中国临床医学 2018 年 12 月第 25 卷第 6 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No ).Therewasnosignificantdiferenceintheincidenceofnon fatalmyoca

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1 872 DOI: /j.issn 论 著 托伐普坦对左室射血分数降低心衰患者预后的影响 郝黎明 1,2, 李 莹 1, 陈建峰 2, 陈义汉 1, 沈运丽 1 1. 同济大学附属东方医院心内科, 上海 上海市浦东新区唐镇社区卫生服务中心, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 比较传统利尿剂联用与不联用托伐普坦在治疗左室射血分数降低的慢性失代偿心衰时的近期和远期疗效, 探索托伐普坦对慢性失代偿性心衰患者预后的影响 方法 : 选择同济大学附属东方医院心内科及上海市浦东新区唐镇社区卫生服务中心 2013 年 2 月至 2015 年 5 月收治的慢性失代偿期心衰患者 115 例 所有患者在接受标准抗心衰药物治疗的基础上, 根据是否联用托伐普坦, 分为标准治疗组 ( 狀 =68) 及托伐普坦组 ( 狀 =47) 在用药前及用药后 1 周内记录患者体质量, 计算血清渗透压, 进行重复测量方差分析 ; 并对所有纳入患者进行为期 2 年的随访, 绘制 Kaplan Meier 生存曲线, 分析两组患者的心衰再住院率 非致死性心梗发生率 心血管死亡率和全因死亡率, 并对可能影响预后的因素进行 Cox 多因素回归分析 结果 : 两组患者的基线资料差异无统计学意义 治疗后, 托伐普坦组患者的体质量及氨基末端 B 型脑钠肽前体 (N terminalpro B typenatriureticpeptide,nt probnp) 低于标准治疗组 ( 犘 <0.05); 托伐普坦组患者的平均住院时间短于标准治疗组 ( 犘 < 0.01), 心衰再住院率低于标准治疗组 ( 犘 <0.05); 两组患者的非致死性心梗发生率 心血管死亡率及全因死亡率差异无统计学意义 结论 : 在进行标准抗心衰药物治疗的基础上, 托伐普坦可改善慢性失代偿性心衰患者的临床症状, 减少平均住院时间及心衰再住院率, 不影响患者的非致死性心梗发生率 心血管死亡率及全因死亡率 [ 关键词 ] 慢性失代偿性心衰 ; 托伐普坦 ; 利尿剂 ; 预后 [ 中图分类号 ] R541.6 [ 文献标志码 ] A 犈犳犲犮狋狊狅犳狋狅犾狏犪狆狋犪狀狋狉犲犪狋犿犲狀狋狅狀狆狉狅犵狀狅狊犻狊狅犳犺犲犪狉狋犳犪犻犾狌狉犲狆犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺狉犲犱狌犮犲犱犾犲犳狋狏犲狀狋狉犻犮狌犾犪狉 犲犼犲犮狋犻狅狀犳狉犪犮狋犻狅狀 HAOLi ming 1,2,LIYing 1,CHENJian feng 2,CHENYi han 1,SHENYun li 1 1.Department of Cardiovascular Medicine,Shanghai East Hospital, Tongji University Schoolof Medicine,Shanghai ,China 2.TangzhenCommunityHealthServiceCenterofPudongNewArea,Shanghai201210,China [ 犃犫狊狋狉犪犮狋 ] 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 :Tocomparetheshort andlong termeficaciesofthetraditionaldiureticscombinedwithor withouttolvaptanforthechronicdecompensatedheartfailurepatientswithreducedleftventricularejectionfraction,and investigatetheefectoftolvaptanontheprognosisofpatientswithchronicdecompensatedheartfailure. 