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1 有 机 化 学 DI: /cjoc Chinese Journal of rganic Chemistry EVIEW 唑 类 超 分 子 药 物 研 究 与 应 用 程 宇 王 辉 Dinesh Addla 周 成 合 * ( 西 南 大 学 化 学 化 工 学 院 生 物 有 机 与 药 物 化 学 研 究 所 重 庆 市 高 校 应 用 化 学 重 点 实 验 室 重 庆 ) 摘 要 基 于 非 共 价 键 力 的 超 分 子 化 学 发 展 非 常 迅 猛, 在 化 学 物 理 材 料 科 学 信 息 科 学 以 及 医 药 等 领 域 显 示 出 广 泛 的 应 用 前 景 和 巨 大 的 开 发 价 值. 唑 类 化 合 物 如 咪 唑 噻 唑 噁 唑 吡 唑 三 唑 四 唑 和 咔 唑 等 具 有 特 殊 的 含 氮 芳 杂 环 结 构, 可 通 过 非 共 价 键 力 与 无 机 物 和 / 或 有 机 物 形 成 络 合 物 超 分 子, 表 现 出 广 泛 的 生 物 活 性. 近 些 年 来, 唑 类 超 分 子 在 医 药 领 域 发 展 迅 速, 已 成 为 研 究 热 点 领 域 之 一. 结 合 本 课 题 组 相 关 研 究 工 作, 参 考 国 内 外 近 五 年 文 献, 系 统 地 综 述 了 唑 类 超 分 子 作 为 药 物 在 抗 癌 抗 细 菌 抗 真 菌 杀 虫 抗 糖 尿 病 降 血 压 消 炎 等 方 面 的 研 究 与 应 用, 并 展 望 了 其 未 来 可 能 的 发 展 趋 势. 关 键 词 超 分 子 ; 唑 ; 抗 癌 ; 抗 细 菌 ; 抗 真 菌 ; 抗 糖 尿 病 ; 降 血 压 ; 消 炎 Current esearches and Applications of Azole-Based upermolecules as Medicinal Agents Cheng, Yu Wang, ui Addla, Dinesh Zhou, Chenghe* (Key Laboratory of Applied Chemistry of Chongqing Municipality, Institute of Bioorganic & Medicinal Chemistry, chool of Chemistry and Chemical Engineering, outhwest University, Chongqing ) Abstract oncovalent bond forces-based supramolecular chemistry grows quite rapidly and has been revealed to have extensively potential applications and huge development values in chemistry, physics, materials and information science, medicine and so on. Azole compounds such as imidazoles, thiazoles, oxazoles, pyrazoles, triazoles, tetrazoles and carbazoles containing special nitrogen aromatic heterocyclic structure, can exert non-covalent forces to form supramolecular complexes with inorganic and/or organic compounds and exhibit broad biological activity. In recent years, heterocyclic azole-based supramolecular complexes have been expeditiously expanding in the field of medicine, and have become a quite hot topic. Combined with our work and referring to other literature in recent 5 years, this paper systematically reviews the researches and applications of azole-based supermolecules as medicinal agents including anticancer, antibacterial, antifungal, antiparasitic, antidiabetic, antihypertensive, anti-inflammatory drugs and other ones. Finally, the perspectives of the future development of azole-based supermolecules as medicinal agents are also presented. Keywords supermolecule; azole; anticancer; antibacterial; antifungal; antidiabetic; antihypertensive; anti-inflammatory 超 分 子 化 学 是 一 个 高 度 交 叉 的 活 跃 研 究 领 域, 在 化 学 [1~4] 材 料 [5,6] [7~9] [10~12] 生 物 和 药 学 等 多 学 科 领 域 得 到 广 泛 延 伸, 发 展 异 常 迅 速, 基 于 弱 键 的 超 分 子 作 用 已 在 分 子 识 别 [13~15] 有 机 催 化 [16,17] [18,19] 生 物 医 药 等 众 多 领 域 具 有 广 泛 的 应 用, 显 示 出 巨 大 的 发 展 潜 力. 唑 类 化 合 物 是 一 类 重 要 而 特 殊 的 杂 环, 包 括 五 元 唑 杂 环 ( 如 咪 唑 类 [20] 吡 唑 类 [21] 噻 唑 类 [22] 噁 唑 类 [23] 三 唑 类 [24,25] [26] 四 唑 类 等 ) 及 其 稠 合 唑 杂 环 ( 如 苯 并 噻 唑 类 [27] 苯 并 咪 唑 类 [28,29] 苯 并 三 唑 类 [30] [31,32] 咔 唑 类 等 ), 含 有 氮 氧 和 / 或 硫 等 多 个 杂 原 子, 具 有 芳 香 性 和 丰 富 的 电 子, 这 种 奇 特 结 构 不 仅 易 通 过 多 种 非 共 价 键 力 如 配 位 键 氢 键 范 德 华 力 π-π 堆 积 疏 水 与 静 电 作 用 等 多 种 非 共 价 键 * zhouch@swu.edu.cn; Tel.: ; Fax: eceived eptember 5, 2015; revised ctober 4, 2015; published online ctober 13, Project supported by the ational atural cience Foundation of China [(os , , (International (egional) Cooperation and Exchange Program)], the atural cience Foundation of Chongqing City (o. CTC2012jjB10026) and the pecialized esearch Fund for the Doctoral Program of igher Education of China (o. FDP ). 国 家 自 然 科 学 基 金 (os , , 国 际 合 作 项 目 ) 重 庆 市 自 然 科 学 基 金 (o. CTC2012jjB10026) 高 等 学 校 博 士 学 科 点 专 项 科 研 基 金 ( 博 导 类 )(o. FDP ) 资 助 项 目. Postdoctoral fellow from Indian Institute of Chemical Technology, yderabad , India( 印 度 籍 博 士 后, 印 度 化 学 技 术 研 究 院 ). Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 1

2 有 机 化 学 力 与 生 物 体 内 酶 离 子 通 道 载 体 蛋 白 DA A 等 发 生 相 互 作 用, 表 现 出 抗 癌 抗 细 菌 抗 真 菌 抗 结 核 抗 病 毒 抗 惊 厥 和 消 炎 镇 痛 等 多 种 生 物 活 性, 已 有 无 数 唑 类 化 合 物 作 为 药 物 广 泛 应 用 于 临 床 治 疗 多 种 疾 病, 如 抗 癌 药 物 来 曲 唑 (Letrozole) 抗 真 菌 药 氟 康 唑 (Fluconazole) 和 酮 康 唑 (Ketoconazole) 第 三 四 五 代 头 孢 类 抗 细 菌 药 及 抗 病 毒 药 等 [33]. 这 些 唑 环 也 是 天 然 的 超 分 子 建 筑 基 体, 可 通 过 非 共 价 相 互 作 用 力 与 各 类 无 机 和 / 或 有 机 离 子 分 子 形 成 唑 类 无 机 或 有 机 络 合 物 超 分 子, 在 医 药 领 域 发 挥 作 用 [34]. 与 传 统 药 物 相 比, 唑 类 超 分 子 药 物 常 常 具 有 双 重 甚 至 多 重 药 物 作 用 机 制, 为 解 决 日 益 严 重 的 耐 药 性 等 问 题 提 供 了 重 要 途 径. 许 多 唑 类 络 合 物 超 分 子 表 现 出 良 好 的 安 全 性 低 毒 性 不 良 反 应 少 高 生 物 利 用 度 药 物 靶 向 性 强 生 物 相 容 性 好 高 疗 效 等 特 点. 此 外, 基 于 唑 类 的 络 合 物 超 分 子 原 料 来 源 广 泛 制 备 过 程 简 单, 使 得 开 发 成 本 低 周 期 短 成 药 可 能 性 大, 因 此 在 医 药 领 域 备 受 关 注. 利 用 唑 环 开 发 唑 类 杂 环 超 分 子 药 物, 探 讨 其 可 能 的 医 药 潜 在 应 用, 已 成 为 近 些 年 来 超 分 子 化 学 在 医 药 领 域 十 分 活 跃 的 课 题, 发 展 十 分 迅 速. 鉴 于 此, 本 文 基 于 作 者 研 究 组 多 年 来 在 唑 类 方 面 研 究 工 作, 参 考 国 内 外 近 五 年 文 献, 系 统 地 综 述 了 唑 类 杂 环 络 合 物 超 分 子 作 为 药 物 的 研 究 状 况, 包 括 抗 癌 抗 细 菌 抗 真 菌 抗 寄 生 虫 抗 糖 尿 病 降 血 压 消 炎 等, 并 展 望 其 发 展 趋 势 与 应 用 前 景. 1 唑 类 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 癌 症 已 成 为 严 重 威 胁 人 类 健 康 的 疾 病 之 一, 尽 管 已 经 开 发 出 众 多 高 效 的 临 床 药 物 [33,35], 如 氮 芥 类 [36] 金 属 类 [37~39] 大 环 类 [40,41], 然 而 癌 症 的 频 发 与 多 样 性 以 及 抗 癌 药 物 的 高 毒 性 低 选 择 性 使 现 有 临 床 药 物 远 不 能 满 足 用 药 需 求. 新 型 抗 癌 药 物 的 开 发 仍 是 十 分 紧 迫 的 重 要 课 题, 也 是 全 世 界 投 入 最 多 的 医 药 开 发 领 域 之 一 [42~45]. 唑 类 化 合 物 具 有 广 泛 的 抗 癌 潜 力 [46,47], 因 此 其 络 合 物 超 分 子 作 为 抗 癌 试 剂 得 到 广 泛 关 注, 尤 其 唑 类 金 属 络 合 物 超 分 子 以 其 较 强 的 抗 癌 活 性 好 的 抗 癌 选 择 性 安 全 性 和 多 靶 向 性 等 优 点 成 为 抗 癌 药 物 研 究 的 新 热 点 之 一. 1.1 贵 金 属 唑 类 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 基 于 贵 金 属 的 金 属 络 合 物 超 分 子 药 物 取 得 了 巨 大 成 功. 铂 类 抗 癌 药 物 如 顺 铂 (cis-platin) 及 卡 铂 (Carboplatin) 等 许 多 金 属 络 合 物 超 分 子 已 在 临 床 上 广 泛 应 用. 鼓 励 着 无 数 研 究 者 进 行 贵 金 属 的 抗 癌 药 物 开 发 [48~50]. 随 着 唑 类 化 合 物 在 医 药 领 域 的 广 泛 应 用, 唑 类 贵 金 属 络 合 物 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 的 研 发 越 来 越 多 铂 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 铂 类 金 属 络 合 物 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 是 迄 今 研 究 最 深 入 取 得 成 果 最 多 的 领 域 之 一. 自 1969 年 发 现 由 一 分 子 Pt 2 和 两 分 子 3 形 成 的 三 分 子 络 合 物 超 分 子 顺 铂 具 有 抗 癌 活 性 以 来, 已 有 众 多 铂 类 络 合 物 超 分 子 如 卡 铂 舒 铂 (unpla) 奥 沙 利 铂 (xaliplation) 奈 达 铂 (edaplatin) 和 洛 铂 (Lobaplain) 等 作 为 抗 癌 药 物 被 广 泛 应 用 于 临 床 [51,52]. 该 类 金 属 络 合 物 抗 癌 作 用 强 抗 癌 谱 广, 已 经 成 为 癌 症 治 疗 中 不 可 或 缺 的 药 物. 但 铂 类 金 属 络 合 物 抗 癌 药 物 存 在 严 重 的 肾 毒 性 胃 肠 道 毒 性 神 经 毒 性 等 毒 副 作 用, 水 溶 度 小 且 对 乳 腺 癌 (Breast carcinoma) 直 肠 癌 (Colon cancer) 等 癌 细 胞 活 性 较 低, 在 体 内 不 易 代 谢 等 缺 点, 这 些 缺 陷 严 重 地 限 制 了 铂 类 药 物 在 临 床 上 的 应 用. 因 此, 迫 切 需 要 开 发 新 型 高 效 抗 癌 药 物 [53]. 近 几 年 来 研 究 显 示, 唑 类 铂 金 属 超 分 子 具 有 抗 癌 的 新 希 望. 顺 铂 与 癌 细 胞 DA 分 子 中 的 嘌 呤 7 原 子 络 合, 可 阻 止 癌 细 胞 DA 的 复 制, 导 致 细 胞 死 亡. 但 是 许 多 铂 类 抗 癌 药 物 发 挥 抗 癌 活 性 对 正 常 细 胞 同 样 具 有 细 胞 毒 性, 唑 类 化 合 物 不 仅 具 有 广 泛 的 生 物 活 性, 而 且 细 胞 毒 副 作 用 小, 在 药 物 化 学 中 应 用 宽 广, 因 此 尝 试 用 不 同 的 唑 类 配 体 来 合 成 顺 铂 类 似 物 从 而 降 低 细 胞 毒 性 具 有 重 要 意 义 [54,55]. 一 分 子 噻 唑 类 化 合 物 1a 或 异 噁 唑 类 化 合 物 1b 分 别 与 一 分 子 Pt 2 形 成 的 金 属 络 合 物 超 分 子 对 正 常 细 胞 的 毒 性 比 顺 铂 大 大 降 低, 并 且 1b 的 铂 (II) 络 合 物 超 分 子 对 卵 巢 癌 (varian carcinoma) C1 细 胞 抑 制 能 力 很 强, 半 数 抑 制 浓 度 IC 50 值 为 0.37 μmol/l, 抗 癌 活 性 是 1a 的 铂 (II) 超 分 子 的 两 倍 [56]. 两 分 子 苯 并 咪 唑 类 化 合 物 与 一 分 子 Pt 2 形 成 的 铂 类 络 合 物 超 分 子 2a~2b 也 显 示 出 良 好 的 抗 癌 活 性. 其 中 苯 并 咪 唑 环 上 未 取 代 的 铂 (II) 络 合 物 2a 对 乳 腺 癌 MCF-7 和 咽 喉 癌 (Larynx carcinoma) ep2 细 胞 株 抑 制 能 力 远 远 优 于 参 考 药 物 卡 铂 [57]. 当 在 苯 并 咪 唑 2- 位 引 入 不 同 烷 基 链 时, 其 络 合 物 对 宫 颈 癌 (Cervical carcinoma) ela 乳 腺 癌 MCF7 和 乳 腺 癌 MDA-MA-231 等 癌 细 胞 株 均 有 较 好 的 抑 制 活 性. 当 苯 并 咪 唑 2- 位 用 对 氯 苄 基 取 代 时, 络 合 物 2b 的 活 性 优 于 卡 铂, 这 可 能 与 氯 原 子 的 存 在 有 关 [58]. 2a: = Pt 2+ 2b: = 苯 胺 取 代 的 苯 并 咪 唑 与 铂 (II) 形 成 的 金 属 超 分 子 3 非 常 稳 定, 且 抗 癌 谱 广, 能 够 有 效 杀 死 乳 腺 癌 直 肠 癌 Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

