將 分 別 陳 述 如 下 (1) 受 試 者 背 景 資 料 1.1 基 本 資 料 本 研 究 招 募 之 受 試 者 除 了 原 發 性 痛 經 的 女 性 外, 也 需 要 健 康 女 性 對 照 組 原 發 性 痛 經 的 女 性 條 件 如 下 : 月 經 週 期 規 律 且 一 個 週 期 在 天 之 間 慣 用 手 為 右 手 招 募 之 原 發 性 痛 經 患 者 將 轉 介 至 台 北 榮 總 婦 產 部, 由 同 一 位 婦 產 科 主 治 醫 師 診 斷 為 原 發 性 痛 經 患 者, 且 過 去 六 個 月 內 平 均 經 痛 程 度 以 十 分 之 數 字 評 量 表 (numerical rating scale) 評 估 高 於 四 分 健 康 女 性 對 照 組 需 於 經 期 時 無 經 痛 相 關 徵 狀, 且 年 齡 教 育 程 度 及 月 經 週 期 與 病 患 組 匹 配 本 研 究 受 試 者 排 除 條 件 為 : 正 患 有 或 曾 患 有 腦 下 垂 體 病 變 器 質 性 骨 盆 病 變 精 神 方 面 疾 病 (DSM-IV Axis I or Axis II psychopathology) 腦 外 傷 或 其 他 神 經 性 病 變 曾 因 頭 部 外 傷 而 喪 失 意 識 37

44 有 生 產 經 驗 已 懷 孕 或 準 備 懷 孕 者, 若 受 試 者 有 懷 孕 的 可 能 性, 則 須 先 以 商 用 尿 液 驗 孕 試 紙 作 驗 孕 測 試 體 內 有 金 屬 植 入 物, 深 層 電 刺 激 器 或 心 律 調 節 器 及 其 他 接 受 磁 振 造 影 檢 查 的 禁 忌 症 實 驗 前 六 個 月 內 曾 用 口 服 避 孕 藥 或 荷 爾 蒙 製 劑, 或 實 驗 前 一 周 曾 服 用 止 痛 或 抗 憂 鬱 藥 物 在 幽 閉 空 間 會 產 生 焦 慮 或 恐 懼 的 症 狀 或 已 被 確 診 為 幽 閉 空 間 恐 懼 症 者 所 有 受 試 者 均 須 簽 署 受 試 者 同 意 書 表 明 自 願 參 加 研 究, 而 同 意 書 已 遵 照 人 體 試 驗 委 員 會 規 範 撰 寫 並 經 台 北 榮 民 總 醫 院 人 體 試 驗 委 員 會 審 查 通 過 過 去 一 年 (100 年 度 ) 研 究 計 畫 中, 原 發 性 痛 經 患 者 組 報 名 的 有 173 人, 其 中 符 合 實 驗 條 件 的 有 53 位, 因 經 期 狀 況 不 符 合 本 研 究 原 發 性 痛 經 組 受 試 者 條 件 的 有 52 位 因 用 藥 紀 錄 不 符 合 本 研 究 原 發 性 痛 經 組 受 試 者 條 件 的 有 17 位 因 個 人 因 素 不 符 的 有 27 位 合 併 個 人 因 素 及 用 藥 紀 錄 的 有 4 位 ; 另 外 有 15 人 在 實 驗 途 中 因 個 人 因 素 或 腦 部 結 構 變 異 而 退 出 實 驗 目 前 女 性 健 康 受 試 者 組 招 募 到 117 位, 其 中 符 合 實 驗 條 件 的 有 71 位, 因 經 期 狀 況 不 符 合 本 研 究 健 康 女 性 組 受 試 者 條 件 的 有 20 位 合 併 個 人 因 素 及 用 藥 紀 錄 不 符 合 本 研 究 健 康 女 性 組 受 試 者 條 件 的 的 有 7 位 因 個 人 因 素 不 符 的 有 23 位 ; 另 外 有 6 人 在 實 驗 途 中 因 個 人 因 素 或 腦 部 結 構 變 異 而 退 出 實 驗 [* 經 期 問 題 包 括 月 經 週 期 大 於 34 天 月 經 週 期 不 規 律 痛 經 現 象 不 一 致 ( 有 時 痛 有 時 不 痛 ) 不 符 合 原 發 性 痛 經 的 標 準 報 告 疼 痛 程 度 小 於 3 分 用 藥 記 錄 問 題 包 括 服 用 中 藥 ( 曾 長 期 吃 固 定 於 月 經 結 束 後 吃 一 週 調 體 質 習 慣 看 中 醫 ) 失 眠 藥 個 人 因 素 則 包 括 佩 戴 金 屬 牙 套 / 假 牙 / 固 定 器 無 法 配 合 實 驗 時 間 左 撇 子 拒 做 MRI 精 神 病 史 婦 科 病 史 年 齡 小 於 20 歲 或 大 於 30 歲 ] 期 末 報 告 的 完 成 資 料 分 析 的 原 發 性 痛 經 組 為 31 人 及 健 康 女 性 受 試 者 為 32 人, 兩 組 年 齡 平 均 各 為 及 歲 [t(61)= -0.89, p = 0.38 ] 1.2 慣 用 手 本 研 究 利 用 愛 丁 堡 慣 用 手 問 卷 (Edinburgh Handedness Inventory) 來 評 估 受 試 者 使 用 左 右 手 的 傾 向 兩 組 的 慣 用 手 傾 向 都 為 右 手, 無 統 計 上 差 異 [t(58) = 0.09, p = 0.93 ] 1.3 經 期 資 料 原 發 性 痛 經 組 初 經 為 歲, 對 照 組 為 歲, 兩 者 無 統 計 上 差 異 [ t(61) = -1.74, p = 0.09 ]; 原 發 性 痛 經 組 月 經 週 期 為 天, 對 照 組 為 天, 兩 者 無 統 計 上 差 異 [ t(61)= -0.03, p = 0.97 ]; 原 發 性 痛 經 組 婦 科 年 齡 ( 即 初 經 來 潮 後 到 進 行 實 驗 當 年 ) 為 年, 對 照 組 為 年, 兩 者 無 統 計 上 差 異 [ t (61)= -0.11, p = 0.91 ] 原 發 性 痛 經 組 的 平 均 痛 經 紀 錄 為 9.68 年, 痛 經 時 間 平 均 為 1.97 天 會 因 痛 經 而 缺 班 缺 課 的 有 9 人, 於 痛 經 時 會 服 藥 的 有 9 人 原 發 性 痛 經 組 伴 隨 有 經 前 症 候 群 (Premenstrual syndrome, PMS) 者 共 計 21 位 有 經 前 不 悅 症 (Premenstrual dysphoric disorder, PMDD) 者 計 有 12 位 1.4 麥 氏 疼 痛 問 卷 (McGill Pain Questionnaire, MPQ) 本 研 究 於 正 式 實 驗 開 始 前, 會 使 用 麥 氏 疼 痛 問 卷 來 評 估 受 試 者 多 維 度 的 疼 痛 經 驗, 並 先 經 過 榮 總 婦 產 科 主 任 確 診 後 再 進 行 實 驗 原 發 性 痛 經 組 女 生 平 均 的 疼 痛 評 級 指 數 (Pain Rating Index, PRI) 為 分, 當 下 疼 痛 強 度 (Present Pain Intensity, PPI) 為 2.90 分 下 表 詳 列 了 受 試 者 背 景 基 本 資 料 38