犕犲狋犺狅犱狊 :Atotalof 115patients withchronicdecompensatedheartfailure wereselectedfrom the DepartmentofCardiology,ShanghaiEast HospitalandTangzhenCommunityHealthCenter,PudongNewArea,ShanghaifromFebruary2013toMay2015.According towhethertolvaptanwasadditionalyused,115patientsweredividedintostandardtreatmentgroup ( 狀 =68)andtolvaptan group( 狀 =47).Thebodyweightofpatientswasrecordedbeforeand1weekafterthetreatment,theplasmaosmoticpressure wascalculated,andthechangingtrendwasanalyzedbyanovaforrepeatedmeasurement.alpatientswerefolowedupfor 2years,andKaplan Meiersurvivalcurvewasplotedtoanalyzetheincidenceofheartfailurereadmission,non fatalmyocardial infarction,cardiovascularmortality,andal causemortalityinthetwogroups.coxmultivariateregressionanalysiswasusedto analyzetheprognosticfactors. 犚犲狊狌犾狋狊 :Thediferencebetweenthetwogroupsinbasicinformation wasnotstatisticaly significant.afterthetreatment,thebodyweightandthelevelofn terminalprob typenatriureticpeptide(nt probnp)of patientsintolvaptangroupweresignificantlylowerthanthoseinthestandardtreatmentgroup ( 犘 <0.05).Theaverage hospitalstayandheartfailurereadmissionintolvaptangroupwerelowerthanthoseinthestandardtreatmentgroup( 犘 <0.01, [ 收稿日期 ] [ 接受日期 ] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ), 上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设计划 (PWZxq ).SupportedbyNationalNatural ScienceFoundationofChina( )andHealthSystemKeySubjectConstructionofPudongNewAreaofShanghai(PWZxq ). [ 作者简介 ] 郝黎明, 主治医师.E mail: @qq.com 通信作者 (Corespondingauthor).Tel: ;E mail:shenyunli2011@163.com

2 中国临床医学 2018 年 12 月第 25 卷第 6 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No ).Therewasnosignificantdiferenceintheincidenceofnon fatalmyocardialinfarction,cardiovascularmortality,andal causemortality. 犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 :Onthebasisofstandardanti heartfailuredrugtherapy,tolvaptancanaleviatetheclinical symptomsofpatients withchronicdecompensatedheartfailure,andreducetheaveragehospitalstayandheartfailure readmissionrate.however,tolvaptanmaynotafecttheincidenceofnon fatalmyocardialinfarction,cardiovascularmortality, andal causemortality. [ 犓犲狔犠狅狉犱狊 ] chronicdecompensatedheartfailure ;tolvaptan;diuretics;prognosis 慢性心力衰竭 (chronicheartfailure,chf) 是 指由各种原因引起的长期心输出量减少 心脏收缩 或舒张功能不全, 是心血管疾病终末期的表现 随 着人口老龄化及心衰患者预期寿命增加,CHF 已成 为影响居民健康的高负担疾病 [1 3] 目前, 对于 CHF 的治疗, 临床上以防止和延缓心衰发展 降低患者死亡率为主要目的, 而利尿剂是改善 CHF 患 者症状的一线药物 [4] 然而, 国外多项研究 [5 6] 指 出, 长期或过量使用利尿剂可能导致低血钾 低血 钠 利尿剂抵抗 利尿过度所致肾功能恶化和肾素 