3 Chinese Journal of rganic Chemistry 肝 癌 (epatocellular carcinoma) 等 癌 细 胞 株, 尤 其 是 对 乳 腺 癌 活 性 最 高, IC 50 达 到 12.4 μmol/l, 活 性 与 顺 铂 相 当. 而 钯 (II) 超 分 子 非 常 不 稳 定, 配 体 交 换 速 率 远 超 铂 (II) 络 合 物. 进 一 步 研 究 发 现, 将 中 心 离 子 换 成 Pd 2+ 离 子, 络 合 物 抗 癌 活 性 增 强, 这 主 要 是 由 于 形 成 的 钯 (II) 络 合 物 超 分 子 稳 定 性 不 如 铂 (II) 络 合 物 超 分 子, 易 与 生 物 大 分 子 进 行 配 体 交 换, 因 此 选 择 合 适 的 配 体 使 络 合 物 超 分 子 在 到 达 作 用 靶 点 之 前 保 持 结 构 完 整 性 非 常 重 要 [59]. 噻 唑 化 合 物 具 有 重 要 的 生 物 活 性 [22,27,60], 许 多 抗 癌 药 物 含 有 噻 唑 环, 如 噻 唑 呋 林 (Tiazofurine) 帕 米 格 雷 (Pamicogrel) 博 来 霉 素 (Bleomycin) 等, 噻 唑 修 饰 的 苯 并 三 唑 4 与 铂 (II) 形 成 的 超 分 子 能 够 有 效 抑 制 乳 腺 癌 细 胞 的 生 长, 抗 癌 活 性 是 顺 铂 的 两 倍. 构 效 关 系 研 究 表 明, 噻 唑 环 的 存 在 使 超 分 子 能 够 与 DA 更 好 地 发 生 超 分 子 络 合 作 用 [61]. 一 分 子 氨 乙 基 吡 唑 与 一 分 子 Pt 2 形 成 的 超 分 子 抗 卵 巢 癌 A2780 细 胞 的 活 性 比 顺 铂 低, 但 对 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 呈 现 好 的 抑 制 活 性, IC 50 值 分 别 为 29 和 40 μmol/l. 顺 铂 与 谷 胱 甘 肽 结 合 会 导 致 顺 铂 抗 癌 活 性 灭 活, 但 铂 (II) 络 合 物 超 分 子 5a 和 5b 很 难 被 谷 胱 甘 肽 灭 活, 因 此 对 癌 细 胞 作 用 时 间 较 长. 吡 唑 环 上 的 取 代 基 对 络 合 物 超 分 子 的 细 胞 毒 性 具 有 重 要 影 响, 其 中 甲 基 取 代 的 5b 比 5a 和 顺 铂 有 着 更 高 的 亲 脂 性, 更 容 易 被 癌 细 胞 摄 取, 但 是 甲 基 空 间 位 阻 的 存 在 使 得 5b 的 抗 癌 活 性 比 5a 低 [62]. 四 唑 化 合 物 已 被 证 实 在 抗 癌 领 域 具 有 潜 力 [26], 利 用 多 氮 的 四 唑 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子, 探 讨 其 抗 癌 能 力 引 起 较 大 兴 趣. 氨 基 四 唑 能 够 与 Pt 2+ 离 子 形 成 顺 铂 类 似 物 6a~6d, 体 外 细 胞 毒 性 评 价 显 示 这 些 四 唑 金 属 超 分 子 对 恶 性 细 胞 增 殖 的 抑 制 能 力 与 四 唑 环 上 取 代 基 的 类 别 和 位 置 有 密 切 的 关 系. 进 一 步 研 究 发 现 - 甲 基 取 代 的 氨 基 四 唑 6a 和 6c 体 外 抗 癌 活 性 很 低, 但 是 含 有 较 大 取 代 基 的 6b 和 6d 对 卵 巢 癌 A2780 细 胞 的 抗 癌 活 性 与 顺 铂 相 当, 而 且 - 叔 丁 基 取 代 的 氨 基 四 唑 6d 对 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 抑 制 活 性 更 高, 这 说 明 四 唑 环 大 取 代 基 的 引 入 有 利 于 克 服 顺 铂 耐 药 性. 此 外, 6d 的 抗 癌 活 性 比 6b 高, 尤 其 是 对 于 宫 颈 癌 ela, 6d 的 IC 50 值 EVIEW 为 0.9 μmol/l, 抗 癌 活 性 是 6b 的 36 倍, 这 表 明 四 唑 环 上 引 入 体 积 大 的 基 团 也 有 助 于 增 强 超 分 子 的 抗 癌 活 性. 进 一 步 研 究 也 表 明 络 合 物 超 分 子 6d 是 通 过 与 癌 细 胞 的 DA 发 生 作 用 发 挥 抗 癌 能 力, 但 是 6d 和 DA 的 结 合 方 式 与 顺 铂 有 所 不 同, 其 诱 导 细 胞 死 亡 是 使 细 胞 阻 滞 在 细 胞 周 期 G2 期, 这 有 助 于 降 低 四 唑 络 合 物 超 分 子 对 正 常 细 胞 的 细 胞 毒 性, 而 顺 铂 是 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物, 在 细 胞 的 任 何 周 期 内 都 可 与 DA 发 生 作 用 [63]. 2 Pt a: = 6b: =Ph 2 Pt c: = 6d: =t-bu 四 唑 化 合 物 能 利 用 其 2- 和 3- 位 氮 原 子 桥 联 两 个 Pt 2+ 形 成 双 核 金 属 超 分 子. 研 究 显 示, 甲 基 四 唑 的 铂 超 分 子 7a 抗 非 小 细 胞 肺 癌 (on-small-cell lung cancer) 460 的 IC 50 值 为 0.5 mol/l, 活 性 优 于 顺 铂 (IC 50 =0.7 mol/l). 但 是 将 甲 基 取 代 基 换 成 脂 溶 性 大 的 苯 基 或 者 水 溶 性 大 的 羧 酸 盐, 其 抗 癌 活 性 明 显 降 低, 超 分 子 7b 和 7c 对 非 小 细 胞 肺 癌 细 胞 最 小 抑 制 浓 度 均 超 过 100 mol/l, 这 表 明 具 有 合 适 脂 溶 性 的 取 代 基 才 有 利 于 其 抗 癌 活 性 [64~66]. 唑 类 铂 络 合 物 超 分 子 除 与 DA 结 合 外, 还 可 通 过 光 动 力 学 疗 法 杀 死 癌 细 胞. 二 茂 铁 修 饰 的 三 联 吡 啶 与 咔 唑 衍 生 物 形 成 的 铂 (II) 络 合 物 超 分 子 8 在 光 照 (400~700 nm) 下 就 能 够 很 好 地 杀 死 人 皮 肤 角 质 形 成 细 胞 (uman skin keratinocytes) acat. 作 用 机 制 研 究 显 示 分 子 中 二 茂 铁 作 为 光 引 发 剂, 经 过 光 照 后, 形 成 二 茂 铁 离 子, 这 种 离 子 最 终 与 分 子 氧 反 应 形 成 羟 基 自 由 基, 氧 化 周 围 活 性 分 子, 造 成 不 可 逆 转 的 伤 害, 从 而 杀 死 细 胞 [67]. Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 3

4 有 机 化 学 随 着 二 价 铂 超 分 子 在 抗 癌 领 域 的 广 泛 应 用 和 研 究 的 深 入, 四 价 铂 超 分 子 抗 癌 研 究 也 得 到 了 异 常 重 视. 四 价 铂 超 分 子 有 较 好 的 稳 定 性 和 脂 溶 性, 能 够 克 服 顺 铂 卡 铂 易 在 消 化 道 降 解 的 缺 点. 环 己 胺 与 Pt 4+ 形 成 超 分 子 9 可 以 口 服 给 药, 而 且 与 顺 铂 没 有 交 叉 耐 药 性, 已 进 入 Ⅲ 期 临 床 试 验 [68]. 噻 唑 环 中 氮 原 子 参 与 络 合 的 四 价 铂 络 合 物 超 分 子 10 中, 叠 氮 基 配 体 具 有 光 化 学 性 质, 在 黑 暗 中 对 正 常 细 胞 和 癌 细 胞 均 无 细 胞 毒 性, 而 在 紫 外 光 或 者 蓝 光 照 射 后, 不 但 对 人 皮 肤 角 质 形 成 细 胞 acat 卵 巢 癌 A2780 细 胞 食 道 癌 (esophageal carcinoma) E19 细 胞 显 示 出 强 的 细 胞 毒 性, 而 且 能 够 很 好 地 抑 制 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 的 生 长, 显 示 出 广 谱 抗 癌 活 性. 此 外, 超 分 子 10 的 光 激 活 与 一 般 光 动 力 学 疗 法 不 同, 它 不 依 靠 活 性 氧, 因 此 可 用 于 治 疗 微 环 境 下 的 低 氧 繁 殖 的 肿 瘤 [69] 金 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 金 络 合 物 超 分 子 抗 癌 作 用 机 制 与 顺 铂 不 同, 因 此 金 超 分 子 在 抗 癌 领 域 受 到 广 泛 重 视 [49]. 近 些 年 来, 有 关 金 络 合 物 超 分 子 抗 癌 作 用 的 研 究 主 要 集 中 在 金 的 唑 类 氮 杂 环 卡 宾 (C) 方 面 [70,71]. 金 属 氮 杂 环 卡 宾 能 够 抑 制 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 (Thioredoxin reductase, Trx) 和 其 它 蛋 白 质 的 活 性 导 致 癌 细 胞 死 亡 [72], 因 此, 构 建 基 于 氮 杂 环 卡 宾 的 金 属 超 分 子 对 抗 癌 药 物 的 研 发 有 重 要 意 义. 金 (I) 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 11a 和 11b 对 卵 巢 癌 A2780 细 胞 和 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 具 有 良 好 的 抑 制 活 性, 其 中 含 嘧 啶 的 11b 抑 制 卵 巢 癌 A2780 细 胞 能 力 与 顺 铂 相 当, IC 50 均 在 3 mol/l 左 右, 活 性 是 含 氯 配 体 11a 的 两 倍, 并 且 11b 对 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 的 抑 制 活 性 是 顺 铂 的 10 倍. 构 效 关 系 研 究 显 示 含 有 氯 配 体 的 氮 杂 环 卡 宾 抗 癌 活 性 比 含 嘧 啶 配 体 的 活 性 低. 这 主 要 是 由 于 氯 与 金 的 结 合 不 稳 定, 使 得 氯 很 活 泼, 容 易 被 癌 细 胞 内 的 活 性 组 分 灭 活. 在 验 证 选 择 性 的 实 验 中 发 现, 抗 癌 活 性 高 的 11b 对 细 胞 质 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 Trx1 活 性 的 抑 制 很 强, IC 50 值 为 4.9 nmol/l, 但 是 对 线 粒 体 基 质 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 Trx2 抑 制 能 力 减 弱, IC 50 值 大 于 100 nmol/l, 这 说 明 金 (I) 氮 杂 环 卡 宾 11b 的 作 用 靶 点 可 能 是 癌 细 胞 细 胞 质 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 Trx1 [73]. 金 (I) 桥 联 的 双 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 12 在 生 理 p 下 非 常 稳 定, 对 卵 巢 癌 A2780 细 胞 的 抑 制 能 力 非 常 强, 活 性 是 顺 铂 的 两 倍, 并 且 对 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 的 IC 50 值 为 0.75 mol/l, 活 性 远 优 于 顺 铂, 其 体 外 安 全 性 评 估 和 进 一 步 的 抗 癌 活 性 研 究 正 在 进 行 中 [74]. 两 分 子 双 咪 唑 与 金 离 子 形 成 的 环 状 氮 杂 环 卡 宾 13a 和 13b 具 有 广 谱 抗 癌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 直 肠 癌 CT116 细 胞 前 列 腺 癌 (Prostate adenocarcinoma) PC3 细 胞 和 卵 巢 癌 K-V3 等 癌 细 胞 株 的 增 殖. 构 效 关 系 发 现, 与 咪 唑 键 连 的 三 唑 环 上 的 取 代 基 和 金 离 子 的 化 合 价 对 金 超 分 子 的 抗 癌 活 性 具 有 显 著 的 影 响, 当 配 体 相 同 时, 金 (I) 超 分 子 的 活 性 比 金 (III) 超 分 子 活 性 高 ; 当 金 离 子 的 化 合 价 相 同 时, 三 唑 环 上 的 取 代 基 对 抗 癌 活 性 有 显 著 的 影 响. 长 脂 肪 醚 链 比 芳 香 环 的 取 代 更 有 利 于 抗 癌 活 性. 值 得 注 意 的 是, 13b-Au + 脂 溶 性 很 差, log P 值 为 -0.9, 但 是 其 抑 制 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 的 能 力 很 强, IC 50 值 为 0.09 μg/ml, 活 性 比 顺 铂 高 100 倍. 且 13b-Au + 对 正 常 EPC 细 胞 没 有 细 胞 毒 性 (IC 50 >100 μg/ml), 这 表 明 13b-Au + 对 癌 细 胞 有 较 好 的 选 择 性, 具 有 进 一 步 研 究 的 价 值 [75,76]. 3 C Au + Au + 3 C 13a: = 13b: =(C 2 C 2 ) 4 苯 环 稠 合 的 咪 唑 也 能 利 用 金 桥 联 吡 唑 形 成 金 氮 杂 环 卡 宾 衍 生 物. 吡 唑 和 苯 并 咪 唑 组 成 的 金 氮 杂 环 卡 宾 14a~14c 对 非 小 细 胞 肺 癌 CI-1666 细 胞 具 有 很 好 的 抑 制 活 性, 尤 其 是 14a, 其 IC 50 值 为 0.2 mol/l, 活 性 是 顺 铂 的 20 多 倍. 研 究 显 示 苯 并 咪 唑 - 位 烷 基 化 的 修 饰 中, 含 仲 碳 取 代 基 的 衍 生 物 活 性 比 含 伯 碳 和 不 对 称 取 代 基 的 活 性 好, 如 14c 和 14b 抗 非 小 细 胞 肺 癌 CI Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