45 表 : 受 試 者 背 景 基 本 資 料 受 試 者 基 本 資 料 原 發 性 痛 經 女 性 受 試 者 健 康 女 性 受 試 者 統 計 值 受 試 者 人 數 ( 人 ) 慣 用 手 ( 慣 用 右 手 百 分 比 %) 81.8 ± ± 年 齡 ( 歲 ) ± ± 2.4 初 經 年 齡 ( 歲 ) ± ± 1.18 月 經 週 期 ( 天 ) ± ± 1.2 婦 科 年 齡 ( 年 ) ± ± 2.78 t(58) = 0.09, p = 0.93 t(61)= -0.89, p = 0.38 t(61)= -1.74, p = 0.09 t(61) = -0.03, p = 0.97 t(61) = -0.11, p = 0.91 原 發 性 痛 經 紀 錄 ( 年 ) 9.68 ± 2.86 原 發 性 痛 經 時 間 ( 天 ) 1.97 ± 0.8 麥 氏 疼 痛 量 表 疼 痛 評 級 指 數 (PRI) ±15.4 麥 氏 疼 痛 量 表 當 下 疼 痛 強 度 (PPI) 2.88 ±1.34 因 痛 經 而 缺 班 缺 課 痛 經 時 之 疼 痛 處 理 經 前 症 候 群 經 前 不 悅 症 有 :9 人 用 藥 :9 人 無 :10 人, 有 :21 人 無 :19 人, 有 :12 人 (2) 基 因 型 分 析 在 為 期 一 年 的 受 試 者 招 募 中, 有 54 位 經 婦 產 科 醫 師 確 診 為 原 發 性 痛 經 的 受 試 者 已 完 成 抽 血, 有 49 位 的 健 康 無 經 痛 對 照 組 已 完 成 抽 血 以 上 第 一 階 段 的 分 析 資 料 中 BDNF 基 因 型 ( 等 位 基 因 GG GA AA allele) 比 例 如 下 : Control 組 ( 共 49 人 ):GG (16 人, 33%) GA (23 人, 47%) AA (10 人, 20%) PDM 組 ( 共 54 人 ):GG (13 人, 24%) GA (19 人, 35%) AA (22 人, 41%) 由 上 述 統 計 結 果 可 發 現,Control 組 AA: (GG+GA) = 1:4; 而 PDM 組 AA: BDNF (GG+GA) = 2:3, 表 示 不 同 BDNF 基 因 型 的 比 例 在 有 痛 經 與 無 痛 經 兩 組 之 間 並 不 相 同,BDNF AA 等 位 基 因 在 原 發 性 痛 經 組 的 盛 行 率 較 高, 而 BDNF G 等 位 基 因 在 無 痛 經 組 比 例 較 高 這 說 明 帶 有 BDNF 的 A allele 可 能 為 痛 經 的 高 風 險 因 子, 而 帶 有 BDNF 的 G allele 可 能 為 免 於 痛 經 的 保 護 因 子 而 納 入 進 一 步 腦 磁 波 功 率 頻 譜 分 析 (power spectrum analysis) 及 行 為 資 料 ( 心 理 測 量 ) 分 析 者 則 兩 組 分 別 為 32 人, 比 例 參 考 上 述 兩 組 不 同 BDNF 基 因 型 的 比 例, 人 數 分 別 如 下 : Control 組 ( 共 32 人 ):GG (10 人, 31%) GA (14 人, 44%) AA (8 人, 25%) 39

46 PDM 組 ( 共 32 人 ):GG (7 人, 22%) GA (10 人, 31%) AA (15 人, 47%) (3) 心 理 測 量 評 估 與 分 析 結 果 本 研 究 使 用 臨 床 上 常 用 之 史 氏 焦 慮 量 表 (Spielberger s State-Trait Anxiety Inventory) 貝 式 焦 慮 量 表 (Beck s anxiety inventory) 及 貝 式 憂 鬱 量 表 (Beck s depression inventory) 來 分 別 評 估 受 試 者 的 焦 慮 及 憂 鬱 狀 態 同 時, 本 研 究 使 用 疼 痛 崩 離 量 表 (Pain catastrophizing scale) 來 評 估 疼 痛 相 關 的 心 理 狀 態 再 者, 基 本 人 格 量 表 (Basic Personality Inventory) 及 生 活 品 質 量 表 (Quality of Life Measure: the SF-36) 被 利 用 來 分 別 評 估 受 試 者 的 基 本 人 格 特 質 與 生 活 品 質 3.1 組 內 比 較 及 組 間 比 較 在 Control 組 比 較 MC phase 及 OV phase ( 組 內 比 較 ), 發 現 long-term anxiety (TRAIT anxiety), short-term anxiety (STAT anxiety) 及 depression 並 沒 有 between phase 的 差 異, 這 可 視 為 正 常 的 menstrual cycle effect, 而 在 PDM 組 則 可 發 現 short-term anxiety (STAT anxiety) 及 depression level 在 MC phase 顯 著 高 於 OV phase, 則 可 視 為 正 常 的 menstrual cycle effect 被 dysmenorrhic effect 所 干 擾 了 ( 可 視 為 interfered menstrual cycle effect),dysmenorrhic effect 亦 可 在 月 經 期 時 的 組 間 比 較 中 觀 察 到 另 外 有 趣 的 是, 儘 管 在 OV phase 時,PDM 組 並 沒 有 經 痛 的 干 擾 下, 其 short-term anxiety (STAT anxiety) 及 long-term anxiety (TRAIT anxiety) 仍 顯 著 高 於 control 組, 這 可 以 解 釋 為 PDM 組 的 dysmenorrhic effect 並 不 只 存 在 於 MC phase, 而 是 存 在 於 整 個 月 經 週 期 ( 可 視 為 prolonged dysmenorrhic effect) 表 : 心 理 測 量 統 計 分 析 結 果 ( 上 表 為 月 經 期 之 組 間 比 較 ; 下 表 為 排 卵 期 之 組 間 比 較 ) 註 :Control ( 健 康 對 照 組 ) PDM( 原 發 性 痛 經 組 ) MC( 月 經 期 ) OV( 排 卵 期 ) STAT( 情 境 焦 慮 ) TRAIT( 特 質 焦 慮 ) BDI( 貝 氏 憂 鬱 量 表 ) BAI( 貝 氏 焦 慮 量 表 ) 表 : 心 理 測 量 分 析 結 果 ( 組 內 比 較 ; 上 表 為 Control 組 ; 下 表 為 PDM 組 ) 註 :Control ( 健 康 對 照 組 ) PDM( 原 發 性 痛 經 組 ) MC( 月 經 期 ) OV( 排 卵 期 ) STAT( 情 境 焦 慮 ) TRAIT( 特 質 焦 慮 ) 40

47 BDI( 貝 氏 憂 鬱 量 表 ) BAI( 貝 氏 焦 慮 量 表 ) 3.2 不 同 BDNF 基 因 型 在 Control 組 及 PDM 組 對 心 理 測 量 的 影 響 (Effect of BDNF) 在 Control 組 中, 不 論 是 在 MC phase 或 OV phase 時,BDNF 基 因 型 並 不 影 響 受 試 者 的 short-term anxiety (STAT anxiety), long-term anxiety (TRAIT anxiety) 及 depression 程 度 表 :Control 組 中 不 同 BDNF 基 因 型 之 心 理 測 量 統 計 分 析 結 果 ( 上 表 為 月 經 期 ; 下 表 為 排 卵 期 ) 註 :Control ( 健 康 對 照 組 ) MC( 月 經 期 ) OV( 排 卵 期 ) STAT( 情 境 焦 慮 ) TRAIT( 特 質 焦 慮 ) BDI( 貝 氏 憂 鬱 量 表 ) BAI( 貝 氏 焦 慮 量 表 ) 在 PDM 組 中,BDNF 基 因 型 並 不 影 響 受 試 者 McGill Pain Questionnaire (MPQ) 的 PPI (present pain intensity) 及 5 個 sub-scales 的 分 數, 但 BDNF AA subgroup 在 MC phase 的 depression 程 度 顯 著 高 於 (GG+GA) subgroup, 且 在 OV phase 的 short-term anxiety (STAT anxiety) 程 度 亦 顯 著 高 於 (GG+GA) subgroup 以 上 可 歸 納 出 :(1) MC phase 的 depression 程 度 : PDM AA subgroup > PDM (GG+GA) subgroup > Control all;(2) OV phase 的 short-term anxiety (STAT anxiety) 程 度 : PDM AA subgroup > PDM (GG+GA) subgroup > Control all 表 :PDM 組 中 不 同 BDNF 基 因 型 之 McGill Pain Questionnaire (MPQ) 統 計 分 析 結 果 註 :PPI (Present pain intensity) 41