血管紧张素 醛固酮系统 (RAAS) 激活等, 进而加重 病情, 甚至导致患者死亡 托伐普坦是近年来研发出的一种血管加压素 Ⅴ2 受体拮抗剂, 其通过特异性抑制血管加压素与肾脏集合管上的血管加压素 Ⅴ2 受体结合, 限制肾 脏集合管对水的重吸收, 进而增加自由水的清除, 发挥利尿作用, 因此尤其适用于顽固性心衰合并低 钠血症患者 [7 8] Matsue 等 [9] 研究发现, 托伐普坦 可能通过保持肾灌注量, 显著降低急性心衰患者的 肾功能恶化, 同时可维持左室射血分数 (left ventricularejectionfraction,lvef), 减少患者袢利尿剂的用量, 进而提高心衰患者的生存率 Tominaga 等 [10] 的研究提示, 托伐普坦可有效改善心脏功能, 增加尿量, 且不影响肾功能, 适用于治疗 心衰合并肾功能不全患者, 但是不能使血钠水平长 期保持在正常范围内, 对患者的长期生存率无益 既往研究 [11 12] 提示, 托伐普坦能够减轻心衰患者的 症状, 而且可能不导致肾功能恶化及高血钠 目 前, 托伐普坦能否改善慢性失代偿性心衰的远期预 后还存在争议 因此, 本研究收集同济大学附属东方医院心内科 及上海市浦东新区唐镇社区卫生服务中心收治的慢性失代偿性心衰患者, 比较托伐普坦联用和不联用传统抗心衰药物治疗慢性失代偿性心衰的短期疗效, 并随访 2 年, 比较两组患者的心衰再住院率 非致死性心梗发生率 心血管死亡率和全因死亡率, 以探索托伐普坦对慢性失代偿心衰患者预后的影响 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2013 年 2 月至 2015 年 5 月上海市东方医院心内科及唐镇社区卫生服务中心收治的慢性失代偿期心衰患者 115 例, 其中男性 57 例 女性 58 例, 患者年龄 56~84 岁, 平均年龄为 (68.16±6.75) 岁 于入院当天记录患者的基本资料, 包括性别 年龄 既往心血管疾病史 高血压 体质指数 体质量 纽约心脏病协会 (NYHA) 分级 常规抗心衰治疗方案等 本研究经东方医院伦理委员会和唐镇社区卫生服务中心伦理委员会批准, 研究对象均签署知情同意书 纳入标准 :(1) 年龄 18 岁 ;(2) 患者心衰的症状及体征符合 中国心力衰竭诊断和治疗指南 中慢性失代偿性心力衰竭的诊断标准 ;(3)NYHA 分级 Ⅲ~Ⅳ 级 ;(4)LVEF<40%;(5) 体质指数 <35 kg/m 2 排除标准:(1) 对托伐普坦过敏者 ;(2) 各种原因所致的对口渴不能做出正常反应及不敏感者 ; (3) 存在脑血管疾病 重度肝肾功能损伤 心源性休克 明显感染及恶性肿瘤等高危因素 ;(4) 低容量性低钠血症 ;(5) 不同意长期随访的患者 1.2 治疗方法及分组本研究属于真实世界研究 (realworldstudy,rws) 中的前瞻性观察性研究 所有纳入本研究的患者均接受 中国心力衰竭诊断和治疗指南 中推荐的抗心衰药物治疗, 包括利尿剂 RAAS 抑制剂 [ 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂 (ARB) 或醛固酮拮抗剂 ] β 受体阻滞剂 扩血管药 ( 硝酸酯类 ) 以及洋地黄等正性肌力药 68 例患者仅接受上述治疗, 作为标准治疗组 ;47 例患者除服用上述常规抗心衰药物外, 均加服托伐普坦片 ( 苏麦卡, 浙江大冢制药有限公司 ) 托伐普坦片用法 :15~30mg/ 次,1 次 /d, 早餐后服药, 连服 10d 以上 服用托伐普坦 48h 后, 若患者尿量增加 <500mL/d [13], 血钠浓度 <135mmol/L, 则增量至每日 30mg; 服药后 24h, 若患者尿量增加 >500mL/d, 则不调整剂量

3 观察指标患者入院后第 2 日及治疗后 10d, 晨起空腹静脉采集血液标本, 测血常规及血钠 血 钾 血氯 肌酐和氨基末端 B 型脑钠肽前体 (N terminal pro B type natriuretic peptide,nt probnp) 等生化指标, 记录估算肾小球滤过率 (egfr) 在治疗前和治疗后第 天, 分 别记录两组患者的体质量及血清渗透压 血清渗透 压 (mmol/l)=[2 血钠 + 尿素氮 + 血糖 ] [14] 结果 判定 : 血清渗透压 <285mmol/L 为低渗,285~300 mmol/l 为正常,>300mmol/L 为高渗 血糖正常水平为 3.9~6.1mmol/L, 尿素氮正常值为 1.78~7.14 mmol/l 1.4 随访对 115 例患者进行为期 2 年的随访 首次随访时间为治疗结束后 3 个月, 之后每隔 3 个 月电话随访 1 次, 每半年随访 1 次心脏超声 若患 者拒绝访问 中途退出或因其他原因死亡, 则定义 为失访 1.5 统计学处理采用 SPSS19.0 软件进行统计学分析 计量资料以珔狓 ± 狊表示, 计数资料用狀 (%) 表示 采用狋检验或 χ 2 检验比较两组患者治疗前 后的基本资料及随访终点指标 