5 Chinese Journal of rganic Chemistry 细 胞 的 活 性 分 别 是 14a 的 三 分 之 一 和 八 分 之 一. 另 外 将 苯 并 咪 唑 配 体 换 成 弱 配 位 能 力 的 4- 二 甲 氨 基 吡 啶 时, 抗 癌 活 性 显 著 降 低, 这 可 能 由 于 络 合 物 超 分 子 在 与 药 效 作 用 靶 点 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 (Trx) 结 合 之 前 就 已 与 金 属 离 子 分 开, 导 致 抗 癌 活 性 丧 失, 因 此 超 分 子 的 稳 定 性 对 其 发 挥 抗 癌 活 性 起 着 重 要 作 用 [77]. EVIEW 较 好, 对 白 血 病 (Leukemia)K562 细 胞 的 IC 50 值 为 0.9 mol/l, 若 将 17 桥 连 苯 基 配 体 的 桥 连 位 置 换 成 邻 位 得 到 的 衍 生 物, 抗 白 血 病 K562 活 性 降 低 6 倍 [83] 银 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 银 类 化 合 物 作 为 抗 菌 剂 的 研 究 历 史 悠 久. 尤 其 是 磺 胺 嘧 啶 银 (ilvadene), 作 为 抗 菌 剂 被 广 泛 使 用 于 严 重 烧 伤. 磺 胺 嘧 啶 本 身 并 不 具 备 很 强 抗 细 菌 活 性, 而 协 同 银 一 起 显 示 强 抗 菌 能 力. 因 此 探 讨 银 衍 生 物 在 抗 癌 领 域 研 究 非 常 活 跃, 尤 其 是 唑 类 氮 杂 环 卡 宾 银 衍 生 物 [78]. 银 (I) 桥 联 的 双 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 15a~15d [79~82] 对 直 肠 癌 细 胞 有 较 高 的 抑 制 活 性, 其 中 15c 活 性 最 高, IC 50 值 为 1.7 mol/l, 将 15d 中 一 个 3- 氰 基 苯 基 换 成 氢 得 到 的 衍 生 物 15b 抗 直 肠 癌 活 性 比 15d 高 一 倍 多. 络 合 物 超 分 子 15a 对 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 具 有 很 强 的 抗 癌 活 性, 将 其 取 代 基 均 替 换 成 酰 胺 甲 基 得 到 的 络 合 物 超 分 子 对 正 常 的 胚 胎 细 胞 没 有 细 胞 毒 性, 但 显 示 出 该 络 合 物 超 分 子 对 癌 细 胞 具 有 选 择 性, 并 有 潜 力 成 为 治 疗 耐 顺 铂 癌 症 的 药 物. 此 外, 配 对 离 子 的 种 类 也 对 抗 癌 活 性 有 一 定 的 影 响, 结 构 类 似 的 15c 和 15d 的 配 对 阴 离 子 分 别 是 溴 离 子 和 六 氟 磷 酸 根, 尽 管 这 两 种 离 子 与 金 属 离 子 的 螯 合 效 应 一 样, 但 是 由 于 15d 太 过 于 稳 定 以 至 于 银 离 子 太 难 释 放 出 来, 抗 癌 活 性 比 15c 弱. 亚 甲 基 桥 连 的 双 咪 唑 与 银 (I) 形 成 的 环 状 衍 生 物 18 对 白 血 病 K562 细 胞 有 较 强 的 抑 制 作 用, 其 活 性 与 5- 氟 尿 嘧 啶 相 当. 且 存 在 与 5- 氟 尿 嘧 啶 类 似 的 剂 量 依 赖 效 应, 将 苯 环 上 2- 位 氰 基 换 到 3- 位 得 到 的 衍 生 物 对 直 肠 癌 CT116 有 抑 制 作 用, 活 性 也 与 5- 氟 尿 嘧 啶 相 当 [79,84,85]. 苯 环 桥 联 的 双 苯 并 咪 唑 同 样 可 与 银 形 成 双 核 氮 杂 环 卡 宾 19, 该 系 列 衍 生 物 对 直 肠 癌 CT116 细 胞 和 白 血 病 K562 癌 细 胞 均 有 一 定 的 抑 制 作 用. 构 效 关 系 研 究 发 现, 随 着 - 烷 基 链 的 增 长, 其 抗 直 肠 癌 的 活 性 先 升 高 后 降 低, 其 中 当 n 为 4 时, 抗 直 肠 癌 的 活 性 最 高, 半 抑 制 浓 度 为 0.01 mol/l. 当 n 为 8~10 分 别 得 到 的 衍 生 物 对 白 血 病 癌 K562 细 胞 仍 然 有 较 高 的 活 性, IC 50 值 均 在 4 mol/l 左 右, 活 性 仍 远 远 高 于 5- 氟 尿 嘧 啶 (IC 50 =35.9 mol/l) [86,87]. 苯 基 桥 连 的 双 咪 唑 与 银 (I) 形 成 的 氮 杂 环 卡 宾 16 对 直 肠 癌 细 胞 有 很 高 的 抑 制 能 力, IC 50 值 为 1.1 mol/l, 活 性 是 参 考 药 物 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-Fluorouracil) 的 4 倍. 与 16 具 有 类 似 配 体 结 构 的 银 双 核 氮 杂 环 卡 宾 17 抗 癌 活 性 也 钯 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 二 价 钯 和 二 价 铂 有 类 似 的 配 位 行 为, 因 此 在 探 索 非 铂 金 属 抗 癌 络 合 物 超 分 子 的 研 究 中, 众 多 工 作 致 力 于 钯 金 属 抗 癌 药 物 的 开 发 [88,89]. 然 而 与 铂 类 抗 癌 药 物 相 比, 大 多 数 钯 络 合 物 超 分 子 对 癌 细 胞 的 毒 性 较 低, 这 是 由 于 钯 络 合 物 超 分 子 不 稳 定, 导 致 钯 络 合 物 超 分 子 在 到 达 药 效 作 用 靶 点 前 易 发 生 水 解. 基 于 此, 具 有 强 络 合 能 力 的 Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 5

6 有 机 化 学 唑 类 化 合 物 作 为 配 体 与 二 价 钯 离 子 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子 作 为 潜 在 的 抗 癌 药 物 受 到 了 广 泛 的 关 注. 双 分 子 硫 酯 咪 唑 能 与 一 分 子 Pd 2 形 成 三 分 子 络 合 物 超 分 子 20, 显 示 出 强 的 抗 癌 能 力, 抑 制 白 血 病 L-60 细 胞 的 活 性 与 顺 铂 相 当, 并 且 抗 ela 细 胞 的 活 性 是 顺 铂 的 两 倍 [90]. 硫 原 子 容 易 与 金 属 离 子 形 成 稳 定 的 超 分 子, 2- 氨 甲 基 苯 并 咪 唑 与 含 巯 基 的 半 胱 氨 酸 (Cysteine) 在 Pd 2 中 形 成 的 钯 络 合 物 超 分 子 21 抑 制 咽 喉 癌 ep2 细 胞 的 活 性 与 阿 霉 素 (Doxorubicin) 相 当, IC 50 值 为 0.60 g/ml. 若 将 半 胱 氨 酸 换 成 甲 硫 氨 酸 (Methionine) 得 到 的 络 合 物 超 分 子 抗 咽 喉 癌 的 活 性 只 有 阿 霉 素 的 一 半, 但 是 其 对 直 肠 癌 CT116 细 胞 抑 制 能 力 与 阿 霉 素 相 当, IC 50 值 为 0.74 g/ml. 研 究 发 现 这 些 钯 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 机 制 与 顺 铂 类 似, 都 是 以 DA 为 作 用 靶 点, 但 是 与 顺 铂 不 同 的 是, 由 于 氨 基 酸 配 体 很 难 被 含 巯 基 的 蛋 白 质 取 代, 络 合 物 超 分 子 21 的 肾 毒 性 比 顺 铂 小 [91]. 糖 基 是 糖 蛋 白 糖 脂 和 核 苷 酸 的 活 性 成 分. 因 此 含 有 糖 的 化 合 物 一 般 具 有 良 好 的 生 物 相 容 度 和 较 好 的 生 物 活 性 [92,93]. 三 唑 环 1- 位 糖 取 代 的 吡 啶 作 为 二 齿 配 体 与 Pd 2+ 离 子 形 成 的 超 分 子 22 具 有 较 好 的 广 谱 抗 癌 活 性, 对 小 鼠 神 经 癌 (erve carcinoma) euro2a 细 胞 肺 癌 (Lung carcinoma) A549 细 胞 宫 颈 癌 ela 细 胞 乳 腺 癌 MDA-MB-231 和 MCF7 细 胞 的 IC 50 值 都 小 于 10 mol/l. 构 效 关 系 研 究 发 现, 若 将 呋 喃 糖 基 换 成 苯 基, 形 成 的 络 合 物 超 分 子 对 上 述 癌 细 胞 没 有 抑 制 活 性, 这 说 明 糖 基 团 的 存 在 对 抗 癌 活 性 的 发 挥 非 常 重 要 [94]. 若 将 羟 基 变 成 乙 酰 基 或 苯 甲 酰 基 时, 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 活 性 也 会 明 显 降 低, 这 可 能 与 空 间 位 阻 有 关 [95]. 成 为 潜 在 的 抗 卵 巢 癌 药 物. 进 一 步 研 究 发 现, 苯 环 上 没 有 取 代 基 或 用 吸 电 子 基 代 替 甲 氧 基 得 到 的 超 分 子 抗 癌 活 性 显 著 降 低. 24 的 动 物 实 验 也 正 在 进 行 中 [97]. Pd C Pd 过 渡 金 属 唑 类 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 随 着 贵 金 属 抗 癌 药 物 的 巨 大 成 功 和 研 究 的 深 入, 许 多 的 研 究 自 然 地 延 伸 到 过 度 金 属 络 合 物 超 分 子 [98,99]. 由 于 钌 铜 铁 和 铼 等 过 渡 金 属 多 样 的 配 位 数 和 丰 富 的 配 位 形 式, 近 几 年 来 许 多 工 作 都 致 力 于 唑 类 过 渡 金 属 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 的 研 究 钌 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 钌 与 铂 在 周 期 表 中 同 属 铂 族, 化 学 性 质 类 似, 因 此 钌 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 活 性 研 究 也 得 到 广 泛 研 究. 钌 络 合 物 超 分 子 细 胞 毒 性 低, 具 有 抗 转 移 性 质, 能 够 克 服 顺 铂 的 耐 药 性, 是 一 类 有 较 大 潜 力 的 抗 癌 药 物 候 选 者. 尤 其 在 唑 类 络 合 物 超 分 子 领 域, 钌 抗 癌 药 物 的 研 究 取 得 了 重 要 进 步, 咪 唑 钌 (II) 络 合 物 超 分 子 AMI-A 和 吡 唑 钌 络 合 物 超 分 子 KP1019 都 已 经 进 入 临 床 试 验 [100]. 咪 唑 与 咔 唑 衍 生 物 构 筑 的 二 齿 配 体 与 u(ii) 及 芳 烃 形 成 的 络 合 物 超 分 子 25 能 够 克 服 顺 铂 的 交 叉 耐 药 性, 并 且 抗 癌 谱 广, 通 过 作 用 癌 细 胞 增 殖 所 依 赖 的 蛋 白 B1 抑 制 肝 癌 epg2 细 胞 宫 颈 癌 ela 细 胞 肺 癌 A549 细 胞 耐 顺 铂 的 肺 癌 A549cis 细 胞 和 鼻 咽 癌 (asopharyngeal carcinoma) CE-2 细 胞 的 生 长, 尤 其 是 抗 耐 顺 铂 的 肺 癌 A549cis 细 胞 活 性 是 顺 铂 的 40 倍, 但 是 25 对 正 常 肺 LF 细 胞 的 毒 性 很 低. 当 对 甲 基 异 丙 基 苯 用 苯 环 代 替 时, 抗 癌 活 性 明 显 降 低. 络 合 物 超 分 子 25 较 高 的 抗 癌 活 性 可 能 与 咪 唑 易 与 作 用 靶 点 形 成 氢 键 具 有 密 切 的 关 系, 此 外, u(ii)- 芳 烃 络 合 物 超 分 子 中 的 u 键 水 解 对 络 合 物 超 分 子 与 DA 或 蛋 白 质 的 结 合 和 活 化 也 是 非 常 重 要 的 [101]. 24 氨 基 三 唑 的 席 夫 碱 的 钯 络 合 物 超 分 子 23 对 肝 癌 epg2 的 IC 50 值 为 19.7 μg/ml [96]. 氮 杂 环 卡 宾 超 分 子 24 对 卵 巢 癌 TV21G 的 活 性 与 参 考 药 物 顺 铂 相 当, 有 希 望 肽 可 以 作 为 载 体 在 所 希 望 的 组 织 或 者 细 胞 对 药 物 进 行 积 累. 三 唑 吡 喃 酮 钌 络 合 物 超 分 子 26 与 多 肽 合 成 Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

