传染病信息 2018 年 8 月 30 日第 31 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 31, No. 4, August 30, 间在本院住院的肝病患者发生细菌性血流感染者 425 例, 除外同一患者同一部位的重复分离株, 同时排除复数菌及污染菌感染的病例

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1 352 传染病信息 2018 年 8 月 30 日第 31 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 31, No. 4, August 30, 2018 肝病患者细菌性血流感染的临床与实验室特点分析 刘明, 崔恩博, 贾天野, 陈素明, 张树永, 鲍春梅, 曲芬 [ 摘要 ] 目的探讨肝病患者细菌性血流感染的临床及实验特点, 为临床早期治疗提供依据 方法回顾性分析 2016 年 1 月 1 日 12 月 31 日期间本院住院肝病患者诊断为血流感染的病历资料, 总结患者的临床特征, 并比较革兰阴性菌和革兰阳性菌在临床特征 微生物学特征 其他感染指标变化的差异 结果在 425 例单菌种血流感染病原菌中, 院内感染患者 309 例 (72.71%), 以革兰阴性菌为主 (53.18%) 细菌性血流感染患者主要临床表现包括发热(90.59%) 寒战 (40.47%) 感染性休克(17.18%) 革兰阴性菌感染组发热 寒战 休克及腹膜炎的发生率均明显高于革兰阳性菌感染组 (P 均 < 0.05) 其他感染指标比较, 革兰阴性菌感染组在 CRP 降钙素原 WBC 及中性粒细胞百分比的升高程度均高于革兰阳性菌感染组 (P 均 < 0.05) 革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率以氨苄西林最高, 为 80.50%, 其次为复方新诺明 (34.47%) 和氨苄西林 / 舒巴坦 (33.70%), 耐药率较低的包括亚胺培南 (3.40%) 美罗培南(2.50%) 和阿米卡星 (2.00%); 革兰阳性菌对抗菌药物的耐药率以红霉素最高, 为 73.27%, 其次为青霉素 (65.64%) 和苯唑西林 (57.00%), 对万古霉素 利奈唑胺和替加环素均无耐药菌株 结论细菌性血流感染病原菌以革兰阴性菌为主, 其临床表现更严重, 辅助感染指标异常变化程度更高 临床应结合血流感染的临床及实验特征, 早期经验用药, 提高救治率 [ 关键词 ] 血流感染 ; 临床特征 ; 实验特征 ; 耐药率 [ 中国图书资料分类号 ] R631 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2018) DOI: /j.issn Analysis of clinical and experimental characteristics of bacterial bloodstream infections in patients with liver diseases LIU Ming, CUI En-bo, JIA Tian-ye, CHEN Su-ming, ZHANG Shu-yong, BAO Chun-mei, QU Fen * Clinical Laboratory Centre, 302 Military Hospital of China, Beijing , China *Corresponding author, qf302@163.com [Abstract] Objective To investigate the clinical and experimental characteristics of bacterial bloodstream infections in patients with liver diseases and provide evidence for early clinical treatment. Methods A retrospective analysis was conducted to analyze the medical records of inpatients with the diagnosed bloodstream infection in our hospital from 1 January 2016 to 31 December The clinical characteristics of infected patients were summarized, and the differences of clinical features, microbiological characteristics and other infectious indicators between gram negative bacteria and gram positive bacteria in infected patients were compared. Results Among 425 cases of single strain bloodstream infections, 309 (72.71%) cases were diagnosed as nosocomial infection and 53.18% of them were infected with gram negative bacteria. The main clinical manifestations of patients with bacterial bloodstream infections included fever (90.59%), chills (40.47%) and septic shock (17.18%). The incidences of fever, chills, shock and peritonitis in gram negative bacteria group were significantly higher than those in gram positive bacteria group (P < 0.05). Compared with other infection indicators, the increments of CRP, procalcitonin, WBC and percentage of neutrophil cells in gram negative bacteria infection group were higher than those in gram positive