48 表 :PDM 組 中 不 同 BDNF 基 因 型 之 心 理 測 量 統 計 分 析 結 果 ( 上 表 為 月 經 期 ; 下 表 為 排 卵 期 ) 註 :PDM( 原 發 性 痛 經 組 ) MC( 月 經 期 ) OV( 排 卵 期 ) STAT( 情 境 焦 慮 ) TRAIT( 特 質 焦 慮 ) BDI( 貝 氏 憂 鬱 量 表 ) BAI( 貝 氏 焦 慮 量 表 ) (4) 建 立 情 緒 性 音 調 資 料 庫 4.1 徵 募 表 演 者 本 資 料 庫 共 徵 募 6 位 來 自 國 立 台 灣 大 學 戲 劇 系 所 及 5 位 來 自 國 立 台 北 藝 術 大 學 戲 劇 系 學 生, 作 為 本 情 緒 性 聲 音 資 料 庫 的 表 演 者 每 位 表 演 者 皆 選 修 過 音 律 表 演 相 關 課 程 錄 音 前 每 位 表 演 者 均 簽 署 同 意 書, 同 意 將 本 次 錄 音 成 果 提 供 給 本 實 驗 室 做 為 學 術 用 途 使 用 共 有 表 演 者 女 生 五 位, 平 均 年 齡 為 21 ± 0.52 歲 ( 年 齡 範 圍 :20~22 歲 ); 男 生 六 位, 平 均 年 齡 為 22 ± 1.79 歲 ( 年 齡 範 圍 :20~25 歲 ) 4.2 錄 製 情 緒 性 聲 音 資 料 庫 錄 音 地 點 是 在 台 北 榮 總 整 合 性 腦 功 能 實 驗 室 的 腦 電 波 室, 在 腦 電 波 室 中 備 有 專 業 隔 音 間, 我 們 在 隔 音 間 內 架 設 錄 音 器 材, 將 麥 克 風 置 放 在 表 演 者 正 前 方 與 公 分 的 固 定 點 表 演 者 需 站 著 發 聲, 避 免 姿 勢 不 良 而 影 響 錄 音 效 果 錄 音 前, 會 先 播 放 情 緒 性 聲 音 範 例 給 表 演 者 聆 聽, 再 給 予 適 當 的 指 導 語 我 們 利 用 Goldwave 軟 體 進 行 錄 音, 亦 現 場 同 步 攝 影 本 次 共 錄 製 四 種 不 同 情 緒 性 聲 音, 包 括 生 氣 (Angry) 快 樂 (Happy) 悲 傷 (Sad) 及 中 性 (Neutral) 請 表 演 者 利 用 指 定 的 單 音 節 無 意 義 字 音 ( 如 :He, Da, Wa, Ga 等 ) 來 表 達 以 上 四 種 不 同 的 情 緒, 每 個 單 音 盡 量 控 制 在 600 毫 秒 內 發 完 錄 製 完 畢 後, 再 利 用 Goldwave 軟 體 做 聲 音 的 剪 輯, 並 將 每 種 情 緒 性 聲 音 分 貝 數 控 制 在 相 同 範 圍 圖 : 情 緒 性 聲 音 資 料 庫 錄 製 場 地 ( 左 ) 及 錄 音 設 備 ( 右 ) 42

49 4.3 檢 測 所 錄 製 的 情 緒 性 聲 音 之 有 效 性 與 代 表 性 為 檢 測 所 錄 製 的 各 種 情 緒 聲 音 之 有 效 性 與 代 表 性 以 及 不 同 演 員 的 聲 音 表 現 性 及 情 緒 性 聲 音 的 情 緒 強 度 (Arousal), 我 們 使 用 2000 軟 體 播 放 各 種 聲 音, 於 東 吳 大 學 進 行 情 緒 性 聲 音 信 效 度 檢 測 之 團 體 施 測, 由 45 位 受 試 者 進 行 情 緒 性 聲 音 的 辨 識 度 判 別 及 聲 音 感 受 強 度 評 選 之 後 以 第 一 次 團 測 中 辨 識 度 較 佳 ( 正 確 率 為 70% 以 上 ) 的 聲 音, 於 國 立 陽 明 大 學 對 28 位 受 試 者 進 行 第 二 次 的 施 測, 將 行 為 資 料 統 計 後, 採 納 辨 識 度 超 過 七 成 的 情 緒 性 聲 音, 如 表 六 所 示, 作 為 本 實 驗 的 刺 激 材 料 表 : 各 情 緒 性 聲 音 辨 識 率 圖 : 各 種 情 緒 性 聲 音 波 形 圖 (5) 原 發 性 痛 經 患 者 與 健 康 對 照 組 情 緒 性 不 匹 配 腦 磁 波 (emmnm) 第 一 階 段 研 究 成 果 5.1 情 緒 性 聲 音 行 為 資 料 為 確 保 每 位 受 試 者 對 本 實 驗 所 撥 放 的 情 緒 刺 激 材 料 感 受 有 效 性, 每 次 實 驗 後, 皆 會 請 受 試 者 對 實 驗 中 不 同 情 緒 性 聲 音 做 類 別 (valence) 和 強 度 (arousal) 的 評 比 我 們 統 計 18 位 原 發 性 痛 經 受 試 者 和 20 位 對 照 組 的 資 料, 在 快 樂 情 緒 聲 音 辨 識 率 為 :92.15%, 在 悲 傷 情 緒 聲 音 辨 識 率 為 :98.75%, 在 生 氣 情 緒 聲 音 的 辨 識 率 為 :95.5%, 如 下 圖 所 示 圖 : 情 緒 性 聲 音 檢 測 行 為 資 料 在 原 發 性 痛 經 婦 女 (n=18) 上 快 樂 的 情 緒 強 度 為 : 74.58±14.14% 悲 傷 情 緒 強 度 81.25±14.54% 生 氣 情 緒 強 度 為 85.83±11.39%; 對 照 組 (n=20) 反 應 為 快 樂 情 緒 強 度 71.20±19.0% 悲 傷 情 緒 強 度 為 76.40±19.13% 生 氣 情 情 緒 強 度 為 74.80±22.0% 此 行 為 資 料 顯 示, 本 實 驗 所 使 用 的 三 種 情 緒 性 音 律 皆 有 高 度 的 情 緒 生 理 激 動 程 度 Error bar=2*s.e. 43

50 5.2 情 緒 性 不 匹 配 腦 磁 波 分 析 本 研 究 在 實 驗 中 將 會 要 求 受 試 者 專 注 於 影 片 上 並 忽 略 所 聽 見 的 聲 音 實 驗 中 共 有 三 種 不 同 情 緒 性 聲 音 ( 生 氣 快 樂 悲 傷 ) 和 中 性 聲 音, 每 個 段 落 請 受 試 者 觀 看 卡 通 影 片 每 個 段 落 會 先 撥 放 中 性 聲 音 15 次, 不 同 情 緒 性 聲 音 皆 與 中 性 無 情 緒 聲 音 交 錯 播 放 每 個 聲 音 長 度 為 600 毫 秒, 兩 兩 聲 音 間 (SOA) 會 有 950~1050 毫 秒 的 間 隔 使 受 試 者 習 慣 中 性 無 情 緒 的 聲 音, 接 著 再 開 始 撥 放 情 緒 性 聲 音 在 一 個 段 落 內, 中 性 聲 音 會 播 放 180 次 (50%), 三 種 不 同 情 緒 性 聲 音 會 各 自 播 放 60 次 (16.67%), 總 共 有 360 次 的 聲 音 刺 激 ( 如 表 七 ) 共 有 三 個 段 落 的 作 業, 段 落 中 間 會 讓 受 試 者 休 息 一 分 鐘 表 : 情 緒 性 不 匹 配 腦 磁 波 (emotional-mmn) 實 驗 設 計 表 本 實 驗 主 要 比 較 經 痛 是 否 會 造 成 女 性 於 不 同 月 經 週 期 時, 在 自 動 偵 測 不 同 情 緒 音 調 的 腦 部 反 應 上 有 差 異 在 腦 磁 圖 訊 號 上, 我 們 觀 察 到 對 於 情 緒 性 聲 音 處 理 有 明 顯 的 右 側 現 象 ( 如 下 圖 ) 圖 : 為 健 康 對 照 組 (n=20) 於 月 經 期 間 全 腦 腦 磁 圖 訊 號 圖 左 : 左 腦 反 應 訊 號 ; 右 : 右 腦 反 應 訊 號 在 推 算 腦 部 活 化 訊 號 源 上, 我 們 利 用 實 驗 室 先 前 所 開 發 的 最 大 光 束 構 成 法 (MCB; Maximum Contrast Beamformer) 分 析 腦 內 訊 號 活 化 源, 觀 察 在 不 同 組 別 ( 經 痛 組 與 對 照 組 ) 之 間 以 及 月 經 週 期 (MC/OV phase) 之 下 對 於 中 性 情 緒 音 調 標 準 聲 音 ( 中 性 ) 誘 發 腦 磁 波, 和 三 種 情 緒 性 音 調 ( 生 氣 快 44