7 Chinese Journal of rganic Chemistry 的 新 络 合 物 超 分 子 对 卵 巢 癌 和 肺 癌 细 胞 具 有 良 好 的 细 胞 增 殖 抑 制 活 性. 进 一 步 研 究 显 示 直 接 将 钌 与 多 肽 形 成 的 络 合 物 超 分 子 几 乎 无 抗 癌 活 性, 说 明 三 唑 吡 喃 酮 是 发 挥 抗 癌 活 性 的 重 要 基 团 [102]. EVIEW 直 肠 癌 突 变 株 CT-116 p53(-/-) 和 直 肠 癌 T-29 等 癌 细 胞 株 的 生 长, 尤 其 对 黑 色 素 瘤 518A2 白 血 病 L-60 活 性 最 高, 最 小 抑 制 浓 度 均 为 皮 摩 尔 级. 作 用 机 制 研 究 表 明, 络 合 物 超 分 子 可 能 通 过 抑 制 ABC 转 运 蛋 白 MP-1 和 MP-3 的 表 达 实 现 抗 癌 [108]. 咪 唑 二 苯 基 磷 与 钌 的 络 合 物 超 分 子 27a 对 卵 巢 癌 细 胞 和 直 肠 癌 细 胞 具 有 显 著 的 细 胞 毒 性, 咪 唑 环 上 的 基 团 有 利 于 其 与 癌 细 胞 的 DA 发 生 相 互 作 用. 构 效 关 系 结 果 显 示, 在 三 唑 环 上 引 入 甲 基 后, 络 合 物 超 分 子 27b 抗 癌 活 性 降 低, 这 可 能 是 由 于 甲 基 的 引 入 破 坏 了 三 唑 环 的 平 面 结 构, 阻 碍 了 其 与 DA 发 生 作 用 [103]. 萘 酰 亚 胺 可 作 为 DA 嵌 入 剂 在 抗 癌 方 面 有 重 要 应 用 [104~106]. 萘 酰 胺 咪 唑 与 钌 形 成 的 络 合 物 超 分 子 28a~28d 对 卵 巢 癌 A2780 细 胞 以 及 耐 顺 铂 的 卵 巢 癌 A2780cis 细 胞 有 选 择 性, 抑 制 活 性 较 好, IC 50 值 均 小 于 10 mol/l, 对 于 正 常 细 胞 的 细 胞 毒 性 很 小. 构 效 关 系 研 究 表 明, 芳 基 取 代 基 的 体 积 影 响 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 活 性. 芳 基 体 积 较 大 的 络 合 物 超 分 子 28a 和 28b 的 抗 癌 活 性 强 于 芳 基 体 积 较 小 的 络 合 物 超 分 子 28c 和 28d. 此 外, 28a 与 28b 以 及 28c 与 28d 的 抗 癌 活 性 分 别 相 当, 这 说 明 萘 酰 胺 上 取 代 基 对 整 个 分 子 的 活 性 影 响 不 大. 进 一 步 研 究 发 现 络 合 物 超 分 子 钌 中 心 不 与 DA 相 互 作 用, 而 是 趋 向 与 蛋 白 质 结 合. 与 之 相 反 的 是, 萘 酰 胺 基 团 可 与 DA 强 烈 地 相 互 作 用. 因 此, 两 种 机 制 的 协 同 作 用 使 得 络 合 物 超 分 子 具 有 良 好 的 抗 癌 活 性 [107]. 3 C u 2+ P Ph Ph 27a: = 27b: = 1 u a: 1 = C( ) 2, 2 =( ) 2 28b: 1 = C( ) 2, 2 = 28c: 1 =, 2 =( ) 2 28d: 1 =, 2 = 噁 唑 偶 联 的 抗 癌 结 构 片 段 的 u(ii) 络 合 物 超 分 子 29 也 显 示 出 高 效 广 谱 抗 癌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 黑 色 素 瘤 (Melanoma) 518A2 白 血 病 L-60 直 肠 癌 CT-116 烷 基 取 代 的 四 唑 与 五 元 芳 环 以 及 1,2- 二 苯 基 膦 乙 烷 (Dppe) 三 苯 基 膦 在 钌 盐 中 形 成 的 钌 (II) 络 合 物 超 分 子 30a 和 30b 对 宫 颈 癌 ela 细 胞 生 长 有 抑 制 作 用, 利 用 30a 和 30b 处 理 宫 颈 癌 ela 细 胞 48 h 后, IC 50 值 分 别 为 3.92 和 6.39 mol/l, 活 性 分 别 是 顺 铂 (IC 50 =12.4 mol/ L) 的 3 和 2 倍 [109]. 将 30b 中 四 唑 环 上 的 缩 酮 用 苯 基 取 代 得 到 的 络 合 物 超 分 子, 抗 宫 颈 癌 活 性 比 30b 高 10 倍, 这 可 能 是 由 于 平 面 取 代 基 苯 环 可 与 四 唑 配 体 共 平 面 使 得 络 合 物 超 分 子 更 好 地 与 DA 结 合, 发 挥 抗 癌 作 用 [110]. 钌 多 吡 啶 络 合 物 超 分 子 以 其 多 样 的 化 学 结 构 生 物 低 毒 性 等 优 点, 在 与 DA 相 互 作 用 中 表 现 出 优 异 的 性 质. G- 四 链 体 的 形 成 能 够 阻 止 端 粒 酶 对 端 粒 DA 引 物 的 识 别 从 而 抑 制 端 粒 酶 活 性 的 表 达. 双 咪 唑 与 多 吡 啶 的 钌 络 合 物 超 分 子 31 可 使 端 粒 形 成 G- 四 连 体, 能 够 有 效 抑 制 宫 颈 癌 ela 肺 癌 A549 肝 癌 epg2 等 癌 细 胞 的 增 殖, 表 现 出 广 谱 的 抗 癌 活 性 [111]. 稠 合 的 苯 并 咪 唑 与 多 吡 啶 的 钌 络 合 物 超 分 子 32a~ 32c 具 有 广 谱 抗 癌 活 性. 通 过 产 生 活 性 氧, 破 坏 线 粒 体 膜, 诱 导 宫 颈 癌 ela 肺 癌 A549 肝 癌 epg2 和 BEL 细 胞 凋 亡. 进 一 步 研 究 发 现, 随 着 多 吡 啶 单 元 上 取 代 基 体 积 的 增 大, 络 合 物 超 分 子 对 上 述 癌 细 胞 株 的 抑 制 活 性 也 随 之 增 强, 如 32c>32b cis-platin>32a. 其 中, Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 7

8 有 机 化 学 宫 颈 癌 ela 细 胞 对 32c 最 为 敏 感, 摄 取 量 最 大, 并 且 32c 对 正 常 L2 细 胞 没 有 毒 性, 但 是 顺 铂 对 癌 细 胞 和 在 正 常 L2 细 胞 没 有 选 择 性 [112]. 吡 啶 桥 联 的 双 苯 并 咪 唑 形 成 的 钌 络 合 物 超 分 子 33a 和 33b 可 以 在 线 粒 体 中 产 生 过 氧 化 物, 导 致 线 粒 体 功 能 紊 乱, 杀 死 人 皮 肤 黑 色 素 瘤 A375 细 胞 宫 颈 癌 ela 细 胞 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 前 列 腺 癌 PC-3 细 胞 脑 神 经 癌 euro-2a 细 胞 等 癌 细 胞, 表 现 广 谱 抗 癌 活 性. 其 中, 甲 基 取 代 的 苯 并 咪 唑 衍 生 物 33b 的 抗 癌 活 性 是 临 床 II 期 钌 (II) 络 合 物 超 分 子 AMI-A 的 十 几 倍, 而 对 正 常 s68 细 胞 毒 性 很 低 (IC 50 >400 mol/l), 有 潜 力 成 为 抗 癌 试 剂. 但 将 苯 并 咪 唑 苯 环 上 甲 基 去 掉 之 后 得 到 的 络 合 物 超 分 子 33a 抗 上 述 癌 细 胞 活 性 比 33b 低 2 倍, 但 其 对 正 常 细 胞 依 然 没 有 毒 性 [113]. 研 究 发 现 临 床 治 疗 癌 症 药 物 博 来 霉 素 具 有 切 割 癌 细 胞 中 单 链 或 者 双 链 DA 的 能 力 [119], 其 结 构 中 的 双 噻 唑 单 元 能 够 高 效 地 促 进 DA 的 切 割 [120,121]. 鉴 于 此, 将 双 噻 唑 基 团 引 入 引 入 吡 啶 设 计 成 钳 型 分 子, 得 到 的 铜 络 合 物 超 分 子 36 能 够 高 效 地 切 割 DA, 当 加 了 氧 化 剂 后, 切 割 能 力 提 高 了 10 倍. 体 外 细 胞 毒 性 试 验 表 明, 36 可 以 杀 死 肝 癌 BEL-7402 和 epg2 细 胞 以 及 宫 颈 癌 ela 细 胞 [122]. 咪 唑 衍 生 物 37 也 能 够 有 效 抑 制 肝 癌 epg-2 细 胞 的 增 长, IC 50 值 与 顺 铂 相 当, 而 且 对 小 鼠 的 正 常 胚 胎 I3T3 细 胞 无 损 伤, 将 吡 啶 基 团 换 成 噻 吩 呋 喃 或 者 苯 基, 络 合 物 超 分 子 仍 然 具 有 抗 癌 活 性, 这 说 明 与 羰 基 相 连 的 取 代 基 对 抗 癌 活 性 影 响 较 小 [123] 铜 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 铜 离 子 对 许 多 生 命 活 动 有 重 要 作 用, 是 众 多 金 属 蛋 白 的 组 成 部 分, 能 够 与 唑 类 化 合 物 形 成 众 多 较 为 稳 定 的 络 合 物 超 分 子. 癌 细 胞 能 够 通 过 细 胞 膜 渗 透 对 铜 络 合 物 超 分 子 选 择 性 吸 收, 这 对 于 开 发 唑 类 铜 络 合 物 超 分 子 抗 癌 药 物 有 重 要 意 义 [114~116]. 含 有 咪 唑 基 团 的 三 联 吡 啶 与 二 价 铜 离 子 能 形 成 稳 定 的 络 合 物 超 分 子 34, 以 DA 为 作 用 靶 点, 对 肺 癌 A549 细 胞 具 有 很 好 的 抑 制 能 力, 半 数 致 敏 浓 度 GI 50 值 达 到 0.81 mol/l. 进 一 步 研 究 发 现 将 硝 酸 根 阴 离 子 换 成 高 氯 酸 根, 抗 癌 活 性 明 显 提 高, GI 50 值 为 0.64 mol/l. 抗 癌 机 制 研 究 表 明 络 合 物 超 分 子 34 的 咪 唑 环 以 平 面 结 构 存 在, 该 平 面 使 得 络 合 物 超 分 子 易 嵌 入 DA 骨 架, 而 且 咪 唑 环 上 氮 原 子 可 与 DA 碱 基 形 成 氢 键, 进 而 使 得 络 合 物 超 分 子 与 DA 结 合 更 稳 定 [117]. 具 有 类 似 结 构 的 吡 唑 衍 生 物 35 也 显 示 出 广 谱 抗 癌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 胶 质 瘤 (Glioma)U373-MG 细 胞 卵 巢 癌 A2780 细 胞 白 血 病 K562 细 胞 直 肠 癌 CT15 细 胞 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 前 列 腺 癌 PC-3 细 胞 肺 癌 op62 细 胞 等 癌 细 胞 株 的 增 殖, GI 50 值 均 小 于 10 mol/l. 但 抗 癌 作 用 机 制 与 34 不 同, 该 络 合 物 超 分 子 是 通 过 抑 制 拓 扑 异 构 酶 I 的 活 性 表 现 抗 癌 活 性 [118]. 自 从 20 个 世 纪 50 年 代 缩 氨 基 硫 脲 因 为 其 很 强 的 配 位 能 力 和 在 化 疗 显 影 剂 方 面 的 应 用 就 受 到 了 广 泛 的 关 注 [124,125]. 许 多 研 究 发 现 唑 类 缩 氨 基 硫 脲 与 铜 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 对 癌 细 胞 有 很 好 的 抑 制 效 果 [126,127]. 两 分 子 吡 唑 氨 基 硫 脲 与 一 分 子 Cu 2 形 成 铜 金 属 络 合 物 超 分 子 38 具 有 广 谱 抗 癌 活 性, 对 人 皮 肤 黑 色 素 瘤 A375 细 胞 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 和 ela 的 抑 制 活 性 均 优 于 顺 铂, 并 能 部 分 抑 制 CC969 细 胞 和 CC745 细 胞 的 生 长 [128]. 2 Cu 一 分 子 硫 脲 吡 唑 与 一 分 子 Cu 2 形 成 铜 络 合 物 超 分 子 39 抗 白 血 病 L-60 和 淋 巴 癌 ALM-6 的 IC 50 值 均 在 5.3 μmol/l 左 右, 虽 然 活 性 小 于 顺 铂 (IC 50 分 别 为 0.8 和 0.7 μmol/l) 和 卡 铂 (IC 50 分 别 为 4.3 和 0.7 μmol/l), 但 是 Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

9 Chinese Journal of rganic Chemistry 39 抗 黑 色 素 瘤 WM-115 细 胞 的 能 力 却 较 强, IC 50 值 为 4.9 μmol/l, 活 性 分 别 是 顺 铂 和 卡 铂 的 2 倍 和 86 倍. 若 将 中 心 Cu 2+ 离 子 换 成 Co 2+ 或 i 2+ 离 子, 抗 以 上 3 种 癌 细 胞 的 活 性 显 著 降 低. 而 且 将 阴 离 子 氯 换 成 硝 酸 根 则 抗 癌 活 性 降 低 近 10 倍 [129]. 2 3 C Cu 磺 胺 具 有 广 泛 的 生 物 活 性, 尤 其 作 为 抗 菌 药 物 在 感 染 病 的 治 疗 中 发 挥 了 重 要 作 用, 无 数 研 究 致 力 于 磺 胺 药 物 的 开 发 [130~133]. 一 些 研 究 发 现, 含 有 唑 环 的 磺 胺 类 化 合 物 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子 后 还 表 现 出 抗 癌 活 性. 磺 胺 噻 唑 化 合 物 40 与 邻 二 氮 菲 形 成 的 铜 (II) 络 合 物 超 分 子 有 较 好 的 光 动 力 学 治 疗 效 果. 在 紫 外 光 照 射 下, 该 络 合 物 超 分 子 能 够 对 癌 细 胞 的 DA 造 成 损 伤, 从 而 有 效 杀 死 宫 颈 癌 ela 细 胞 直 肠 癌 Caco-2 细 胞 和 乳 腺 癌 MDA-MB-468 细 胞, 其 中 络 合 物 超 分 子 对 直 肠 癌 细 胞 具 有 很 好 的 的 抑 制 活 性, IC 50 值 为 0.24 mol/l, 有 望 作 为 潜 在 的 抗 直 肠 癌 药 物 [134]. 化 合 物 41 与 Cu 2+ 离 子 形 成 络 合 物 超 分 子 后 通 过 抑 制 整 合 酶 4 活 性 最 终 诱 导 肺 癌 322 细 胞 死 亡. 该 络 合 物 超 分 子 对 肺 癌 1299 和 A549 细 胞 也 有 较 强 的 抑 制 活 性. 作 用 机 制 研 究 表 明, 该 络 合 物 超 分 子 对 肺 癌 1299 和 A549 细 胞 的 整 合 酶 没 有 影 响, 抗 癌 机 制 可 能 与 细 胞 衰 亡 通 道 有 关 [135]. EVIEW 231 和 MCF-7 细 胞 表 现 出 强 的 抑 制 作 用, IC 50 值 均 小 于 0.5 mol/l, 活 性 远 优 于 乳 腺 癌 临 床 用 药 它 莫 昔 芬 (Tamoxifen). 若 将 43 中 咪 唑 环 换 成 苯 并 咪 唑, 抗 癌 活 性 有 所 降 低, 这 主 要 是 由 于 苯 并 咪 唑 的 水 溶 度 很 低, 降 低 了 络 合 物 超 分 子 的 生 物 可 利 用 度 [139]. 乙 基 桥 联 的 席 夫 碱 和 苯 并 咪 唑 的 衍 生 物 形 成 的 金 属 络 合 物 超 分 子 44 能 通 过 切 割 乳 腺 癌 BL-100 细 胞 的 DA 从 而 达 到 抗 癌 效 果, 活 性 优 于 参 考 药 物 顺 铂, 而 且 其 对 人 的 正 常 淋 巴 细 胞 没 有 表 现 出 毒 性 [140]. 噻 唑 与 苯 并 咪 唑 通 过 2- 位 直 接 偶 联 的 衍 生 物 与 氨 基 酸 在 铜 (II) 离 子 存 在 下 可 形 成 金 属 超 分 子 45, 尽 管 该 络 合 物 超 分 子 抗 宫 颈 癌 ela 肺 癌 A549 和 肝 癌 epg2 的 活 性 比 顺 铂 小, 但 是 其 抗 ela 的 活 性 比 5- 氟 尿 嘧 啶 (IC 50 = μmol/l) 强, IC 50 值 为 μmol/l, 表 明 其 有 潜 力 成 为 治 疗 宫 颈 癌 的 药 物. 研 究 发 现, DA 可 能 不 是 45 发 挥 抗 癌 活 性 的 唯 一 作 用 靶 点 [141] 铁 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 咔 唑 具 有 广 泛 的 生 物 活 性, 如 抗 微 生 物 [32,136,137] 抗 [31] 癌 等, 特 别 是 抗 癌 领 域 取 得 了 重 要 成 就. 咔 唑 通 过 苯 基 桥 连 的 双 吡 唑 化 合 物 42 和 Cu 2+ 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 对 小 鼠 黑 色 素 瘤 B16-F10 细 胞 和 肝 癌 epg2 细 胞 的 抑 制 活 性 与 顺 铂 相 当, 并 且 抗 肺 癌 A549 细 胞 的 活 性 远 优 于 顺 铂 [138]. 邻 羟 基 苯 甲 醛 与 氨 基 硫 脲 形 成 的 席 夫 碱 与 咪 唑 和 铜 (II) 盐 形 成 的 络 合 物 超 分 子 43 对 乳 腺 癌 MDA-MB- 铁 是 人 体 必 需 微 量 元 素, 具 有 丰 富 的 生 理 功 能 和 很 强 的 配 位 能 力. 铁 可 以 与 富 电 子 的 唑 类 化 合 物 形 成 金 属 超 分 子, 能 够 有 效 抑 制 癌 细 胞 的 生 长, 显 示 出 大 的 抗 癌 潜 力. 尤 其 是 近 些 年 来, 用 铁 离 子 代 替 一 些 抗 癌 络 合 物 超 分 子 中 的 其 它 金 属 离 子 从 而 开 发 新 型 抗 癌 药 物, 在 抗 癌 领 域 引 起 广 泛 关 注 [142]. 邻 羟 基 苯 甲 醛 与 乙 二 胺 形 成 的 席 夫 碱 与 5- 氨 基 四 唑 形 成 的 铁 (III) 络 合 物 超 分 子 46 具 有 广 谱 的 抗 癌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 肺 癌 A549 宫 颈 癌 ela 骨 肉 瘤 (steosarcoma) 恶 性 黑 色 素 瘤 G-361 乳 腺 癌 MCF-7 卵 巢 癌 A2780 耐 顺 铂 卵 巢 癌 A2780cis 等 癌 细 胞 株 的 生 长. 其 中, 46 对 卵 巢 癌 A2780 活 性 最 好, IC 50 值 为 0.39 μmol/l [143]. 用 邻 苯 二 胺 取 代 乙 二 胺 得 到 的 席 夫 碱 与 5- 甲 基 四 唑 形 成 的 铁 (Ⅲ) 络 合 物 超 分 子 47 对 卵 巢 癌 A2780 细 胞 有 着 非 常 强 的 抑 制 能 力, IC 50 值 为 μmol/l, 活 性 是 顺 铂 的 200 倍, 同 时 其 对 正 常 细 胞 L32 的 生 长 也 没 有 Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 9