治疗前与治疗后 指标的比较采用狋检验 ; 两组患者不同时间节点间 的体质量及血清渗透压变化趋势采用重复测量方 差分析 两组患者的住院时间进行 Wilcoxon 秩和 检验 采用 Kaplan Meier 法进行生存分析 检验 水准 (α) 为 结果 2.1 两组患者治疗前的一般资料比较治疗结束 表 2 时, 托伐普坦组有 30 例患者托伐普坦服用剂量为 15mg,17 例患者服用剂量为 30mg 结果 ( 表 1 表 2) 显示 : 两组患者年龄 性别 NYHA 分级和抗心衰药物治疗等差异均无统计学意义 基本资料 表 1 标准治疗组 ( 犖 =68) 两组患者基线资料比较 托伐普坦组 ( 犖 =47) 狋 / χ 2 值 狀 (%) 犘值 年龄 / 岁 67.89± ± 性别 ( 男 / 女 ) 36/32 21/ 体质量犿 /kg 67.95± ± 冠心病 54(79.4) 39(83.0) 扩张型心肌病 14(20.6) 8(17.0) 合并房颤 24(35.3) 20(42.5) 合并糖尿病 12(17.6) 6(12.8) 合并高血压 38(55.9) 34(72.3) NYHA 分级 Ⅲ 级 38(55.9) 21(44.7) Ⅳ 级 30(44.1) 26(55.3) 药物呋塞米 42(61.8) 30(63.8) 螺内酯 56(82.3) 38(80.8) ACEI/ARB 66(97.1) 45(95.7) β 受体阻滞剂 54(79.4) 41(87.2) 硝酸酯 42(61.8) 34(72.3) 洋地黄 26(38.2) 22(46.8) 托拉塞米 38(55.9) 26(55.3) NYHA: 美国纽约心脏病协会 ;ACEI: 血管紧张素转换酶抑制 剂 ;ARB: 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂 2.2 两组患者治疗后相关指标的比较结果 ( 表 3) 显示 : 治疗后, 两组患者血钾 血氯 LVEF egfr 和每搏量差异无统计学意义 ; 托伐普坦组体质量和 NT probnp 水平低于标准治疗组 ( 犘 <0.05); 托伐普坦组血清渗透压和血钠高于标准治疗组 ( 犘 <0.05) 两组患者入院后抗心衰治疗基本药物的使用情况 药物剂量 /mg 频次标准治疗组 ( 犖 =68) 托伐普坦组 ( 犖 =47) 狋 / χ 2 值犘值 呋塞米 20 每日 1 次 32(47.1) 24(51.1) 每日 2 次 10(14.7) 5(10.6) 螺内酯 20 每日 1 次 32(47.1) 24(51.1) 每日 2 次 10(14.7) 5(10.6) 托拉塞米 10 每日 1 次 16(23.5) 13(27.7) 每日 1 次 10(14.7) 5(10.6) 贝那普利 10 每日 1 次 16(23.5) 17(36.2) 每日 1 次 30(44.1) 13(27.7) 氯沙坦钾 50 每日 1 次 10(14.7) 8(17.0) 每日 1 次 12(17.6) 9(19.1) 琥珀酸美托洛尔 47.5 每日 1 次 25(36.8) 13(27.7) 每日 1 次 13(19.1) 10(21.3) 卡维地洛 25 每日 2 次 12(17.6) 8(17.0) 比索洛尔 5 每日 1 次 8(11.8) 7(14.9) 每日 1 次 10(14.7) 9(19.1) 狀 (%)

4 中国临床医学 2018 年 12 月第 25 卷第 6 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No 表 3 两组患者治疗前与治疗后 10 犱相关指标的比较 珔狓 ± 狊 指 标 标准治疗组 ( 犖 =68) 治疗前治疗后 托伐普坦组 ( 犖 =47) 治疗前治疗后 体质量犿 /kg 67.95± ± ± ±8.74 egfr/(ml min m -2 ) 58.92± ± ± ±5.03 血钾犮 B/(mmol L -1 ) 3.95± ± ± ±3.24 血氯犮 B/(mmol L -1 ) ± ± ± ±2.81 血钠犮 B/(mmol L -1 ) ± ± ± ±4.16 NT probnpρb/(ng ml -1 ) ± ± ± ± LVEF/% 36.73± ± ± ±4.61 血清渗透压犮 B/(mmol L -1 ) ± ± ± ±10.28 egfr: 估算肾小球滤过率 ;NT probnp: 氨基末端 B 型脑钠肽前体 ;LVEF: 左心室射血分数. 