51 樂 悲 傷 ) 所 誘 發 腦 磁 波 的 時 間 序 列 腦 部 動 態 圖 ( 分 析 步 驟 流 程 如 下 圖 所 示 ) 圖 : 情 緒 性 誘 發 腦 磁 波 腦 部 動 態 造 影 之 分 析 方 法 示 意 圖 5.3 情 緒 性 音 調 誘 發 腦 磁 波 之 神 經 活 動 分 析 與 比 較 從 誘 發 腦 磁 波 訊 號 裡 統 計 得 到 的 原 發 性 痛 經 患 者 與 對 照 組 兩 者 在 聽 覺 刺 激 後 80~120 毫 秒 (M 100) 的 主 要 聽 覺 誘 發 反 應 及 150~280 的 感 知 記 憶 處 理 (sensory memory) 歷 程 上 的 腦 磁 波 信 號 變 化, 在 腦 造 影 統 計 軟 體 SPM8 中 利 用 多 元 模 式 設 計 (Flexible Factorial Design) 比 較 不 同 群 組 (between-group) 與 相 同 群 組 (within-group) 之 間 的 差 異 (p<0.01), 以 觀 察 聽 覺 感 知 歷 程 中 偵 測 情 緒 (emotional detection) 的 全 腦 反 應 如 同 腦 磁 圖 信 號 圖 結 果, 我 們 發 現 經 痛 組 整 體 之 間, 無 論 於 哪 種 情 緒 音 調 刺 激 下, 腦 部 反 應 皆 比 健 康 對 照 組 還 要 小, 尤 其 在 月 經 期 最 為 明 顯 有 可 能 是 身 體 上 的 痛 覺 抑 制 了 對 外 界 情 緒 偵 測 的 強 度 (amplitude) 變 化 明 顯 的, 我 們 觀 察 到 在 80~120ms 時 間 點 上 的 訊 號 變 化 是 在 posterior Superior Temporal Gyrus (p-stg) 上, 與 初 級 聽 覺 處 理 歷 程 位 置 有 關 到 了 150~280ms 後, 腦 部 主 要 的 差 異 是 在 inferior Frontal Gyrus 上, 時 間 和 區 域 皆 與 感 知 記 憶 歷 程 有 關 下 圖 為 單 純 探 討 在 經 痛 組 與 健 康 對 照 組 在 月 經 期 時, 不 同 時 間 點 的 組 間 差 異 性 45

52 左 圖 : 月 經 期 在 80~120ms 之 下 群 組 比 較 之 全 腦 反 應 圖 右 圖 : 月 經 期 在 150~280ms 之 下 群 組 比 較 之 全 腦 反 應 圖 接 著 我 們 比 較 不 同 情 緒 在 不 同 時 間 變 化 情 形 其 中, 又 以 群 組 之 間 差 異 比 較 時, 高 興 的 情 緒 偵 測 差 異 在 月 經 期 變 化 最 明 顯 ( 如 下 圖 ) 圖 : 群 組 間 差 異 比 較 於 月 經 期 時 對 快 樂 情 緒 的 偵 測 (80~120ms) Control-PDM (unc. p<.01; K>100) 在 做 完 各 種 情 緒 全 腦 比 較 差 異 圖 後 (unc. p<0.01), 我 們 再 利 用 先 前 文 獻 所 發 表 的 ROIs (region of interest) 去 做 特 定 區 域 校 正 (small-volume correction, FEW cor. P<0.05 ) 分 析 後, 即 可 得 到 對 於 高 興 情 緒 偵 測 最 為 明 顯 反 應 的 區 域 為 Superior Temporal Gyrus (STG), Inferior Frontal Gyrus (IFG), Caudate, Insula 等 情 緒 處 理 相 關 腦 區 圖 : 群 組 間 差 異 比 較 月 經 期 時 對 快 樂 情 緒 的 偵 測 (80~120ms) Small volume correction of Control-PDM (FWE-cor. p<0.05) 疼 痛 與 情 緒 感 知 的 關 聯 性, 一 直 是 認 知 神 經 科 學 上 重 要 的 議 題 我 們 藉 由 對 於 原 發 性 痛 經 婦 女 的 46

53 情 緒 網 路 調 節 動 態 造 影 機 制 下, 觀 察 到 了 重 要 的 資 訊 在 初 級 聽 覺 歷 程 (M100) 的 處 理 上, 會 隨 著 月 經 週 期 變 化, 且 在 月 經 期 間 的 變 化 是 較 為 明 顯 ; 排 卵 期 則 無 太 大 的 顯 著 差 異 後 期 的 聽 覺 感 知 記 憶 (sensory memory) 下, 反 而 是 反 映 了 長 期 反 覆 疼 痛 所 造 成 的 變 化 5.4 情 緒 性 音 調 誘 發 腦 磁 波 之 相 位 同 步 神 經 活 動 分 析 與 比 較 當 人 類 在 執 行 一 些 認 知 作 業 時, 大 腦 不 同 區 域 皮 質 區 的 同 步 震 盪 扮 演 著 功 能 性 連 接 的 角 色 過 去 研 究 發 現 許 多 功 能 性 連 接 的 不 正 常 和 一 些 神 經 退 化 疾 病 或 精 神 疾 病 有 關 所 以 本 研 究 想 根 據 震 盪 (oscillations) 的 特 性, 也 就 是 振 幅 及 相 位, 利 用 不 同 的 分 析 方 法, 例 如 同 調 性 (coherence) 相 位 同 步 (phase synchronization) 和 跨 頻 率 耦 合 (cross-frequency coupling) 分 析 法, 來 建 立 大 腦 功 能 性 連 結 網 路 圖 這 些 方 法 又 可 分 別 應 用 在 事 件 相 關 腦 波 分 析 以 及 靜 息 態 腦 波 分 析 上 本 研 究 的 事 件 相 關 腦 波 即 為 情 緒 性 音 調 誘 發 腦 磁 波 本 研 究 先 以 兩 種 方 式 觀 察 原 發 性 痛 經 組 及 健 康 無 痛 經 對 照 組 的 情 緒 性 音 調 誘 發 腦 磁 波 之 相 位 同 步 神 經 活 動 :(1) 相 位 鎖 定 現 象, 及 (2) 相 位 同 步 現 象 相 位 鎖 定 (phase-locking factor, PLF) 相 位 鎖 定 指 的 是 在 特 定 頻 帶 下, 經 過 多 次 trials 後 某 一 感 應 器 / 腦 區 對 特 定 事 件 ( 刺 激, 如 不 同 的 情 緒 音 調 ) 之 腦 波 訊 號 相 位 鎖 定 的 情 況 Abs(PLF) 的 值 介 於 0 到 1 之 間,0 代 表 在 特 定 頻 率 下, 該 感 應 器 / 腦 區 對 該 特 定 事 件 之 腦 波 訊 號 並 無 相 位 鎖 定 的 情 況 ;1 則 表 示 在 特 定 頻 率 下, 該 感 應 器 / 腦 區 對 該 特 定 事 件 之 腦 波 訊 號 有 高 度 相 位 鎖 定 的 現 象, 藉 此 可 進 一 步 推 論 為 該 腦 區 是 否 專 司 於 該 特 定 事 件 之 處 理 目 前 我 們 比 較 原 發 性 痛 經 組 46 人 及 健 康 無 痛 經 對 照 組 37 人, 各 於 月 經 期 及 排 卵 期 時, 大 腦 處 理 四 種 不 同 情 緒 音 調 時 之 腦 波 訊 號 相 位 鎖 定 的 現 象 下 圖 為 原 發 性 痛 經 組 (46 人 ) 於 月 經 期 時, 對 高 興 及 悲 傷 兩 種 不 同 情 緒 音 調 之 腦 波 訊 號 相 位 鎖 定 的 現 象 圖 中 各 小 圖 即 為 全 腦 各 感 應 器, 各 小 圖 之 x 軸 為 時 間 軸, 範 圍 從 情 緒 音 調 出 現 前 的 0.5 秒 至 情 緒 音 調 出 現 後 的 1 秒 ;y 軸 為 頻 帶, 範 圍 從 1 Hz 至 50 Hz; z 軸 ( 顏 色 ) 為 相 位 鎖 定 的 程 度 (abs(plf)), 顯 示 範 圍 從 0 至 0.6 由 圖 中 可 發 現 原 發 性 痛 經 組 於 月 經 期 時, 對 高 興 及 悲 傷 兩 種 不 同 情 緒 音 調 之 腦 波 相 位 鎖 定 的 現 象 在 左 右 兩 側 聽 覺 區 不 太 相 同 圖 : 痛 經 組 (46 人 ) 於 月 經 期 時, 對 高 興 ( 左 ) 及 悲 傷 ( 右 ) 的 情 緒 音 調 的 全 腦 相 位 鎖 定 的 反 應 各 小 圖 即 為 全 腦 各 感 應 器, 其 中 各 小 圖 之 x 軸 為 時 間 軸, 範 圍 從 情 緒 音 調 出 現 前 的 0.5 秒 至 情 緒 音 調 出 現 後 的 1 秒 ;y 軸 為 頻 帶, 範 圍 從 1 Hz 至 50 Hz;z 軸 ( 顏 色 ) 為 相 位 鎖 定 的 程 度 (abs(plf)), 顯 示 範 圍 從 0 至 0.6 當 我 們 進 一 步 觀 察 感 興 趣 的 感 應 器 (MEG 1332 感 應 器 ), 也 就 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 最 明 顯 的 右 側 聽 覺 47