10 有 机 化 学 Fe 3+ 2 影 响 [144]. 46 Fe 3+ n 分 子 抗 癌 研 究 越 来 越 活 跃. 癌 细 胞 对 谷 氨 酸 有 强 烈 的 依 赖 性. 将 谷 氨 酸 与 三 唑 吡 啶 相 连 形 成 铼 (I) 络 合 物 超 分 子 50, 吡 啶 基 团 增 加 了 络 合 物 超 分 子 的 亲 脂 性, 提 高 其 生 物 利 用 度. 细 胞 摄 取 实 验 表 明, 直 肠 癌 T-29 细 胞 能 够 大 量 的 摄 取 50, 若 将 吡 啶 换 成 喹 啉 依 然 得 到 类 似 的 效 果, 这 为 开 发 靶 向 癌 细 胞 的 抗 癌 药 物 提 供 了 思 路 [149]. 47 乳 腺 癌 治 疗 药 物 它 莫 昔 芬 的 二 茂 铁 类 似 物 显 示 出 较 好 的 癌 细 胞 毒 性, 当 与 环 糊 精 纳 米 囊 脂 质 结 合 后 形 成 有 机 超 分 子 后 能 显 著 提 高 其 在 体 内 的 生 物 利 用 度 [145]. 苄 基 咪 唑 络 合 物 超 分 子 48a 抗 卵 巢 癌 A2780 活 性 与 顺 铂 相 当, IC 50 值 为 2.00 mol/l. 在 咪 唑 环 上 引 入 长 链 烷 基 或 者 水 溶 性 较 强 的 羟 基 得 到 的 络 合 物 超 分 子 48b 和 48c 抗 卵 巢 癌 的 活 性 有 了 显 著 的 提 升, 48b 和 48c 抗 A2780 癌 细 胞 的 IC 50 值 分 别 为 0.22 和 0.43 mol/l. 而 且 48a 和 48b 对 乳 腺 癌 MCF-7 的 抑 制 活 性 是 顺 铂 的 近 30 倍, IC 50 值 均 达 到 0.8 mol/l. 另 外, 络 合 物 超 分 子 48a~ 48c 抗 宫 颈 癌 ela 活 性 也 比 顺 铂 强. 这 些 研 究 都 极 大 地 促 进 了 这 类 化 合 物 在 临 床 上 的 研 究 [146]. 将 50 中 三 唑 环 用 脂 肪 链 取 代 得 到 铼 三 羰 基 络 合 物 超 分 子 51a~51c, 同 样 对 癌 细 胞 显 示 细 胞 毒 性. 其 抗 乳 腺 癌 MDA-MB-231 的 IC 50 值 分 别 为 和 3.3 mol/l, 相 应 的 log P 值 分 别 为 和 7.0. 结 果 表 明, 随 着 碳 链 的 增 长 也 即 亲 脂 性 的 增 强, 细 胞 摄 取 量 和 细 癌 胞 毒 性 也 随 之 增 加. 具 有 较 短 脂 肪 链 的 三 唑 络 合 物 超 分 子 51a 具 有 较 大 的 细 胞 毒 性, 可 能 是 由 于 其 具 有 更 高 的 细 胞 渗 透 能 力 [150]. 吡 唑 稠 合 吡 嗪 酮 的 二 茂 铁 络 合 物 超 分 子 49a 和 49b 也 能 够 抑 制 肺 癌 A549 细 胞 的 生 长. 研 究 发 现, 分 子 中 吡 嗪 酮 上 苯 环 取 代 基 的 性 质 和 位 置 会 影 响 分 子 的 抗 癌 能 力. 在 苯 基 的 对 位 含 有 甲 氧 基 时, 络 合 物 超 分 子 49a 对 肺 癌 的 抑 制 能 力 弱 于 苯 环 上 没 有 取 代 基 的 络 合 物 超 分 子 49b. 铁 络 合 物 超 分 子 49a 和 49b 是 由 二 茂 铁 吡 唑 羧 酸 酯 与 一 系 列 非 芳 香 伯 胺 一 锅 法 制 备, 该 高 效 合 成 法 为 该 类 抗 癌 化 合 物 临 床 开 发 提 供 了 希 望 [147] 铼 类 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 铼 在 医 学 显 像 中 有 非 常 重 要 的 作 用, 为 癌 症 的 发 现 诊 断 和 治 疗 做 出 重 要 贡 献 [148]. 有 关 唑 类 铼 络 合 物 超 铼 (I) 络 合 物 超 分 子 可 以 抑 制 蛋 白 激 酶 的 活 性 从 而 产 生 光 致 细 胞 毒 性. 咔 唑 衍 生 物 52 在 黑 暗 条 件 下 没 有 明 显 的 抗 宫 颈 癌 ela 活 性, 半 致 死 效 应 浓 度 EC 50 值 在 100 mol/l 左 右, 但 在 可 见 光 ( 505 nm) 照 射 后, 就 能 产 生 单 线 态 氧 杀 死 癌 细 胞. 含 有 氟 的 咪 唑 铼 (I) 络 合 物 超 分 子 53a 和 具 有 三 氟 甲 基 的 53b 易 于 产 生 单 线 态 氧, 但 是 53c 产 生 单 线 态 氧 的 能 力 较 差, 可 能 是 由 于 甲 氧 基 的 存 在 影 响 了 络 合 物 超 分 子 的 稳 定 性. 此 外, 53a 抗 ela 的 EC 50 值 在 黑 暗 和 光 照 下 的 抗 癌 效 果 显 著 不 同, 在 光 照 下 抑 制 蛋 白 激 酶 的 活 性 是 在 黑 暗 中 的 30 倍 [151,152] 其 它 过 渡 金 属 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 除 了 上 述 钌 铜 铁 和 铼 等 过 渡 金 属 之 外, 对 钛 钒 镉 铱 等 过 渡 金 属 的 抗 癌 活 性 研 究 也 有 不 少 报 道. 苯 并 噻 唑 与 吡 唑 衍 生 物 偶 联 得 到 的 镍 (II) 络 合 物 超 分 子 Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

11 Chinese Journal of rganic Chemistry EVIEW 抗 黑 色 素 瘤 WM-115 的 活 性 比 顺 铂 强, 将 i 2+ 离 子 换 成 Co 2 + 离 子 后 同 样 具 有 良 好 的 抗 黑 色 素 瘤 WM-115 能 力 [153,154]. 通 过 点 击 反 应 获 得 的 一 系 列 三 唑 环 衍 生 的 环 戊 二 烯 钛 络 合 物 超 分 子 中, 发 现 55 对 淋 巴 癌 (Lymphoma) BJAB 具 有 高 的 细 胞 毒 性, 值 得 进 一 步 研 究 开 发 [155]. 三 唑 偶 联 的 萘 酰 亚 胺 和 苯 并 咪 唑 席 夫 碱 能 与 姜 黄 素 和 钒 (IV) 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子 58, 在 光 辐 射 下 产 生 单 线 态 分 子 氧 对 癌 细 胞 的 DA 具 有 强 结 合 能 力 和 切 割 能 力, 对 抗 acat 细 胞 和 MCF-7 细 胞 表 现 出 优 良 的 活 性, IC 50 值 分 别 达 到 6.3 和 5.4 mol/l. 研 究 表 明 萘 酰 亚 胺 的 引 入 可 增 强 其 抗 癌 能 力 [159]. V 4+ 3 CC i C 3 C 3 C Ti C 吡 啶 稠 合 的 苯 并 咪 唑 衍 生 物 与 萘 酚 席 夫 碱 能 与 钒 离 子 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子. 发 现 59a 对 肝 癌 epg2 活 性 很 高, IC 50 达 到 0.73 μmol/l, 但 是 将 羟 基 换 到 对 位 或 者 间 位 得 到 的 络 合 物 超 分 子 59b 和 59c 对 肝 癌 epg2 的 活 性 几 乎 消 失, IC 50 值 大 于 100 μmol/l. 这 和 它 们 与 DA 结 合 能 力 一 致, 表 明 钒 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 活 性 与 它 们 的 DA 结 合 能 力 有 关 [160]. 两 分 子 未 取 代 吡 唑 通 过 其 环 上 氮 原 子 与 氮 化 锇 的 盐 可 形 成 金 属 络 合 物 超 分 子 56, 该 络 合 物 超 分 子 通 过 阻 滞 细 胞 周 期 阶 段 和 与 DA 作 用 对 宫 颈 癌 ela 肝 癌 epg2 乳 腺 癌 MCF-7 白 血 病 K562 细 胞 显 示 强 活 性, 若 在 吡 唑 环 上 引 入 单 甲 基 或 者 多 甲 基 得 到 的 络 合 物 超 分 子 对 上 述 癌 细 胞 株 活 性 仍 然 很 强. 但 是 用 咪 唑 或 者 苯 并 咪 唑 代 替 吡 唑, 络 合 物 超 分 子 的 抗 癌 活 性 显 著 降 低, IC 50 值 均 大 于 250 mol/l. 说 明 含 吡 唑 的 锇 配 合 物 有 希 望 成 为 新 抗 癌 试 剂 [156]. s 镉 是 最 重 要 的 重 金 属 之 一, 在 生 命 体 系 中 起 着 重 要 作 用 [157]. 吡 啶 桥 联 的 双 吡 唑 与 镉 (II) 形 成 多 种 络 合 物 超 分 子, 研 究 发 现 57 对 前 列 腺 癌 PC-3 具 有 最 强 的 抑 制 活 性, IC 50 值 为 0.77 mol/l [158]. 双 咪 唑 能 与 铱 (III) 离 子 形 成 氮 杂 环 卡 宾. 研 究 发 现 咪 唑 环 上 烷 基 长 度 影 响 其 抗 癌 能 力, 抗 宫 颈 癌 ela 乳 腺 癌 MCF-7 肺 癌 A549 和 肝 癌 epg2 顺 序 为 60c> 60b>60a> 顺 铂, 这 与 它 们 的 亲 脂 性 一 致. 在 这 些 癌 细 胞 中, 60a~60c 对 宫 颈 癌 ela 细 胞 有 选 择 性, 其 中 60c 表 现 出 非 常 高 的 抗 ela 细 胞 活 性, IC 50 值 为 1 μmol/l, 活 性 是 顺 铂 的 10 倍, 且 对 癌 细 胞 有 选 择 性. 值 得 注 意 的 是, 配 体 对 所 有 细 胞 没 有 活 性, IC 50 值 均 大 于 100 μmol/l. 且 在 抗 耐 顺 铂 的 A549cis 时, 这 三 个 络 合 物 超 分 子 的 活 性 是 顺 铂 的 20~30 倍, 这 表 明 它 们 可 以 克 服 顺 铂 的 耐 药 性 [161]. Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 11