犘 <0.05 与同组治疗前相比 ; 犘 <0.05 与标准治疗组治疗后相比 2.3 两组患者不同时间点的体质量及血清渗透压变化趋势结果 ( 图 1) 表明 : 治疗后 1~7d, 两组患 者的体质量均呈下降趋势 ( 托伐普坦组 : 犉 = , 犘 <0.001; 标准治疗组 : 犉 =12.097, 犘 < 0.001); 托伐普坦组体质量下降幅度高于标准治疗 组 ( 犉 =13.69, 犘 <0.001) 治疗后 1~7d, 标准治 疗组患者血清渗透压呈下降趋势 ( 犉 =2.394, 犘 = 0.042), 托伐普坦组患者血清渗透压呈上升趋势 ( 犉 =4.660, 犘 =0.003); 托伐普坦组的总体血清渗 透压高于标准治疗组 ( 犉 =15.82, 犘 <0.001) 图 1 治疗后体质量及血清渗透压变化 2.4 两组患者出院后的随访情况比较随访过程中, 有 8 例患者由于不同原因失访, 其中托伐普坦组 失访 3 例 标准治疗组失访 5 例 结果 ( 表 4) 显示 : 托伐普坦组患者的平均住院时间短于标准治疗组 ( 犘 <0.01), 心衰再入院率均低于标准治疗组 ( 犘 < 0.05); 两组患者的非致死性心梗发生率 心血管死亡率及全因死亡率差异均无统计学意义 以心衰 再入院率及全因死亡率作为终点事件, 绘制 Kaplan Meier 生存曲线, 结果 ( 图 2) 显示 : 托伐普坦组患者生存率高于标准治疗组 ( 犘 =0.006) 不良指标 表 4 两组患者预后指标的比较 标准治疗组 ( 犖 =68) 托伐普坦组 ( 犖 =47) 非致死性心梗发生率狀 (%) 10(14.7) 7(14.9) 心衰再住院率狀 (%) 18(26.5) 5(10.6) 出院后心血管死亡率狀 (%) 5(7.4) 3(6.4) 全因死亡率狀 (%) 14(20.6) 4(8.5) 平均住院时间 /d 15.62± ±2.96 犘 <0.05, 犘 <0.01 与标准治疗组相比

5 876 图 2 托伐普坦组和标准治疗组生存曲线 2.5 影响心衰患者预后的多因素 Cox 比例回归分析多因素 Cox 回归分析 ( 表 5) 显示 : 托伐普坦的 使用与心衰患者的预后 ( 心衰再入院率与全因死亡 率复合终点事件 ) 有明显相关性 ( 犘 =0.000);NT probnp 与预后有较弱的相关性 ( 犘 =0.017), 其数值越高, 预后越差 ;egfr 与预后有中等强度的相关 性 ( 犘 =0.003), 其数值越高, 预后越好 ; 血清渗透压 与预后有很弱的相关性 ( 犘 =0.001) 表 5 心衰患者预后影响因素的犆狅狓比例回归分析 影响因素犅 SE Wald 犘值 RR 95.0% CI 托伐普坦 ~0.430 NT probnp ~2.679 egfr ~0.824 血清渗透压 ~0.945 NT probnp: 氨基末端 B 型脑钠肽前体 ;egfr: 估算肾小球滤过率 ;SE: 标准误 ;RR: 相对危险度 ;CI: 可信区间 3 讨论 托伐普坦作为血管加压素 Ⅴ2 受体拮抗剂, 与 精氨酸加压素 (argininevasopressin,avp)Ⅴ2 受体 的亲和力远高于 AVPⅤ1 受体, 属于选择性拮抗剂 托伐普坦能通过抑制 AVP 与肾脏集合管 Ⅴ2 受体 结合, 阻断位于肾脏集合管主细胞管腔膜内的水通 道蛋白 2(AQP 2), 抑制自由水的吸收 因此, 其在 促进自由水清除及尿液排泄的同时, 不降低血钠和 血钾浓度, 不减少血管内容量, 不激活 RAAS 系统 及交感神经系统, 对多种原因引起的非低容量性低 钠血症有显著疗效 研究 [15] 证实, 托伐普坦在利尿 的同时不减少肾血流量及肾小球滤过率 此外, 国 外有学者 [16] 提出, 托伐普坦具有修复肾病小鼠损伤 肾组织足状突细胞的功能 因此, 托伐普坦可能具 有良好的利尿效果及肾脏保护功能 本研究结果显示, 治疗后, 两组患者 NT probnp 及体质量均有所改善 ; 托伐普坦组体质量 和 NT probnp 的下降幅度高于标准治疗组 ( 犘 < 0.05); 托伐普坦组血清渗透压虽高于标准治疗组, 但尚未超过参考范围上限 ; 两组患者 egfr 及 LVEF 治疗前后差异无统计学意义 结果说明, 在传统袢利尿剂和醛固酮受体拮抗剂的基础上, 加用 托伐普坦能够显著增加患者尿量 减小患者体质 量, 因此能更好地改善心衰症状和体征, 同时提高 血钠浓度, 对低钠血症患者尤为适用 虽然本研究 中托伐普坦组患者未出现血清渗透压过高的情况, 但有研究 [17] 证实该药可使血浆渗透压升高, 对患者 预后存在潜在的不良影响 因此, 在托伐普坦使用 时须严格检查血钠浓度及肾功能 为了进一步探究托伐普坦对心衰患者长期预 后的影响, 本研究对所有纳入的患者进行为期 24 个 月的随访, 比较两组患者的平均住院时间 心衰再 住院率 非致死性心梗发生率 心血管死亡率及全 因死亡率 结果发现, 托伐普坦组的平均住院时间 和心衰再住院率均低于标准治疗组 ( 犘 <0.05), 但 两组患者的非致死性心梗发生率 心血管死亡率及 全因死亡率差异无统计学意义 Vaduganathan 等 [14] 发现, 托伐普坦对血清渗透压的影响在出院后 4~8 周逐渐下降,52 周内完全消失, 因此托伐普坦不能改善患者的长期预后可能与短期 ( 仅在住院期 间 ) 使用有关 研究 [18 19] 发现, 使用托伐普坦 1 年以 上的心衰患者再入院率可能会下降 本研究将全因死亡率及心衰再入院率作为终 点事件, 发现标准治疗组在出院后 6 个月内发生终 点事件 9 例, 伐普坦组发生 