54 區 時, 從 平 均 相 位 鎖 定 圖 ( 下 圖 ) 發 現, 於 月 經 期 時, 健 康 對 照 組 及 痛 經 組 對 各 種 情 緒 音 調 的 腦 波 相 位 鎖 定 的 型 態 都 很 相 似, 但 各 種 情 緒 音 調 所 誘 發 的 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 卻 明 顯 不 同 圖 : 在 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 最 明 顯 的 右 側 聽 覺 區 (MEG 1332) 上, 健 康 對 照 組 及 痛 經 組 於 月 經 期 時 對 四 種 情 緒 音 調 的 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 可 觀 察 到 兩 組 對 各 種 情 緒 音 調 的 腦 波 相 位 鎖 定 型 態 都 很 相 似, 但 各 種 情 緒 音 調 所 誘 發 的 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 卻 明 顯 不 同 其 中 x 軸 為 時 間 軸, 範 圍 從 情 緒 音 調 出 現 前 的 0.5 秒 至 情 緒 音 調 出 現 後 的 1 秒 ;y 軸 為 頻 帶, 範 圍 從 1 Hz 至 50 Hz; z 軸 ( 顏 色 ) 為 相 位 鎖 定 的 程 度 (abs(plf)), 顯 示 範 圍 從 0 至 相 位 同 步 (phase synchrony, a.k.a. phase-locking value, PLV) 相 位 同 步 指 的 是 在 特 定 頻 帶 下, 經 過 多 次 trials 之 後, 兩 兩 感 應 器 之 間 或 兩 兩 腦 區 之 間 對 同 一 事 件 ( 刺 激, 如 不 同 的 情 緒 音 調 ) 的 腦 波 訊 號, 隨 時 間 相 位 變 化 同 步 的 狀 況 Abs(PLV) 的 值 也 是 介 於 0 到 1 之 間,0 代 表 在 特 定 頻 率 下, 該 對 感 應 器 或 該 兩 個 腦 區 之 間 對 該 特 定 事 件 之 腦 波 訊 號 並 無 相 位 鎖 定 的 情 況 ;1 則 表 示 在 特 定 頻 率 下, 該 對 感 應 器 或 該 兩 個 腦 區 之 間 之 腦 波 訊 號 有 高 度 相 位 同 步 的 現 象, 藉 此 可 進 一 步 推 測 該 兩 腦 區 之 間 處 理 特 定 事 件 時 之 大 腦 功 能 性 連 結 (functional connectivity) 目 前 我 們 比 較 原 發 性 痛 經 組 46 人 及 健 康 無 痛 經 對 照 組 37 人, 各 於 月 經 期 及 排 卵 期 處 理 四 種 不 同 情 緒 音 調 時 之 腦 波 相 位 同 步 現 象 我 們 先 以 腦 波 相 位 鎖 定 現 象 最 明 顯 的 右 側 聽 覺 區 (MEG 1332 感 應 器 ) 為 參 考 感 應 器, 再 計 算 出 全 腦 其 它 203 個 感 應 器 跟 參 考 感 應 器 兩 兩 之 間 腦 波 訊 號 相 位 同 步 的 現 象 下 圖 為 原 發 性 痛 經 組 (46 人 ) 於 月 經 期 時, 對 高 興 及 悲 傷 兩 種 不 同 情 緒 音 調 之 腦 波 訊 號 相 位 同 步 現 象 圖 中 各 小 圖 即 為 全 腦 各 感 應 器, 全 紅 之 為 感 應 器 為 參 考 感 應 器 各 小 圖 之 x 軸 為 時 間 軸, 範 圍 從 情 緒 音 調 出 現 前 的 0.5 秒 至 情 緒 音 調 出 現 後 的 1 秒 ;y 軸 為 頻 帶, 範 圍 從 1 Hz 至 50 Hz;z 軸 ( 顏 色 ) 為 各 感 應 器 跟 參 考 感 應 器 之 間 相 位 同 步 的 程 度 (abs(plv)), 顯 示 範 圍 從 0 至

55 圖 : 原 發 性 痛 經 組 (46 人 ) 於 月 經 期 時, 對 高 興 ( 左 ) 及 悲 傷 ( 右 ) 兩 種 不 同 情 緒 音 調 之 腦 波 訊 號 相 位 同 步 現 象 圖 中 各 小 圖 即 為 全 腦 各 感 應 器, 全 紅 感 應 器 為 參 考 感 應 器 各 小 圖 之 x 軸 為 時 間 軸, 範 圍 從 情 緒 音 調 出 現 前 的 0.5 秒 至 情 緒 音 調 出 現 後 的 1 秒 ;y 軸 為 頻 帶, 範 圍 從 1 Hz 至 50 Hz;z 軸 ( 顏 色 ) 為 各 感 應 器 跟 參 考 感 應 器 之 間 相 位 同 步 的 程 度 (abs(plv)), 顯 示 範 圍 從 0 至 0.6 由 圖 中 可 發 現 原 發 性 痛 經 組 於 月 經 期 時, 當 我 們 以 右 側 聽 覺 區 為 參 考 基 準 時, 左 側 聽 覺 區 也 有 跨 腦 區 的 相 位 同 步 現 象 發 生, 因 為 左 右 半 腦 的 聽 覺 區 時 互 相 連 結 的 另 外 有 趣 的 是, 右 側 聽 覺 區 跟 inferior frontal gyrus 周 圍 區 域 也 觀 察 到 跨 腦 區 的 相 位 同 步 現 象 以 全 腦 圖 呈 現 相 位 同 步 現 象, 得 以 讓 我 們 一 目 了 然 觀 察 大 腦 皮 質 在 處 理 各 種 不 同 情 緒 音 調 時, 在 各 種 不 同 頻 帶 下, 每 個 時 間 點 時 不 同 腦 區 之 間 的 大 腦 功 能 性 連 結 進 一 步 的 統 計 分 析 將 利 用 相 位 鎖 定 統 計 分 析 (phase-locking statistics, PLS) 方 法, 以 比 較 原 發 性 痛 經 組 及 健 康 無 痛 經 對 照 組 之 間, 於 月 經 期 和 排 卵 期 時, 對 四 種 不 同 情 緒 音 調 的 腦 波 相 位 同 步 差 異 (6) 原 發 性 痛 經 組 與 健 康 對 照 組 靜 息 態 神 經 網 路 連 結 之 異 同 6.1 單 一 頻 率 之 神 經 網 路 連 結 異 同 功 率 頻 譜 分 析 (Power Spectrum Analysis) 本 研 究 採 用 傅 立 業 轉 換 技 術 進 行 功 率 頻 譜 分 析 (power spectrum analysis) 以 計 算 五 個 生 理 頻 帶 平 均 相 對 功 率 (relative power, 即 對 應 到 每 位 受 試 者 的 全 腦 Hz 腦 磁 波 的 平 均 功 率 ), 五 個 頻 帶 其 相 對 應 的 頻 率 分 別 如 下 :δ (0.5-4 Hz) θ (4-8 Hz) α (8-13 Hz) β (13-30 Hz) 及 γ (30-50 Hz) 分 析 的 腦 區 包 含 全 腦 及 13 個 腦 區 ( 請 參 見 下 圖 ) 結 果 發 現 不 論 是 在 月 經 期 或 是 排 卵 期,Control 組 及 PDM 組 在 13 個 腦 區 及 5 個 頻 帶 之 間 的 功 率 均 無 顯 著 差 異 ( 即 無 組 間 差 異 ) 49