12 有 机 化 学 1.3 其 它 金 属 唑 超 分 子 作 为 抗 癌 药 物 众 多 贵 金 属 和 过 渡 金 属 类 化 合 物 巨 大 潜 在 的 抗 癌 潜 力 鼓 励 着 无 数 工 作 者 开 发 其 它 金 属 抗 癌 的 可 能 性. 锡 是 重 要 的 主 族 元 素, 不 仅 在 食 品 包 装 中 应 用 广 泛, 锡 类 化 合 物 作 为 抗 癌 药 物 研 究 也 受 到 高 度 关 注 [162,163]. 咔 唑 锡 (IV) 的 络 合 物 超 分 子 61 中 在 咔 唑 1- 位 引 入 长 烷 基, 可 增 大 脂 溶 性, 导 致 络 合 物 超 分 子 很 容 易 渗 透 细 胞 膜, 显 示 出 抗 肝 癌 BEL-7402 和 epg2 细 胞 的 良 好 活 性, 优 于 参 考 药 物 5- 氟 尿 嘧 啶. 同 时 弱 的 n 配 位 键 也 使 该 络 合 物 超 分 子 进 入 癌 细 胞 后 易 于 解 离, 从 而 使 得 锡 离 子 能 够 切 割 DA, 产 生 抗 癌 活 性 [164]. 咪 唑 桥 联 的 锡 和 铜 双 核 络 合 物 超 分 子 62 能 与 DA 通 过 强 的 静 电 相 互 作 用 结 合, 以 自 由 羟 基 的 方 式 断 裂 肝 癌 uh7 的 DA 链 从 而 达 到 抗 癌 目 的. 研 究 还 发 现 络 合 物 超 分 子 62 可 以 与 拓 扑 异 构 酶 很 好 的 结 合. 这 些 性 质 与 连 在 锡 原 子 上 的 化 学 基 团 有 关, 一 般 活 性 顺 序 为 nx 3 < 2 nx 2, 2 nl 2 < 3 nx, 3 nl. 通 常 三 核 有 机 锡 (IV) 络 合 物 超 分 子 的 活 性 比 双 核 和 单 核 的 有 机 锡 (IV) 络 合 物 超 分 子 高, 这 主 要 与 它 们 同 蛋 白 质 的 结 合 能 力 有 关 [165]. 倍 [167]. n-bu n n-bu n n-bu n-bu n-bu n n n-bu n-bu n n n-bu n-bu n n-bu n n-bu n-bu n n-bu n n-bu 63a = 63b 氨 乙 基 吡 唑 与 邻 羟 基 苯 甲 醛 形 成 的 席 夫 碱 可 与 镓 离 子 形 成 的 三 分 子 金 属 络 合 物 超 分 子 能 有 效 抑 制 乳 腺 癌 MCF-7 和 前 列 腺 癌 PC-3 的 增 殖. 苯 酚 环 上 取 代 基 对 细 胞 毒 性 有 较 大 影 响, 含 有 氯 原 子 取 代 基 的 络 合 物 超 分 子 64b 抗 癌 活 性 是 64a 的 3 倍. 但 在 铁 转 运 蛋 白 存 在 时, 络 合 物 超 分 子 64a 和 64b 的 癌 细 胞 毒 性 均 增 加 [168] Ga PF 6 64a: 1 =, 2 = 64b: 1 =, 2 = 稀 有 金 属 在 络 合 物 超 分 子 领 域 研 究 异 常 活 跃 [169], 近 年 研 究 发 现, 稀 有 金 属 络 合 物 超 分 子 能 否 成 为 新 的 抗 癌 药 物 也 一 直 备 受 关 注. 吡 啶 桥 联 的 双 三 唑 与 铕 (Eu) 镝 (Dy) 钐 (m) 或 铽 (Tb) 离 子 形 成 的 四 分 子 络 合 物 超 分 子 65 能 够 与 肺 癌 细 胞 DA 直 接 相 互 作 用, 用 该 唑 类 金 属 络 合 物 超 分 子 处 理 肺 癌 A549 细 胞 24 h 后, 半 数 致 死 量 LD 50 值 均 在 7~8 μg/ml 之 间. 但 该 类 超 分 子 的 水 溶 性 小 毒 性 大 [170]. 咔 唑 锡 可 形 成 多 核 聚 集 体 63a 和 63b [166], 它 们 能 够 很 好 地 抑 制 肝 癌 BEL-7402 和 epg2 细 胞 的 增 殖. 在 63a 中 n 键 比 较 弱, 容 易 实 现 生 物 配 体 取 代 有 机 配 体, 更 好 地 实 现 切 割 DA, 抗 癌 活 性 好 于 63b. 有 较 长 的 烷 基 链 也 有 助 于 亲 脂 性 的 提 高, 从 而 使 抗 癌 活 性 更 好, 63a 中 咔 唑 基 换 成 (E)-2-[4-(9- 咔 唑 -9- 基 ) 苯 基 ] 后, 抗 肝 癌 BEL-7402 和 epg2 的 IC 50 值 分 别 为 2.34 和 1.21 μmol/l, 活 性 分 别 是 参 考 药 物 5- 氟 尿 嘧 啶 的 10 和 18 3Tf M 3+ 65: M=Eu,Dy,m,Tb Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

13 Chinese Journal of rganic Chemistry EVIEW 2 唑 类 超 分 子 作 为 抗 细 菌 药 物 抗 细 菌 药 物 是 临 床 上 使 用 较 广 泛 用 量 较 大 的 抗 感 染 药 物 之 一, 已 有 大 量 的 抗 生 素 如 β- 内 酰 胺 类 四 环 素 类 氨 基 糖 苷 类 和 大 环 内 酯 类 抗 生 素 等 和 人 工 合 成 抗 细 菌 药 如 磺 胺 类 喹 诺 酮 类 咪 唑 类 和 噁 唑 烷 酮 类 等 应 用 于 临 床. 但 是 近 些 年 来, 由 于 抗 细 菌 药 物 的 大 量 而 广 泛 使 用, 导 致 细 菌 耐 药 性 频 繁 产 生, 加 之 新 型 超 级 细 菌 的 出 现, 使 现 有 临 床 抗 细 菌 药 物 的 疗 效 越 来 越 有 限, 因 此 研 发 新 型 高 效 的 抗 细 菌 药 是 全 球 性 的 迫 切 任 务 [171~173], 尤 其 是 新 型 抗 菌 络 合 物 超 分 子 的 研 究 成 为 异 常 活 跃 的 领 域 [174~176]. 唑 类 化 合 物 作 为 抗 细 菌 药 物 已 被 证 实 具 有 巨 大 的 医 用 潜 力, 无 数 研 究 致 力 于 噻 唑 类 [177,178] 咪 唑 [179 类 ~181] [182 苯 并 咪 唑 类 ~184] 吡 唑 类 [185,186] 三 唑 类 [187~190] 苯 并 三 唑 类 [191,192] 四 唑 类 [193~195] 咔 唑 类 等 抗 菌 药 物 的 开 发. 特 别 是 唑 类 抗 菌 络 合 物 超 分 子 具 有 多 靶 向 性 有 效 克 服 细 菌 耐 药 性 增 强 抗 细 菌 能 力, 成 为 开 发 抗 细 菌 药 物 的 新 方 向 之 一. 2.1 噻 唑 类 超 分 子 作 为 抗 细 菌 药 物 噻 唑 类 化 合 物 因 具 有 高 效 广 谱 的 抑 菌 活 性 以 及 较 好 的 配 位 能 力 而 得 到 广 泛 研 究 [22,196]. 迄 今 为 止, 已 有 大 量 的 噻 唑 衍 生 物 广 泛 地 应 用 于 临 床 治 疗 细 菌 感 染, 如 第 三 代 头 孢 菌 素 头 孢 噻 肟 (Cefotaxime) 头 孢 曲 松 (Ceftriaxone), 第 四 代 头 孢 菌 素 头 孢 匹 罗 (Cefpirome) 和 头 孢 噻 利 (Cefoselis), 第 五 代 头 孢 菌 素 头 孢 他 洛 林 酯 (Ceftaroline fosamil) 等 对 革 兰 阴 性 菌 和 革 兰 阳 性 菌 均 有 较 好 抑 制 效 果. 因 此, 开 发 疗 效 好 毒 性 低 副 作 用 小 广 谱 的 噻 唑 类 抗 菌 剂 具 有 广 阔 的 空 间. 大 量 的 工 作 证 实, 将 噻 唑 环 引 入 超 分 子 体 系 中, 得 到 的 无 机 和 有 机 金 属 超 分 子 会 产 生 协 同 作 用, 产 生 更 强 的 抗 菌 活 性. 临 床 上 药 物 分 子 作 为 配 体 与 金 属 离 子 形 成 金 属 超 分 子 具 有 药 物 与 金 属 离 子 的 特 性 能 够 产 生 更 强 的 协 同 药 理 作 用. 消 炎 镇 痛 药 美 洛 昔 康 (Meloxicam) (66) 分 子 中 含 有 一 个 甲 基 取 代 的 酰 胺 噻 唑 环, 其 对 细 菌 没 有 抑 制 活 性, 可 通 过 羟 基 氧 原 子 以 及 噻 唑 环 上 氮 原 子 与 镧 系 金 属 离 子, 如 La 3+ Pr 3+ d 3+ 在 醋 酸 盐 中 形 成 络 合 物 超 分 子, 该 络 合 物 具 有 广 谱 抗 细 菌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 屎 肠 球 菌 (Enterococcus faecium) 大 肠 杆 菌 (Escherichia coli) 绿 脓 杆 菌 (Pseudomonas aeruginosa) 枯 草 芽 孢 杆 菌 (Bacillus subtilis) 和 肺 炎 克 雷 伯 氏 菌 (Klebsiella pneumoniae) 的 生 长, 尤 其 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 活 性 最 好, 最 小 抑 菌 浓 度 (MIC) 值 达 到 62 μg/ml, 这 为 以 现 有 药 物 为 先 导 物, 开 发 出 具 有 新 治 疗 作 用 效 果 的 药 物 开 辟 了 道 路 [197]. 席 夫 碱 的 基 本 结 构 中 含 C= 键, 这 赋 予 其 在 生 物 化 学 上 有 重 要 的 应 用 意 义. 研 究 发 现 一 些 席 夫 碱 具 有 非 常 好 的 杀 菌 作 用, 而 且 席 夫 碱 对 应 的 络 合 物 超 分 子 抗 菌 谱 更 广, 且 不 易 产 生 耐 药 性, 从 而 使 其 具 有 更 为 良 好 的 医 药 价 值. 钒 有 多 种 氧 化 态, 可 以 与 配 体 形 成 结 构 多 样 生 物 活 性 不 同 的 金 属 超 分 子. 噻 吩 取 代 的 噻 唑 席 夫 碱 与 V 4 形 成 的 络 合 物 超 分 子 67 中 亚 胺 基 团 和 噻 唑 上 氮 原 子 参 与 配 位, 该 络 合 物 超 分 子 具 有 广 谱 抗 菌 活 性, 对 大 肠 杆 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (taphylococcus aureus) 肺 炎 克 雷 伯 氏 菌 伤 寒 杆 菌 (almonella typhi) 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 等 菌 株 生 长 有 抑 制 作 用, 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 普 遍 高 于 相 应 的 配 体. 构 效 关 系 研 究 结 果 显 示, 取 代 基 的 类 型 会 影 响 络 合 物 超 分 子 的 抑 菌 活 性, 在 络 合 物 超 分 子 苯 环 4- 位 引 入 羟 基 甲 氧 基 或 甲 基 等 供 电 子 取 代 基 比 引 入 硝 基 溴 和 氯 等 吸 电 子 取 代 基 的 抑 菌 能 力 好, 尤 其 是 引 入 羟 基 的 络 合 物 超 分 子 67a 抑 制 上 述 细 菌 的 能 力 最 强, 活 性 达 到 参 考 药 物 链 霉 素 (treptomycin) 的 70%~80% [198]. 二 氢 吡 唑 烷 取 代 的 噻 唑 席 夫 碱 作 为 三 齿 配 体 与 Cu 2+ 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 68 能 够 有 效 抑 制 大 肠 杆 菌 绿 脓 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 生 长, 其 活 性 均 高 于 对 应 的 配 体, 这 主 要 是 由 于 金 属 络 合 物 超 分 子 具 有 很 高 的 亲 脂 性, 易 快 速 通 过 细 胞 膜, 进 入 细 胞 内 杀 死 细 菌 [199]. 苯 并 噻 唑 席 夫 碱 配 体 中 引 入 酚 羟 基 后 与 二 价 金 属 离 子 (Cu 2+ i 2+ Co 2+ ) 盐 酸 盐 形 成 的 六 配 位 杂 环 超 分 子 69 对 大 肠 杆 菌 和 绿 脓 杆 菌 生 长 有 抑 制 作 用, 抑 菌 活 性 从 高 到 低 依 次 降 低, 铜 (II)> 镍 (II)> 钴 (II), 其 中 铜 (II) 络 合 物 超 分 子 对 以 上 两 种 细 菌 的 抑 制 能 力 最 强, 活 性 均 达 到 参 考 药 物 环 丙 沙 星 (Ciprofloxacin) 的 80%, 这 对 开 发 这 类 抗 菌 药 物 具 有 一 定 的 指 导 意 义 [200]. Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 13

14 有 机 化 学 四 配 位 铜 (II) 络 合 物 超 分 子 70 中 吡 唑 醇 羟 基 和 亚 胺 基 团 参 与 配 位, 噻 唑 上 氮 和 硫 原 子 不 参 与 配 位. 形 成 的 超 分 子 能 够 抑 制 大 肠 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 生 长, 尤 其 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 抑 制 能 力 很 强. 构 效 关 系 研 究 表 明, 若 将 络 合 物 超 分 子 中 心 Cu 2+ 离 子 替 换 成 Fe 2+ Co 2+ 或 i 2+ 离 子, 超 分 子 抑 菌 活 性 依 然 不 变. 进 一 步 研 究 发 现, 含 有 供 电 子 取 代 基 的 噻 唑 络 合 物 超 分 子 70b 对 上 述 细 菌 的 抑 制 活 性 优 于 没 有 取 代 基 的 70a [201]. 此 外, 吡 唑 醇 噻 唑 席 夫 碱 络 合 物 超 分 子 71a 对 大 肠 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 显 示 出 有 效 的 抑 制 活 性. 构 效 关 系 研 究 发 现, 若 用 苯 基 取 代 71a 中 甲 基 得 到 的 噻 唑 络 合 物 超 分 子 71b 抑 菌 活 性 显 著 降 低. 70 和 71 的 抗 菌 活 性 研 究 表 明 在 吡 唑 醇 取 代 的 噻 唑 席 夫 碱 络 合 物 超 分 子 中 烷 基 取 代 基 有 利 于 增 强 络 合 物 超 分 子 的 抑 菌 能 力 [202]. 3 C C C Cu C 3 C 70a: = 70b: = 3 C 2 Cu 2+ 2 C3 71a: =, 71b: =Ph 用 溴 酚 环 代 替 吡 唑 醇 得 到 的 配 体 与 Cu 2+ 离 子 得 到 的 噻 唑 金 属 超 分 子 72 与 类 似, 噻 唑 环 上 原 子 均 不 参 与 配 位, 而 是 席 夫 碱 上 氮 原 子 和 酚 羟 基 上 氧 原 子 参 与 络 合. 72 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 大 肠 杆 菌 有 较 好 的 抑 菌 能 力, 当 给 药 浓 度 为 50 g/ml 时, 抑 菌 活 性 与 参 考 药 物 链 霉 素 相 当. 用 萘 酚 替 换 72 中 溴 酚 得 到 的 络 合 物 超 分 子 抑 菌 能 力 进 一 步 增 强, 这 可 能 是 由 于 奈 的 芳 香 性 比 苯 环 更 大, 增 加 了 络 合 物 超 分 子 的 亲 脂 性, 使 其 更 容 易 渗 透 穿 过 细 菌 的 细 胞 壁, 发 挥 抗 菌 效 果 [203]. 酚 羟 基 噻 唑 类 席 夫 碱 与 V 2+ Zr 和 U 2 等 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 73 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 荧 光 性 假 单 胞 菌 (Pseudomonas fluorescens) 均 显 示 出 较 好 的 抑 制 活 性, 并 且 钒 (IV) 络 合 物 超 分 子 对 大 肠 杆 菌 具 有 好 的 抑 制 活 性, 此 外 锆 (IV) 络 合 物 超 分 子 对 普 通 变 形 糖 菌 (Proteus vulgaris) 显 示 出 较 强 的 抑 制 能 力 [204~206]. 进 一 步 构 效 关 系 研 究 显 示, 在 噻 唑 环 5- 位 的 苯 基 对 位 引 入 羟 基 对 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 影 响 不 明 显 [207,208]. 但 在 酚 羟 基 基 团 的 邻 位 引 入 硝 基 后, 上 述 三 种 金 属 离 子 络 合 物 超 分 子 均 能 有 效 杀 死 大 肠 杆 菌. 香 豆 素 是 一 类 芳 香 族 化 合 物, 具 有 广 泛 的 生 物 活 性, 如 抗 IV (uman immunodeficiency virus) 抗 癌 对 心 血 管 的 影 响 抗 炎, 尤 其 是 作 为 喹 诺 酮 类 抗 感 染 药 物 的 类 似 物 显 示 出 巨 大 的 开 发 价 值 [209~212]. 将 酚 羟 基 替 换 成 羟 基 取 代 的 香 豆 素 得 到 的 络 合 物 超 分 子 74 的 抑 菌 活 性 也 较 好, 对 大 肠 杆 菌 和 绿 脓 杆 菌 均 有 很 强 的 抑 制 能 力, 抗 菌 活 性 与 参 考 药 物 庆 大 霉 素 (Gentamicin) 相 当 [213,214]. 这 说 明 在 酚 环 上 引 入 吸 电 子 基 团 有 助 于 增 强 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 的 发 挥. 3 C 2 Cu 含 噻 唑 的 喹 啉 衍 生 物 在 Cu 2+ i 2+ Co 2+ 和 Zn 2+ 离 子 盐 酸 盐 中 形 成 的 金 属 超 分 子 75 对 产 气 肠 杆 菌 (Enterobacter aerogenes) 和 绿 脓 杆 菌 均 具 有 较 好 的 抑 制 活 性. 其 中 镍 (II) 络 合 物 超 分 子 对 两 种 细 菌 的 抑 制 活 性 最 好, MIC 值 分 别 为 和 μg/ml, 并 且 铜 (II) 钴 (II) 和 锌 (II) 络 合 物 超 分 子 对 两 种 细 菌 活 性 均 比 镍 络 合 物 超 分 子 提 高 一 倍, 这 为 开 发 噻 唑 类 抗 细 菌 金 属 超 分 子 药 物 提 供 了 新 的 希 望 [215]. 许 多 具 有 抗 微 生 物 的 活 性 分 子 由 于 溶 解 性 差 导 致 生 物 利 用 度 低 而 难 以 在 临 床 上 应 用, β - 环 糊 精 (β-cyclodextrin, β-cd) 具 有 内 疏 水 外 亲 水 的 特 殊 分 子 结 Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