2 例, 这 11 例患者均合 并肾功能不全 肾功能不全影响心衰预后 研 究 [20 21] 指出, 血肌酐在出院后半年增加 >3 mg/l 可能提示心衰预后不良 Uemura 等 [22] 对合并肾功 能不全的心衰患者进行半年以上的随访后发现, 托 伐普坦可以避免血肌酐增高, 降低再入院率 最新 研究 [23] 证实, 长期服用托伐普坦 [ 服用时间为 (347±212)d] 可以降低肾功能恶化风险, 进而影响 心衰患者的长期预后 因此, 在传统利尿或醛固酮 拮抗剂的基础上, 应用托伐普坦对肾功能不全患者 的长期治疗效果可能优于标准治疗 为进一步研究患者发生终点事件的相关影响 因素, 本研究将有可能影响心衰患者预后的因素纳 入多因素 Cox 比例回归分析, 结果显示 : 托伐普坦 能改善心衰患者的心衰再入院率与全因死亡率 ( 犘 <0.05); 患者的 NT probnp 与预后有较弱的关

6 中国临床医学 2018 年 12 月第 25 卷第 6 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No 联, 其数值越高, 预后越差 ;egfr 与预后呈现中等强度的关联, 其数值越高, 预后越好 ; 尽管血清渗透压是影响预后的独立影响因子, 但其关联性很弱 肾功能不全患者往往存在明显的利尿剂抵抗, 是影 [24 26] [27] 响心衰患者预后的独立因素 Nakamura 等研究发现, 尽管托伐普坦利尿的同时不损伤肾功能, 但其对心衰患者预后的影响与 egfr 密切相关 目前关于托伐普坦与血清渗透压相关性的研究较少 尽管血清渗透压可能是托伐普坦治疗的预测 [14] 因素或者靶目标, 但缺少大量临床研究证实 综上所述, 本研究提示, 联用托伐普坦对心衰患者的短期疗效优于单用传统利尿剂 ( 呋塞米或托拉塞米 ), 能缩短平均住院时间, 降低心衰再住院率 托伐普坦虽然可以使血清钠升高, 进而升高患者的血清渗透压, 但尚未使血清渗透压超出正常范围 本研究的局限性包括 : 患者样本量相对较少, 托伐普坦的服用时间较短, 随访时间不够长, 且在研究设计中未能实现托伐普坦组和标准治疗组的配对 因此, 今后需开展大规模的前瞻性临床研究, 探索托伐普坦对慢性失代偿期心衰患者近期及远期预后的影响, 并进一步研究托伐普坦的疗效预测因素, 从而优化对心衰患者的个体化管理 参考文献 [1] DOMENICHINIG,RAHNEVA T,DIABIG,etal.The lungimpedance monitoringintreatmentofchronic heart failure(thelimit CHFstudy)[J].Europace,2016,18(3): [2] ZUREK M,MAEDER M T,RICKLIH,etal.Diferential prognosticimpactofrestingheartrateinoldercomparedwith youngerpatients with chronic heartfailure insightsfrom TIME CHF[J].JCardFail,2015,21(4): [3] GRUSTAM AS,VRIJHOEFHJM,KOYMANSR,etal. Assessmentofa business to consumer (B2C)modelfor telemonitoringpatientswithchronicheartfailure(chf)[j]. BMC MedInformDecisMak,2017,17(1):145. [4] 王?. 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014 解读 [J]. 中国临床医生杂志,2016,44(5): [5] HEYWOODJT,FONAROW GC,COSTANZO M R,et al.highprevalenceofrenaldysfunctionanditsimpacton outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensatedheartfailure:areportfrom the ADHERE database[j].jcardfail,2007,13(6): [6] JUJOK,SAITOK,ISHIDAI,etal.Randomizedpilottrial comparing tolvaptan with furosemide on renal and neurohumoralefectsinacuteheartfailure[j].esc Heart Fail,2016,3(3): [7] GHEORGHIADE M,GATTISW A,BARBAGELATA A, et al. Rationale and study design for a multicenter, randomized,double blind,placebo controledstudy