56 圖 : 13 個 腦 區 示 意 圖 註 :1. prefrontal region; 2. central region; 3. anterior medial parietal region; 4. parietal-occipital region; 5. occipital region; 6. right frontal region; 7. right anterior temporal region; 8. right temporal-parietal region; and 9. Right posterior temporal region. 然 而, 在 Control 組 中,OV phase 相 較 於 MC phase 會 有 whole brain beta power 的 增 加 (menstrual cycle effect), 而 在 PDM 組 中,OV phase 相 較 於 MC phase 會 有 whole brain alpha power 的 下 降 及 whole brain delta power 與 left anterior temporal delta power 的 增 加 (interfered menstrual cycle effect) 表 : 腦 磁 波 功 率 統 計 分 析 結 果 (Control 組 之 組 內 比 較 ) 表 : 腦 磁 波 功 率 統 計 分 析 結 果 (PDM 組 之 組 內 比 較 ) 功 率 與 受 試 者 心 理 測 量 分 析 結 果 的 相 關 性 在 Control 組 中,MC phase 與 OV phase 的 whole brain beta (WBB) power 與 心 理 測 量 分 析 結 果 (anxiety and depression) 並 無 顯 著 相 關 性 存 在, 這 是 因 為 Control 組 的 心 理 測 量 分 析 結 果 在 MC phase 與 OV phase 之 間 並 無 顯 著 差 異 亦 即 "Normal menstrual cycle effect" 會 改 變 whole brain beta power, 但 不 影 響 心 理 測 量 結 果 50

57 在 PDM 組 中,long-term anxiety (TRAIT anxiety) 與 left anterior temporal delta power 及 whole brain delta power 呈 現 低 度 負 相 關 ; depression level 與 left anterior temporal delta power 呈 現 低 度 負 相 關 及 與 whole brain alpha power 呈 現 低 度 正 相 關, 本 研 究 發 現 delta power (whole brain delta power and left anterior temporal delta power) 可 作 為 long-term anxiety (TRAIT anxiety) 的 指 標, 但 PDM 組 MC phase 相 較 於 OV phase 會 有 short-term anxiety (STAT anxiety) 的 上 升, 但 本 研 究 中 並 沒 有 找 到 一 個 regional power 指 標 與 short-term anxiety (STAT anxiety) 相 關 綜 言 之,"interfered menstrual cycle effect" 會 同 時 改 變 PDM 組 受 試 者 的 功 率 與 心 理 測 量 分 析 結 果 表 :PDM 組 中 腦 磁 波 功 率 與 心 理 測 量 分 析 結 果 之 相 關 性 註 :PDM( 原 發 性 痛 經 組 ) MC( 月 經 期 ) OV( 排 卵 期 ) STAT( 情 境 焦 慮 ) TRAIT( 特 質 焦 慮 ) BDI( 貝 氏 憂 鬱 量 表 ) BAI( 貝 氏 焦 慮 量 表 ) LATD (left anterior temporal delta power) WBA (whole brain alpha power) WBD (whole brain delta power) P (significance level) R ( 相 關 係 數 ) 不 同 BDNF 基 因 型 在 Control 組 及 PDM 組 對 腦 磁 波 功 率 的 影 響 (Effect of BDNF): (1) 在 PDM 組 的 MC phase 時,BDNF AA subgroup 相 較 於 BDNF (GG+GA) subgroup 有 多 處 腦 區 的 delta power 的 增 加 (anterior medial parietal area; central area; left temporal-parietal area; right frontal area; left frontal area) 表 :PDM 組 在 月 經 期 時 不 同 BDNF 基 因 型 之 腦 磁 波 功 率 差 異 (relative power) (2) 在 PDM 組 的 OV phase 時,BDNF AA subgroup 與 BDNF (GG+GA) subgroup 之 間,13 個 腦 區 的 腦 磁 波 功 率 無 顯 著 差 異 (3) 在 Control 組 之 MC phase 及 OV phase,bdnf AA subgroup 與 BDNF (GG+GA) subgroup 之 間, 13 個 腦 區 的 腦 磁 波 功 率 無 顯 著 差 異 51

58 6.1.4 觀 察 不 同 BDNF 基 因 型 的 PDM 組 於 月 經 期 時, 其 腦 磁 波 功 率 與 心 理 測 量 分 析 結 果 的 相 關 性 儘 管 PDM 組 在 MC phase 時,BDNF AA subgroup 相 較 於 BDNF (GG+GA) subgroup 有 多 處 腦 區 的 delta power 增 加, 且 行 為 資 料 方 面 亦 發 現 BDNF AA subgroup 的 depression level 顯 著 高 於 BDNF (GG+GA) subgroup, 但 可 惜 的 是, 這 些 腦 區 的 delta power 與 depression 之 間 並 無 顯 著 相 關 存 在 6.2 跨 頻 率 相 位 同 步 分 析 (Cross-frequency Phase Synchronization) 文 獻 上, 大 腦 認 知 功 能 會 隨 月 經 週 期 而 有 所 變 化 大 腦 休 息 狀 態 網 路 也 和 認 知 功 能 有 關, 但 是 否 會 受 賀 爾 蒙 變 化 而 改 變 其 連 結 功 能, 目 前 尚 未 知 道 尤 其 在 越 來 越 多 研 究 顯 示, 神 經 律 動 中 存 在 不 同 頻 譜 的 交 互 作 用, 其 目 的 是 為 了 溝 通 不 同 頻 率 所 產 生 神 經 興 奮, 傳 遞 訊 息, 反 應 大 腦 認 知 整 合 [1] 在 有 做 作 業 或 休 息 狀 態 時 的 腦 波, 可 以 看 到 cross-frequency coupling 的 現 象,cross-frequency 相 位 交 互 作 用 提 供 不 同 頻 率 結 合 處 理 成 認 知 功 能 同 步 的 一 種 機 制, 例 如 theta-gamma 交 互 作 用 程 度 會 隨 著 注 意 力 增 加 而 變 大 因 此 本 研 究 利 用 跨 頻 率 相 位 耦 合 所 建 立 的 神 經 休 息 狀 態 網 路, 觀 察 此 網 路 是 否 會 因 女 性 生 理 周 期 賀 爾 蒙 變 化 而 改 變 我 們 所 要 針 對 健 康 女 性 受 試 者 休 息 狀 態 時 的 MEG 訊 號 首 先, 我 們 先 利 用 小 波 分 析 將 靜 息 態 腦 磁 波 轉 成 頻 譜 ( 下 圖 ), 分 別 有 2Hz 4Hz 8Hz 12Hz 16Hz 24Hz 32Hz 40H 和 48Hz, 再 根 據 n:m phase synchrony [2] 的 計 算 方 式, 計 算 在 同 一 腦 區 兩 兩 不 同 頻 帶 的 相 位 差 異 ( 例 如 以 2Hz 為 參 考 相 位 頻 率 12Hz 為 測 試 相 位 頻 率 ) 兩 兩 頻 帶 配 對 共 分 成 36 組, 最 後 分 成 兩 種 分 析 方 式, 一 個 是 區 域 性 連 結 (local-scale coupling) 觀 察 單 一 感 應 器 跨 頻 率 的 程 度 及 大 範 圍 連 結 (large-scale coupling) 觀 察 區 域 間 跨 頻 率 連 結, 以 左 背 外 側 前 額 葉 (left dorsolateral prefrontal cortex DLPFC) 當 做 參 考 區 域, 看 全 腦 和 此 區 域 跨 頻 率 連 結 的 程 度, 在 休 息 狀 態 網 路 ( resting salience network) 中 DLPFC 扮 演 很 重 要 的 角 色, 而 且 在 許 多 情 感 性 疾 患 的 造 影 研 究 上, 都 顯 示 患 者 DLPFC 與 正 常 受 試 者 有 顯 著 差 異,DLPFC 具 有 認 知 及 情 緒 調 節 等 功 能 [3, 4] 圖 : Cross-frequency phase-phase coupling 資 料 分 析 流 程 下 兩 張 圖 顯 示 正 常 受 試 者 在 MC 期, 由 跨 區 域 連 結 (large-scale coupling) 分 析 上, 我 們 觀 察 到 表 現 52