15 Chinese Journal of rganic Chemistry 构 [216], 与 活 性 分 子 形 成 有 机 超 分 子 后 能 够 很 好 的 解 决 溶 解 性 问 题. 噻 唑 啉 酮 衍 生 物 76a 溶 解 度 很 低, 抑 菌 活 性 很 弱, 与 β- 环 糊 精 形 成 的 有 机 超 分 子 76a-β-CD 水 溶 度 显 著 增 加, 抗 菌 活 性 比 76a 增 强 50%, 对 76a 进 行 结 构 修 饰, 在 其 苯 环 对 位 引 入 亲 水 性 大 的 胺 基 得 到 的 76b 抗 菌 活 性 大 于 76a, 同 样 的, 将 76a 与 β- 环 糊 精 形 成 有 机 络 合 物 超 分 子 后, 生 物 可 利 用 度 增 大, 抑 菌 活 性 也 强 于 相 应 的 配 体 76b [217]. EVIEW 肠 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 具 有 优 良 的 抑 制 效 果. 也 能 够 和 咪 唑 环 以 及 上 述 金 属 离 子 形 成 无 机 金 属 超 分 子, 并 得 到 类 似 的 抑 菌 效 果, 且 抗 菌 活 性 有 所 增 强 [230]. 噻 康 唑 (Tioconazole) 是 一 类 含 有 咪 唑 基 团 的 用 于 治 疗 许 多 真 菌 和 细 菌 感 染 药 物 制 剂 的 活 性 成 分, 可 以 抑 制 微 生 物 体 内 酶 的 合 成. 噻 康 唑 分 子 的 咪 唑 基 团 上 氮 原 子 以 单 齿 方 式 在 金 属 离 子 (Cu 2+ Co 2+ i 2+ Zn 2+ ) 盐 酸 盐 中 配 位 形 成 络 合 物 超 分 子 79, 其 对 革 兰 阳 性 细 菌 的 抑 制 活 性 普 遍 好 于 革 兰 阴 细 菌 [231]. F F C C C 咪 唑 类 超 分 子 作 为 抗 细 菌 药 物 过 去 几 个 世 纪 以 来, 细 菌 感 染 药 物 的 开 发 取 得 了 举 世 瞩 目 的 成 就. 咪 唑 作 为 五 元 杂 环 体 系 中 重 要 一 员, 被 广 泛 用 于 构 筑 药 物 分 子, 是 许 多 药 物 尤 其 是 抗 细 菌 药 物 如 甲 硝 唑 (Metronidazole) 替 硝 唑 (Tinidazole) 奥 硝 唑 (rnidazole) 等 的 重 要 片 段 [218~220]. 超 分 子 化 合 物 在 生 物 体 系 扮 演 重 要 的 角 色, 近 几 年 来, 基 于 咪 唑 的 超 分 子 作 为 抗 细 菌 试 剂 吸 引 了 越 来 越 多 的 关 注. 众 多 临 床 上 抗 细 菌 抗 癌 药 物 与 咪 唑 以 及 金 属 离 子 形 成 的 超 分 子 也 表 现 出 抑 菌 活 性. 喹 诺 酮 是 对 细 菌 DA 螺 旋 酶 具 有 选 择 性 抑 制 的 抗 菌 剂, 在 临 床 应 用 非 常 广 泛 [221~224]. 哌 嗪 环 作 为 其 活 性 基 团 常 常 被 引 入 到 药 物 分 子 中 [225~228], 培 氟 沙 星 (77, Pefloxacin) 是 第 三 代 喹 诺 酮 广 谱 抗 菌 药, 分 子 中 哌 嗪 环 羰 基 等 片 段 通 过 非 共 价 作 用 干 扰 DA 的 复 制 和 蛋 白 质 的 合 成 发 挥 抗 菌 作 用. 培 氟 沙 星 与 咪 唑 在 金 属 离 子 (Cu 2+ Co 2+ i 2+ Zn 2+ Ag + ) 盐 酸 盐 硝 酸 盐 中 形 成 三 元 金 属 超 分 子. 喹 诺 酮 环 上 有 多 个 潜 在 可 能 参 与 络 合 的 原 子, 在 铜 (II) 钴 (II) 镍 (II) 锌 (II) 络 合 物 超 分 子 中 喹 诺 酮 4- 位 羰 基 和 3- 位 羧 基 羟 基 氧 原 子 参 与 络 合, 而 在 银 (I) 超 分 子 中 哌 嗪 环 上 的 氮 原 子 参 与 络 合. 抑 菌 结 果 发 现, 所 有 金 属 超 分 子 对 革 兰 阳 性 菌 的 生 长 抑 制 活 性 均 优 于 革 兰 阴 性 菌, 抑 菌 能 力 均 高 于 参 考 药 物 培 氟 沙 星, 与 四 环 素 (Tetracyclines) 相 当. 进 一 步 研 究 发 现, 银 (I) 超 分 子 的 抑 菌 活 性 最 优, 这 可 能 是 由 于 活 泼 的 银 离 子 能 够 和 蛋 白 质 结 合, 改 变 了 细 胞 壁 的 通 透 性, 增 加 了 络 合 物 超 分 子 的 摄 取 量 [229]. 培 氟 沙 星 类 似 物 莫 西 沙 星 (78, Moxifloxacin) 的 盐 酸 盐 是 第 四 代 喹 诺 酮 人 工 合 成 的 广 谱 抗 菌 剂, 对 大 5- 氟 尿 嘧 啶 是 一 类 高 效 率 的 抗 代 谢 药 物, 易 于 金 属 离 子 络 合 形 成 络 合 物 超 分 子 表 现 抗 菌 活 性. 组 氨 酸 分 子 中 含 有 一 个 咪 唑 环, 是 功 能 蛋 白 质 的 主 要 组 成 氨 基 酸, 在 生 物 体 内 能 够 与 Cu 2+ 离 子 形 成 金 属 超 分 子 参 与 铜 元 素 的 运 输. 5- 氟 尿 嘧 啶 与 组 氨 酸 形 成 的 金 属 络 合 物 超 分 子 80 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 腐 生 葡 萄 球 菌 (taphylococcus saprophyticus) 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 大 肠 杆 菌 都 有 较 好 的 抑 制 活 性. 其 中, 铜 (II) 络 合 物 超 分 子 活 性 最 高, 抗 枯 草 芽 孢 杆 菌 腐 生 葡 萄 球 菌 和 大 肠 杆 菌 的 活 性 远 远 优 于 5- 氟 尿 嘧 啶, 尤 其 抗 腐 生 葡 萄 球 菌 的 MIC 值 为 2.9 μg/ml, 活 性 远 远 优 于 5- 氟 尿 嘧 啶. 镍 (II) 和 锌 (II) 络 合 物 超 分 子 抗 腐 生 葡 萄 球 菌 MIC 值 在 6~8 μg/ml 之 间 [232]. 而 将 80 组 氨 酸 配 体 替 换 成 简 单 咪 唑 得 到 的 超 分 子 81, 得 到 类 似 的 抑 菌 结 果, 铜 (II) 络 合 物 超 分 子 抑 菌 活 性 最 高, 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 杀 灭 活 性 强 于 5- 氟 尿 嘧 啶 [233]. 吡 咯 取 代 的 咪 唑 席 夫 碱 羧 酸 盐 82 作 为 三 齿 配 体 在 铜 (II) 盐 酸 盐 中 形 成 钳 形 络 合 物 超 分 子, 咪 唑 环 和 席 夫 碱 上 氮 原 子 以 及 羧 酸 根 氧 负 离 子 参 与 络 合. 络 合 物 超 分 Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 15

16 有 机 化 学 子 对 大 肠 杆 菌 抑 制 能 力 显 著 强 于 配 体 盐, MIC 值 为 5 μg/ml, 活 性 与 参 考 药 物 阿 米 卡 星 (Amikascin) 和 环 丙 沙 星 相 当 [234]. 叔 胺 在 医 药 领 域 用 途 非 常 广 泛 [235,236], 结 构 中 氮 原 子 具 有 弱 碱 性 有 很 强 的 配 位 能 力. 具 有 叔 胺 结 构 的 双 咪 唑 与 Cu 2+ 离 子 形 成 络 合 物 超 分 子 83, 其 中 双 咪 唑 配 体 作 为 三 齿 配 体, 两 个 咪 唑 氮 原 子 与 三 级 胺 氮 原 子 参 与 络 合. 抗 菌 作 用 研 究 结 果 显 示, 83 抑 制 枯 草 芽 孢 杆 菌 有 剂 量 依 赖 效 应, 当 给 药 浓 度 从 1.25 μg/ml 升 高 到 2.5 μg/ml 时, 细 菌 菌 株 存 活 率 从 62% 降 为 8% [237]. 咪 唑 环 1- 位 引 入 甲 基 后 得 到 的 络 合 物 超 分 子 86b 抑 制 大 肠 杆 菌 的 能 力 与 86a 相 同, 而 抑 制 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 能 力 很 弱, MIC 值 大 于 100 μg/ml, 这 说 明 咪 唑 环 上 氮 位 取 代 基 对 整 个 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 有 重 要 影 响 [240]. 另 外 一 个 类 似 的 三 齿 配 体 与 Cu 2+ 离 子 形 成 络 合 物 超 分 子 87 对 根 癌 农 杆 菌 (Agrobacterium tumefaciens) 绿 脓 杆 菌 大 肠 杆 菌 肺 炎 链 球 菌 (treptococcus pneumoniae) 均 有 良 好 的 抑 制 活 性, 尤 其 对 根 癌 农 杆 菌 活 性 最 好, 在 给 药 浓 度 为 30 μg/ml 时, 对 其 抑 菌 圈 达 到 26.5 mm, 活 性 远 远 超 过 氯 霉 素 (Chloromphenicol) 和 万 古 霉 素 [241]. 含 有 咪 唑 基 团 的 三 齿 配 体 与 Cu 2+ 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 84b 对 绿 脓 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 生 长 有 抑 制 作 用, 活 性 优 于 参 考 药 物 亚 胺 培 南 (Imipenem). 苯 基 上 取 代 基 对 抗 菌 活 性 有 一 定 的 影 响, 用 吸 电 子 基 硝 基 取 代 甲 基 得 到 的 络 合 物 超 分 子 84c 抑 菌 能 力 降 低, 但 是 活 性 仍 比 苯 环 上 没 有 取 代 基 的 84a 好. 当 用 Zn 2+ 离 子 进 行 络 合 时, 甲 基 取 代 的 络 合 物 超 分 子 抑 菌 活 性 依 然 很 高, 这 说 明 供 电 子 取 代 基 有 利 于 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 的 发 挥 [238]. 苯 酚 席 夫 碱 与 简 单 咪 唑 环 在 二 价 铜 盐 中 形 成 的 络 合 物 超 分 子 85 能 够 有 效 抑 制 金 黄 色 葡 萄 球 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 大 肠 杆 菌 的 生 长. 构 效 关 系 研 究 结 果 表 明, 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 随 着 芳 环 4- 位 取 代 基 和 酯 基 α 位 取 代 基 的 类 型 变 化 而 变 化, 用 溴 或 羟 基 取 代 酚 环 上 硝 基, 以 及 用 甲 基 代 替 酯 基 α 位 苄 基, 得 到 的 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 均 降 低, 这 说 明 吸 电 子 基 以 及 亲 脂 性 基 团 有 利 于 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 的 发 挥. 另 外, 席 夫 碱 结 构 中 的 苯 环 被 萘 环 取 代 后, 抑 菌 活 性 降 低, MIC 值 均 大 于 75 μg/ml [239]. 银 类 化 合 物 长 期 以 来 就 被 用 作 抗 微 生 药 物, 银 离 子 可 以 与 细 菌 DA 的 核 苷 酸 碱 基 可 逆 结 合. 磺 胺 嘧 啶 银 是 第 一 个 被 用 作 抗 微 生 物 的 银 络 合 物 超 分 子, 被 广 泛 用 于 临 床 治 疗 烧 伤. 烷 基 化 的 咪 唑 配 体 与 Ag + 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 88 能 够 有 效 抑 制 大 肠 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 生 长. 构 效 关 系 研 究 结 果 显 示, 烷 基 链 的 长 度 会 影 响 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性, 当 n 3 时, 络 合 物 超 分 子 抗 大 肠 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 MIC 值 均 大 于 20 μg/ml, 当 烷 基 链 进 一 步 增 长 时, 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 提 高, MIC 值 均 小 于 20 μg/ml, 尤 其 是 n 为 7 时, 络 合 物 超 分 子 抗 大 肠 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 MIC 达 到 5 μg/ml. 进 一 步 研 究 发 现, 将 脂 肪 烷 基 链 换 为 脂 溶 性 大 的 芳 香 苄 基 后, 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 显 著 降 低, 说 明 只 有 合 适 的 脂 溶 性 - 烷 基 取 代 基 才 有 利 于 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 的 发 挥 [242]. 腙 在 消 炎 镇 痛 和 抗 血 小 板 的 药 物 中 是 非 常 重 要 的 药 效 团. 腙 衍 生 物 与 咪 唑 环 同 六 价 钼 形 成 金 属 超 分 子 86a 和 86b 中 β- 可 以 与 金 属 配 位, 而 α- 不 参 与 配 位, 研 究 显 示 其 对 绿 脓 α 杆 菌 均 没 有 抑 制 活 性, MIC>100 μg/ml, 86a 对 大 肠 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 抑 制 能 力 很 强, MIC 均 为 15.6 μg/ml, 活 性 是 参 考 药 物 万 古 霉 素 (Vancomycin) 的 2 倍. 构 效 关 系 研 究 结 果 显 示, 在 86a 氮 杂 环 卡 宾 银 (I) 络 合 物 超 分 子 在 抗 细 菌 等 领 域 也 有 广 泛 的 应 用. - 苄 基 取 代 的 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 单 核 银 络 合 物 超 分 子 89a 能 够 抑 制 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 生 长, 但 是 在 苯 基 4- 位 引 入 甲 基 或 者 酯 基 后, 超 分 子 几 乎 没 有 抑 菌 活 性 [243] Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42