ofthe efectsoftolvaptanontheacuteandchronicoutcomesof patientshospitalizedwithworseningcongestiveheartfailure [J].Am HeartJ,2003,145(2Suppl):S51 S54. [8] GHEORGHIADE M,KONSTAM M A,BURNETT JC JR,etal.Short termclinicalefectsoftolvaptan,anoral vasopressinantagonist,in patients hospitalizedfor heart failure:the EVEREST clinicalstatustrials[j].jama, 2007,297(12): [9] MATSUE Y,SUZUKI M,SEYA M,etal.Tolvaptan reducestheriskofworseningrenalfunctioninpatientswith acutedecompensatedheartfailureinhigh riskpopulation[j]. JCardiol,2013,61(2): [10] TOMINAGAN,KIDA K,INOMATA T,etal.Efectsof tolvaptanadditiontofurosemideinnormo andhyponatremia patientswithheartfailureandchronickidneydiseasestages G3b 5:asubanalysisofthe K STAR study[j].am J Nephrol,2017,46(5): [11] WANGC,XIONGB,CAIL.Efectsoftolvaptaninpatients with acute heartfailure:asystematicreview and meta analysis[j].bmccardiovascdisord,2017,17(1):164. [12] WU MY,CHENTT,CHENYC,etal.Efectsandsafety oforaltolvaptaninpatientswithcongestiveheartfailure:a systematicreviewandnetworkmeta analysis[j].plosone, 2017,12(9):e [13] KADOTA M,ISE T,YAGIS,etal.Responseprediction andinfluenceoftolvaptaninchronicheartfailurepatients considering the interaction of the renin angiotensin aldosteronesystemandargininevasopressin[j].intheartj, 2016,57(4): [14] VADUGANATHAN M,GOLDSMITHSR,SENNIM,et al.contrastingacuteandchronicefectsoftolvaptan on serumosmolalityintheeveresttrial[j].eurj Heart Fail,2016,18(2): [15] VADUGANATHAN M,GHEORGHIADE M,PANGPS, etal.eficacyoforaltolvaptaninacuteheartfailurepatients withhypotensionandrenalimpairment[j].jcardiovascmed (Hagerstown),2012,13(7): [16] OKADA T,SAKAGUCHI T, HATAMURA I,etal. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2 receptor antagonist, ameliorates podocyte injury in puromycinaminonucleoside nephrotic rats [J]. Clin Exp Nephrol,2009,13(5): [17] KATO M,TOHYAMA K,OHYA T,etal.Association betweenplasmaconcentrationoftolvaptanandurinevolume inacute decompensated heartfailure patients with fluid overload[j].cardiolj,2016,23(5): [18] UEMURAY,SHIBATAR,TAKEMOTOK,etal.Safety andeficacyoflong term useoftolvaptaninpatientswith

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