59 較 強 的 低 alpha-beta 耦 合 (8/16 Hz coupling) 於 枕 葉 區 域, 在 高 alpha-beta 及 beta-gamma 這 兩 組 跨 頻 率 上, 在 顳 頂 葉 (temporal-parietal) 表 現 較 強 耦 合 從 單 一 感 應 器 跨 頻 率 (local-scale coupling) 分 析 上, 在 alpha-beta coupling 這 組 上, 整 體 而 言, 受 試 者 在 MC 和 OV 期 表 現 類 似 的 型 態, 但 在 左 前 額 葉 及 顳 葉, MC 及 OV 期 仍 有 顯 著 差 異 表 現 在 低 alp-beta 耦 合 在 beta-gamma 耦 合 上, 兩 期 的 顯 著 差 異 表 現 在 右 側 顳 葉 上 ( 圖 ) MC 期 和 OV 期 在 DLPFC network 有 顯 著 差 異, 在 過 去 文 獻, 我 們 也 知 DLPFC 是 前 顳 葉 休 息 狀 態 網 路 的 一 部 分, 和 感 知 身 體 痛 覺 (perception-somethesis-pain) 有 關 [5] 目 前 利 用 跨 頻 率 相 位 耦 合 方 法 觀 察 MEG 休 息 狀 態 網 路 是 否 會 隨 著 女 性 賀 爾 蒙 而 變 化, 從 目 前 初 步 結 果 可 以 看 到 不 同 生 理 周 期, posteromedial/sensorimotor 休 息 狀 態 網 路 在 beta-gamma 耦 合 有 受 其 賀 爾 蒙 影 響 [6] 圖 :(a) 低 alpha-beta, 高 alpha-beta 及 beta-gamma 大 範 圍 跨 頻 率 相 位 對 相 位 共 振 ;(b) 顯 示 與 left DLPFC 共 振 程 度 在 兩 組 間 有 顯 著 差 異 的 Z 值 53

60 圖 :(a) 低 alpha-beta, 高 alpha-beta 及 beta-gamma 單 一 感 應 器 跨 頻 率 相 位 對 相 位 共 振 (Local-scale cross-frequency phase-phase synchronization);(b) 顯 示 單 一 感 應 器 跨 頻 率 共 振 程 度 在 兩 組 間 有 顯 著 差 異 的 Z 值 54

61 參 考 文 獻 : 1. 柯 惠 玲, 青 少 女 運 動 行 為 與 痛 經 現 況 及 其 相 關 因 素 之 研 究, in 護 理 研 究 所 2004, 國 立 台 北 護 理 學 院. 2. Burnett, M.A., et al., Prevalence of primary dysmenorrhea in Canada. J Obstet Gynaecol Can, (8): p Dawood, M.Y., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and changing attitudes toward dysmenorrhea. Am J Med, (5A): p Alonso, C. and C.L. Coe, Disruptions of social relationships accentuate the association between emotional distress and menstrual pain in young women. Health Psychol, (6): p Dorn, L.D., et al., Menstrual symptoms in adolescent girls: association with smoking, depressive symptoms, and anxiety. J Adolesc Health, (3): p Wang, L., et al., Stress and dysmenorrhoea: a population based prospective study. Occup Environ Med, (12): p Apkarian, A.V., et al., Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur J Pain, (4): p Neugebauer, V., et al., The Amygdala and Persistent Pain. The Neuroscientist, (3): p Tu, C.-H., et al., Abnormal cerebral metabolism during menstrual pain in primary dysmenorrhea. Neuroimage, (1): p Tu, C.-H., et al., Brain morphological changes associated with cyclic menstrual pain. Pain, (3): p Hwang, R., et al., The resting frontal alpha asymmetry across the menstrual cycle: A magnetoencephalographic study. Hormones and Behavior, (1): p Hwang, R., et al., Female menstrual phases modulate human prefrontal asymmetry: A magnetoencephalographic study. Hormones and Behavior, (1): p Schmidt, B. and S. Hanslmayr, Resting frontal EEG alpha-asymmetry predicts the evaluation of affective musical stimuli. Neuroscience Letters, (3): p Cornwell, B.R., et al., Neural responses to auditory stimulus deviance under threat of electric shock revealed by spatially-filtered magnetoencephalography. Neuroimage, (1): p Hariri, A.R., E.M. Drabant, and D.R. Weinberger, Imaging genetics: perspectives from studies of genetically driven variation in serotonin function and corticolimbic affective processing. Biol Psychiatry, (10): p Meyer-Lindenberg, A. and D.R. Weinberger, Intermediate phenotypes and genetic mechanisms of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci, (10): p Straub, R. and D. Weinberger, Schizophrenia Genes - Famine to Feast. Biological Psychiatry, (2): p Meyer-Lindenberg, A., et al., False positives in imaging genetics. Neuroimage, (2): p Ritter, C. and U. Bingel, Neuroimaging the genomics of pain processing a perspective. Neuroscience, (1): p Poo, M.M., Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci, (1): p Bueller, J.A., et al., BDNF Val66Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subjects. Biol Psychiatry, (9): p

62 22. Nemoto, K., et al., The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene affects age-related brain morphology. Neurosci Lett, (1-2): p Gallinat, J., et al., Met carriers of BDNF Val66Met genotype show increased N-acetylaspartate concentration in the anterior cingulate cortex. Neuroimage, (1): p Hariri, A.R., et al., Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance. J Neurosci, (17): p Baig, B.J., et al., Functional magnetic resonance imaging of BDNF val66met polymorphism in unmedicated subjects at high genetic risk of schizophrenia performing a verbal memory task. Psychiatry Res, (3): p Martinowich, K., H. Manji, and B. Lu, New insights into BDNF function in depression and anxiety. Nat Neurosci, (9): p Verhagen, M., et al., Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry, (3): p Mukherjee, P., et al., Effects of the BDNF Val66Met polymorphism on neural responses to facial emotion. Psychiatry Research: Neuroimaging, (3): p Merighi, A., et al., BDNF as a pain modulator. Progress in Neurobiology, (3): p Tan, H.Y., et al., Catechol-O-methyltransferase Val158Met modulation of prefrontal-parietal-striatal brain systems during arithmetic and temporal transformations in working memory. J Neurosci, (49): p Drabant, E.M., et al., Catechol O-methyltransferase val158met genotype and neural mechanisms related to affective arousal and regulation. Arch Gen Psychiatry, (12): p Filippini, N., et al., Distinct patterns of brain activity in young carriers of the APOE-epsilon4 allele. Proc Natl Acad Sci U S A, (17): p Liu, B., et al., Prefrontal-Related Functional Connectivities within the Default Network Are Modulated by COMT val158met in Healthy Young Adults. Journal of Neuroscience, (1): p Aguilera, M., et al., Putative role of the COMT gene polymorphism (Val158Met) on verbal working memory functioning in a healthy population. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, B(6): p Diatchenko, L., et al., Catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms are associated with multiple pain-evoking stimuli. Pain, (3): p Zubieta, J.K., et al., COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science, (5610): p Mobascher, A., et al., The val158met polymorphism of human catechol-o-methyltransferase (COMT) affects anterior cingulate cortex activation in response to painful laser stimulation. Molecular Pain, (1): p Suzuki, A., et al., The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism modulates the effects of parental rearing on personality traits in healthy subjects. Genes, Brain and Behavior, 2011: p. no-no. 39. Montag, C., et al., The BDNF Val66Met polymorphism affects amygdala activity in response to emotional stimuli: Evidence from a genetic imaging study. Neuroimage, (4): p Appelhans, B. and L. Luecken, Heart rate variability and pain: Associations of two interrelated homeostatic processes. Biological Psychology, (2): p