17 Chinese Journal of rganic Chemistry - 丙 烯 基 取 代 的 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 银 (I) 络 合 物 超 分 子 90a 能 够 通 过 破 坏 细 菌 的 细 胞 壁 抑 制 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 绿 脓 杆 菌 的 生 长, MIC 值 均 在 4 μg/ml 左 右, 构 效 关 系 研 究 结 果 表 明, 用 Au + 离 子 取 代 Ag + 离 子 得 到 的 络 合 物 超 分 子 90b 表 现 出 比 90a 更 好 的 抗 菌 活 性, 对 以 上 两 种 细 菌 的 抑 制 活 性 分 别 提 高 2 和 4 倍. 利 用 90a 的 配 体 形 成 双 核 大 环 络 合 物 超 分 子 91, 其 抗 菌 活 性 与 90 相 比 显 著 降 低, 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 绿 脓 杆 菌 的 MIC 值 均 大 于 100 μg/ml [244]. EVIEW 草 芽 孢 杆 菌 的 抑 制 能 力 很 强, MIC 值 均 为 5 μg/ml, 构 效 关 系 研 究 结 果 发 现, 将 羟 基 α- 位 苯 基 去 掉 后 得 到 的 95a 抗 菌 活 性 显 著 降 低, 其 对 大 肠 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 MIC 值 均 大 于 50 μg/ml, 这 可 能 是 由 于 苯 基 的 存 在 增 加 了 超 分 子 化 合 物 的 亲 脂 性, 使 其 更 易 穿 过 细 胞 膜 [247]. Br 2 C M + M Br C 2 2 C 2 C 90a: M=Ag 90b: M=Au M + 2PF M C : M=Ag,Au C 2 C 2 氮 杂 环 卡 宾 银 (I) 络 合 物 超 分 子 92 中 随 着 咪 唑 环 上 烷 基 链 的 增 长, 抗 菌 活 性 也 随 之 增 大. 其 中 92c 抗 大 肠 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 活 性 最 好, MIC 值 均 为 25 μg/ml, 活 性 是 92b 的 2 倍 和 92a 的 3 倍, 这 说 明 亲 脂 性 增 强 有 利 于 增 强 超 分 子 的 抗 菌 活 性. 但 当 形 成 双 核 大 环 状 络 合 物 超 分 子 93, 抗 菌 活 性 将 进 一 步 升 高, 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 生 长 抑 制 活 性 是 92c 的 两 倍, 活 性 与 参 考 药 物 链 霉 素 相 当 [245]. - 烯 丙 基 取 代 的 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 银 (I) 络 合 物 超 分 子 94 对 大 肠 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 生 长 有 抑 制 活 性, 其 中 94c 的 抑 菌 能 力 最 强, MIC 值 均 为 12.5 μg/ml, 构 效 关 系 结 果 表 明, 将 咪 唑 环 上 取 代 基 换 成 短 链 烷 烃 或 者 弱 吸 电 子 基, 络 合 物 超 分 子 的 抑 菌 活 性 均 降 低, 94c 抗 大 肠 杆 菌 的 活 性 分 别 是 94a 和 94b 为 2 倍 和 8 倍. 这 说 明 末 端 碳 链 的 增 长 以 及 取 代 基 的 类 型 均 会 影 响 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 [246]. 脂 肪 醇 取 代 的 氮 杂 环 卡 宾 作 为 二 齿 配 体 形 成 的 银 络 合 物 超 分 子 95b, 其 中 醇 羟 基 和 咪 唑 氮 杂 环 卡 宾 参 与 配 位, 该 络 合 物 超 分 子 对 大 肠 杆 菌 和 枯 2.3 苯 并 咪 唑 类 超 分 子 作 为 抗 细 菌 药 物 苯 并 咪 唑 是 咪 唑 和 苯 的 稠 环, 比 三 唑 咪 唑 吡 唑 等 具 有 更 大 的 共 轭 体 系. 这 种 特 殊 的 结 构 赋 予 苯 并 咪 唑 在 酶 抑 制 剂 [248] [249] [250~252] 离 子 识 别 尤 其 是 抗 微 生 物 等 众 多 领 域 有 较 为 广 泛 的 应 用. 最 近 研 究 发 现, 苯 并 咪 唑 络 合 物 超 分 子 在 人 体 的 抗 菌 过 程 中 具 有 高 效 低 毒 等 特 点, 这 为 解 决 日 愈 严 重 的 细 菌 耐 药 性 问 题 提 供 了 希 望. 大 环 多 胺 1,4,7,10- 四 氮 杂 环 十 二 烷 因 强 烈 的 离 子 配 位 能 力 和 重 要 的 抗 微 生 物 活 性 而 被 广 泛 研 究. 其 与 苯 并 咪 唑 衍 生 物 形 成 的 络 合 物 超 分 子 96 虽 然 对 大 肠 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 抑 制 活 性 较 弱, 但 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 黄 色 微 球 菌 (Micrococcus luteus) 绿 脓 杆 菌 变 形 杆 菌 (Bacillus proteus) 等 菌 株 的 生 长 抑 制 作 用 效 果 较 好. 构 效 分 析 发 现, 金 属 离 子 种 类 和 桥 连 苯 环 都 会 对 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 产 生 影 响. 其 中 96a 对 绿 脓 杆 菌 和 变 形 杆 菌 抑 制 能 力 非 常 高, MIC 50 值 分 别 为 1 和 0.5 μg/ml, 活 性 分 别 是 参 考 药 物 氯 霉 素 的 32 倍 和 4 倍, 但 中 心 离 子 不 同 的 96b 抗 菌 活 性 显 著 降 低, 其 抗 绿 脓 杆 菌 的 MIC 50 值 超 过 512 μg/ml. 另 外, 将 96a 中 间 桥 连 的 苯 环 换 成 邻 位 取 代 得 到 的 化 合 物 抗 菌 活 性 也 较 弱. 相 反, 若 将 96b 中 间 桥 连 的 苯 环 换 成 邻 位 取 代 得 到 的 化 合 物 抗 菌 活 性 却 很 强, 尤 其 是 抗 黄 色 微 球 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 活 性 非 常 好, MIC 50 值 均 为 2 μg/ml, 活 性 可 与 参 考 药 物 氯 霉 素 相 媲 美. 更 为 重 要 的 是, 研 究 发 现 96a 对 真 菌 白 色 念 珠 菌 (Canidia albicans) 抑 制 能 力 也 很 强, MIC 50 值 为 0.5 μg/ml, 抑 制 能 力 与 参 考 药 物 氟 康 唑 相 当, 这 说 明 96a 有 重 要 的 药 用 价 值, 非 常 值 得 进 入 临 床 研 究 [253]. Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~ Chinese Chemical ociety & IC, CA 17

18 有 机 化 学 吡 啶 作 为 苯 的 重 要 含 氮 杂 环 生 物 电 子 等 排 体, 在 医 药 农 药 和 染 料 工 业 有 着 广 泛 的 应 用. 吡 啶 取 代 的 苯 并 咪 唑 衍 生 物 与 L- 丙 氨 酸 (L-alanine) 在 Cu 2+ 离 子 的 高 氯 酸 盐 中 形 成 的 络 合 物 超 分 子 97 有 广 谱 抗 菌 活 性, 能 够 有 效 抑 制 枯 草 芽 孢 杆 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 和 沙 门 氏 杆 菌 (almonella) 的 生 长, 抑 菌 活 性 显 著 高 于 对 应 的 配 体. 用 L- 精 氨 酸 (L-arginine) 或 者 L- 甲 硫 氨 酸 (L-methionine) 替 换 L- 丙 氨 酸 得 到 的 新 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 与 97 相 当, 这 表 明 L-α- 氨 基 酸 侧 链 结 构 对 此 类 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 影 响 较 小 [254,255]. 3 Cu 明, 稠 合 二 联 吡 啶 配 体 的 铜 络 合 物 超 分 子 101c 和 101d 的 抑 菌 活 性 优 于 简 单 二 联 吡 啶 配 体 铜 络 合 物 超 分 子 101a 和 101b, 而 且 硝 基 取 代 的 铜 超 分 子 抗 菌 活 性 比 甲 氧 基 取 代 的 络 合 物 超 分 子 好 [259]. 这 说 明 稠 合 二 联 吡 啶 配 体 对 超 分 子 化 合 物 抗 菌 活 性 的 发 挥 非 常 重 要, 同 时 吸 电 子 取 代 基 有 利 于 增 强 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性. 97 吡 啶 修 饰 的 苯 并 咪 唑 与 甘 氨 酸 (Glycinate) 和 Cu 2+ 离 子 形 成 的 络 合 物 超 分 子 98 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 沙 门 氏 菌 有 较 好 的 抑 制 活 性. 构 效 关 系 研 究 结 果 表 明, 将 苯 并 咪 唑 2- 位 吡 啶 替 换 为 噻 唑 得 到 的 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 比 98 小 4 倍 [256]. 类 似 地, 在 络 合 物 超 分 子 99 中, 若 将 苯 并 咪 唑 2- 位 吡 啶 换 成 苯 并 咪 唑 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 亦 降 低, 这 说 明 吡 啶 取 代 的 苯 并 咪 唑 配 体 对 络 合 物 超 分 子 抗 菌 活 性 的 发 挥 非 常 重 要 [257]. 多 联 吡 啶 化 合 物 由 于 其 独 特 的 共 轭 体 系 及 与 多 种 金 属 离 子 良 好 的 配 位 能 力, 在 金 属 超 分 子 药 物 化 学 具 有 潜 在 的 应 用 前 景. 噻 唑 衍 生 的 苯 并 咪 唑 和 稠 合 的 二 联 吡 啶 在 Cu 2+ 离 子 盐 酸 盐 中 形 成 双 配 体 络 合 物 超 分 子 100a, 其 中 苯 并 咪 唑 噻 唑 以 及 二 联 吡 啶 上 氮 原 子 参 与 配 位. 该 络 合 物 超 分 子 能 够 有 效 抑 制 枯 草 芽 孢 杆 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 沙 门 氏 杆 菌 和 大 肠 杆 菌 等 菌 株 的 生 长, 尤 其 是 抗 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 大 肠 杆 菌 活 性 最 好, MIC 值 均 为 16 μg/ml, 若 将 100a 中 稠 合 的 二 联 吡 啶 配 体 换 成 简 单 的 二 联 吡 啶 得 到 的 络 合 物 超 分 子 100b 对 上 述 四 种 细 菌 的 抑 制 能 力 显 著 降 低, MIC 值 均 大 于 100 μg/ml [258]. 桥 连 的 苯 并 咪 唑 席 夫 碱 与 二 联 吡 啶 在 铜 (II) 盐 酸 盐 中 形 成 的 101a~101b 络 合 物 超 分 子 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 枯 草 芽 孢 杆 菌 和 绿 脓 杆 菌 显 示 较 好 的 抑 制 活 性, MIC 值 在 5.53~8.15 μg/ml 之 间. 构 效 关 系 研 究 表 2 Cu a: = 101b: = 2 2 Cu c: = 101d: = 2 三 元 络 合 物 超 分 子 102 是 由 脂 肪 胺 取 代 的 苯 并 咪 唑 和 甘 氨 酸 与 Cu 2+ 离 子 络 合 而 成, 研 究 表 明, 虽 然 该 络 合 物 超 分 子 对 绿 脓 杆 菌 几 乎 没 有 活 性, 但 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 大 肠 杆 菌 有 较 好 的 抑 制 活 性, 尤 其 是 对 枯 草 芽 孢 杆 菌 活 性 最 高, MIC 值 达 到 6.25 μg/ml. 进 一 步 研 究 发 现, 该 络 合 物 超 分 子 对 革 兰 阳 细 菌 的 活 性 普 遍 高 于 革 兰 阴 细 菌, 这 主 要 与 格 兰 阴 性 菌 细 胞 壁 的 结 构 更 加 复 杂 有 关. 另 外, 若 将 Cu 2+ 离 子 换 成 Zn 2+ i 2+ 和 Cd 2+ 离 子, 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 效 果 降 低, 这 和 他 们 络 合 物 超 分 子 各 自 稳 定 常 数 结 果 一 致. 作 用 机 制 研 究 显 示, 络 合 物 超 分 子 是 通 过 阻 止 细 菌 细 胞 壁 重 要 组 成 成 分 肽 聚 糖 的 合 成, 达 到 抑 菌 效 果 [260]. 2- 位 烷 基 化 的 苯 并 咪 唑 与 Co 2+ 离 子 形 成 的 三 元 络 合 物 超 分 子 103b 抑 制 绿 脓 杆 菌 和 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 能 力 较 参 考 药 物 氨 苄 西 林 (Ampicillin) 弱, 对 其 进 行 结 构 修 饰, 将 两 个 羰 基 中 的 亚 甲 基 去 掉 或 者 换 成 四 元 环 形 成 的 超 分 子 103a 和 103c, 抗 菌 活 性 显 著 增 强, 与 参 考 药 物 氨 苄 西 林 相 当 [261]. 乙 基 桥 连 的 二 苯 并 咪 唑 作 为 配 体 与 La 3 形 成 络 合 物 超 分 子 104. 尽 管 该 络 合 物 超 分 子 对 绿 脓 杆 菌 的 抑 制 能 力 很 弱, 但 其 能 很 好 地 抑 制 枯 草 芽 孢 杆 菌 的 生 长, 活 性 远 大 于 相 应 的 配 体. 构 效 关 系 研 究 结 果 表 明, 增 长 两 个 苯 并 咪 唑 间 的 桥 连 烷 基 链 对 络 合 物 超 分 子 的 抗 菌 活 性 影 响 不 明 显 [262] Chinese Chemical ociety & IC, CA Chin. J. rg. Chem. 2016, 36, 1~42