63 41. Reyes Del Paso, G.A., et al., Aberrances in autonomic cardiovascular regulation in fibromyalgia syndrome and their relevance for clinical pain reports. Psychosom Med, (5): p Gockel, M., et al., Perceived disability but not pain is connected with autonomic nervous function among patients with chronic low back pain. J Rehabil Med, (5): p Tousignant-Laflamme, Y. and S. Marchand, Autonomic reactivity to pain throughout the menstrual cycle in healthy women. Clinical Autonomic Research, (3): p Thönnessen H, Boers F, Dammers J, Chen YH, Norra C, Mathiak K. (2010) Early sensory encoding of affective prosody: neuromagnetic tomography of emotional category changes. Neuroimage. 50(1): Näätänen R, Pakarinen S, Rinne T, Takegata R. (2004) The mismatch negativity (MMN): towards the optimal paradigm. Clin Neurophysiol. 115(1): Sarnthein, J., et al., Increased EEG power and slowed dominant frequency in patients with neurogenic pain. Brain, (Pt 1): p Walton, K.D., M. Dubois, and R.R. Llinás, Abnormal thalamocortical activity in patients with Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) Type I. Pain, (1): p Sarnthein, J. and D. Jeanmonod, High thalamocortical theta coherence in patients with Parkinson's disease. J Neurosci, (1): p Weisz, N., et al., Tinnitus perception and distress is related to abnormal spontaneous brain activity as measured by magnetoencephalography. PLoS Med, (6): p. e Llinas, R.R., et al., Thalamocortical dysrhythmia: A neurological and neuropsychiatric syndrome characterized by magnetoencephalography. Proc Natl Acad Sci U S A, (26): p Appelhans, B. and L. Luecken, Heart rate variability and pain: Associations of two interrelated homeostatic processes. Biological Psychology, (2): p Reyes Del Paso, G.A., et al., Aberrances in autonomic cardiovascular regulation in fibromyalgia syndrome and their relevance for clinical pain reports. Psychosom Med, (5): p Gockel, M., et al., Perceived disability but not pain is connected with autonomic nervous function among patients with chronic low back pain. J Rehabil Med, (5): p Tousignant-Laflamme Marchand, Autonomic reactivity to pain throughout the menstrual cycle in healthy women. Clinical Autonomic Research, (3): p Dick, B. The disruptive effect of chronic pain on mismatch negativity. Clinical Neurophysiology, (8): Mantini, D. et al. Electrophysiological signatures of resting state networks in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (32): p Francesco de Pasquale et al. Temporal dynamics of spontaneous MEG activity in brain networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (13): p Lachaux J.P. Measuring Phase Synchrony in Brain Signals. Human Brain Mapping, : p Ritter, C. and U. Bingel, Neuroimaging the genomics of pain processing a perspective. Neuroscience, (1): p Jensen O, Colgin LL: Cross-frequency coupling between neuronal oscillations. Trends in cognitive sciences 2007, 11(7): Wacker M, Witte H: On the stability of the n: m phase synchronization index. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 2011, 58(2):

64 63. Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, Reiss AL, Greicius MD: Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. The Journal of neuroscience 2007, 27(9): Zhou Y, Liang M, Jiang T, Tian L, Liu Y, Liu Z, Liu H, Kuang F: Functional dysconnectivity of the dorsolateral prefrontal cortex in first-episode schizophrenia using resting-state fmri. Neuroscience letters 2007, 417(3): Smith SM, Fox PT, Miller KL, Glahn DC, Fox PM, Mackay CE, Filippini N, Watkins KE, Toro R, Laird AR: Correspondence of the brain's functional architecture during activation and rest. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009, 106(31): Foster BL, Parvizi J: Resting oscillations and cross-frequency coupling in the human posteromedial cortex. NeuroImage

65 國 科 會 補 助 專 題 研 究 計 畫 項 下 出 席 國 際 學 術 會 議 心 得 報 告 日 期 : 2012 年 07 月 30 日 計 畫 編 號 計 畫 名 稱 NSC B 女 性 長 期 原 發 性 痛 經 對 腦 部 的 影 響 : 從 基 因 到 腦 造 影 的 研 究 出 國 人 員 姓 名 陳 麗 芬 服 務 機 構 及 職 稱 陽 明 大 學 腦 科 學 研 究 所 副 教 授 會 議 時 間 2012 年 7 月 21 日 至 2012 年 7 月 26 日 會 議 地 點 美 國 亞 特 蘭 大 會 議 名 稱 發 表 論 文 題 目 ( 中 文 ) 第 二 十 一 屆 年 度 計 算 神 經 科 學 國 際 會 議 ( 英 文 ) Twenty-First Annual Computational Neuroscience Meeting ( 中 文 ) 原 發 性 經 痛 患 者 跨 頻 相 位 偶 合 腦 磁 圖 分 析 ( 英 文 ) Dysfunction of cross-frequency phase-phase coupling in primary dysmenorrhea: a resting magnetoencephalographic study 一 參 加 會 議 經 過 計 算 神 經 科 學 (Computational Neuoscience) 為 近 十 幾 年 來 一 門 新 興 研 究 領 域, 主 要 是 運 用 資 訊 工 程 技 術 來 研 究 神 經 網 路, 並 期 望 以 電 腦 模 擬 建 構 類 神 經 網 路 這 次 本 人 所 出 席 的 會 議 為 美 國 計 算 神 經 科 學 學 會 組 織 所 舉 辦 的 年 度 會 議, 今 年 在 位 於 亞 特 蘭 大 附 近 的 Decatur 之 Agnes Scott College 舉 行, 共 有 約 3 百 位 學 者 參 加 雖 然 此 會 議 規 模 不 大, 大 會 仍 安 排 有 tutorial, main meeting, and workshops 等 不 同 類 型 演 講, 提 供 與 會 人 員 多 方 面 學 習 討 論 與 分 享 經 驗 的 機 會 本 人 在 此 會 議 中 學 到 不 少 計 算 神 經 科 學 的 知 識, 同 時 見 識 到 該 領 域 佼 佼 者 的 研 究 成 果, 令 人 印 象 深 刻 我 們 在 此 會 議 裡 以 海 報 展 示 報 告 我 們 利 用 跨 頻 相 位 偶 合 技 術 分 析 腦 磁 圖 以 探 討 長 期 原 發 性 痛 經 女 性 的 大 腦 神 經 網 路 變 化 的 研 究 成 果 1

66 圖 : 壁 報 論 文 發 表 二 與 會 心 得 第 一 天 的 議 程 主 要 是 訓 練 課 程, 共 有 七 大 主 題 本 人 所 參 加 的 是 Complex networks and graph theoretical concepts, 課 程 由 Professor Duane Nykamp (University of Minnesota) 主 講, 從 基 本 的 圖 學 理 論 開 始 介 紹, 進 而 說 明 如 何 將 圖 學 理 論 應 用 在 神 經 網 路 小 世 界 模 型 的 建 構 教 授 方 式 活 潑 生 動, 教 材 可 即 時 從 網 路 上 觀 看 悅 讀, 釐 清 個 人 過 去 對 於 小 世 界 模 型 不 太 清 楚 的 地 方, 收 穫 良 多 第 二 天 開 始 大 會 安 排 一 系 列 的 keynote speech, 印 象 最 深 刻 的 是 Professor Donald Edwards 所 主 講 的 Neuromechanical simulation and hybrid systems: approaches to understanding the role of reafference in posture and locomotion, 他 們 結 合 流 體 力 學 神 經 科 學 與 資 訊 工 程 技 術, 除 了 能 以 電 腦 模 擬 生 物 體 (catfish) 的 運 動, 更 造 出 實 際 的 robotic animals, 演 講 內 容 生 動 有 趣, 令 人 印 象 深 刻 深 感 該 領 域 國 際 學 者 的 研 究 深 度, 也 激 起 我 們 身 在 台 灣 應 該 更 加 努 力 方 能 趕 上 國 際 研 究 水 準 的 體 悟 三 建 議 本 會 議 包 含 豐 富 的 教 育 訓 練 課 程, 精 彩 的 Keynote Speech, 以 及 涵 蓋 各 計 算 神 經 科 學 相 關 重 要 主 題, 非 常 值 得 國 內 相 關 領 域 研 究 人 員 參 與 此 會 議 四 攜 回 資 料 名 稱 及 內 容 攜 回 會 議 議 程 與 論 文 光 碟 2

67 國 科 會 補 助 計 畫 衍 生 研 發 成 果 推 廣 資 料 表 日 期 :2012/10/31 國 科 會 補 助 計 畫 計 畫 名 稱 : 女 性 長 期 原 發 性 痛 經 對 腦 部 的 影 響 : 從 基 因 到 腦 造 影 的 研 究 (GM07) 計 畫 主 持 人 : 謝 仁 俊 計 畫 編 號 : B 學 門 領 域 : 性 別 主 流 科 技 計 畫 無 研 發 成 果 推 廣 資 料

68 年 度 女 女 論 利 數 量 數 ( 數 ) 論 / 論 數 數 數 利 金 說 數 列 參 力 論 利 參 力 理 論 / 論 / 數 數 數 利 金 理

69 ( 量 理 力 益 列 ) 量 量 路 參 數

70 度 利 1. 度 說 100 說 2. 利 論 利 度 羅 女 臨 女 神 領 參 行 精 臨 量 量 理 量 量 來 理 力 神 更 連 立 不 路 連 不 女 女