bacteria infection group (P < 0.05). The highest resistance rate to antibiotics in gram negative bacteria was found in ampicillin (80.50%), followed by SMZ-TMP (34.47%) and ampicillin/sulbactam (33.70%). The lower resistance rates to antibiotics were found in imipenem (3.40%), meropenem (2.50%) and amikacin (2.00%). The resistance rate to antibiotics in gram positive bacteria was the highest in erythromycin (73.27%), followed by penicillin (65.64%) and oxacillin (57.00%), and absent in vancomycin, linezolid and tigecycline. Conclusions Gram negative bacteria are the main pathogens of bacterial bloodstream infections with more serious clinical manifestations and higher abnormal levels of auxiliary infection indicators. Patients should be treated by early empirical medication and the survival rate is improved according to clinical and experimental characteristics of bloodstream infections. [Key words] bloodstream infections; clinical characteristics; experimental characteristics; drug resistance rate 随着临床各种免疫抑制及抗菌药物的广泛使用, 细菌性血流感染的发病率和耐药率呈现不断上升趋势 [1-2], 病死率因患者的基础疾病及救治程序不同等差别较大, 新西兰 美国及欧洲报道细菌性血流感染病死率为 18.4% ~ 41.1% [3-5] ; 中国的状况更 [ 基金项目 ] 北京市科学技术委员会首都市民健康培训项目 (Z ) [ 作者单位 ] 北京, 解放军第三〇二医院临床检验医学中心 ( 刘明 崔恩博 贾天野 陈素明 张树永 鲍春梅 曲芬 ) [ 通信作者 ] 曲芬, qf302@163.com 加严重, 败血症的病死率达到 33.5% ~ 48.7% [6-7], 救治成功的关键与正确抗感染治疗的开始时间密切相关 [8] 因此快速诊断血流感染成为临床救治成功的关键, 也是医学界关注的焦点 血培养被认为是细菌性血流感染诊断的 金标准 [9-10] 本文探讨细菌性血流感染的临床及病原微生物学特征, 为临床早期正确诊疗提供指导 1 对象与方法 1.1 对象选取 2016 年 1 月 1 日 12 月 31 日期

2 传染病信息 2018 年 8 月 30 日第 31 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 31, No. 4, August 30, 间在本院住院的肝病患者发生细菌性血流感染者 425 例, 除外同一患者同一部位的重复分离株, 同时排除复数菌及污染菌感染的病例 ( 包括血培养阳性报警时间超过 48 h 与临床症状不符合 多培养瓶仅 1 瓶报警 致病性弱的病原等综合分析判断 ) 分析患者感染的临床表现, 实验指标包括 :WBC 及中性粒细胞百分比 (percentage of neutrophil cells, NE%) CRP( 正常参考区间 ~ mg/l) 降钙素原(procalcitonin, PCT),( 正常参考区间 0 ~ 0.5 ng/ml) 院内感染的诊断标准为住院 48 h 后发生的感染 [11] 1.2 仪器与试剂采用 BacT/ Alert 3D 全自动血培养微生物检测仪 ( 法国梅里埃公司生产 ) 及配套的血培养瓶进行血培养 血培养阳性报警后, 使用血平板和中国蓝平板传种,VITEK Ⅱ 微生物鉴定系统及药物敏感性 ( 药敏 ) 系统 ( 法国梅里埃公司生产 ) 进行细菌鉴定及药敏测定, 药敏测定选择抗生素种类及判断标准依据美国临床与实验室标准化协会标准 [12] ; 质控菌株为大肠埃希菌 ATCC 和金黄色葡萄球菌 ATCC 血细胞分析采用 XN-2000 全血细胞自动分析仪 ( 日本希森美康公司生产 ) 及配套试剂测定, CRP 采用 AU5800 全自动生化仪 ( 日本奥林巴斯公司生产 ) 及配套试剂测定,PCT 采用罗氏 E601 电化学发光免疫分析仪 ( 瑞士罗氏公司生产 ) 及配套试剂测定 1.3 标本采集及鉴定药敏抗菌药物治疗前, 以患者正在发冷发热时或使用抗菌药物前 30 min 严格无菌操作, 抽取静脉血标本 20 ml 床旁分别接种需氧与厌氧血培养瓶, 同时抽取 3 ~ 5 ml 于干燥管及 2 ml 于 EDTA-K2 抗凝血管内, 分别测定 CRP PCT WBC 及 NE% 血培养阳性报警后, 接种血平板和中国蓝平板 ; 培养的纯菌落使用 VITEK Ⅱ 微生物鉴定系统及药敏系统进行细菌的鉴定与药敏 1.4 统计学处理采用 CHISS 软件进行统计分析, 均数比较采用成组 t 检验 ; 计数资料比较用四格表 χ 2 检验 P < 0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般情况单菌种细菌性血流感染患者 425 例全部是肝病患者, 包括肝炎肝硬化 236 例, 肝癌 81 例, 重症肝炎 51 例, 酒精性肝硬化 28 例, 自身免疫性肝炎肝硬化 8 例, 肝脓肿 6 例, 肝豆状核变性肝硬化 5 例, 药物性肝硬化 4 例, 原发性胆汁性肝硬化 3 例, 其他肝病 3 例 患者年龄 12 ~ 85 岁, 平均年龄 (48.82±18.19) 岁, 以 40 ~ 60 岁年龄组最多 (53.65%); 男性是女性的 2.83 倍 (314 例 111 例 ), 院内感染 309 例 (72.71%);425 例细菌性血流感染患者住院前 3 位科室分别为重症监护病房 81 例 (19.06%), 肝胆外科 39 例 (9.17%), 肝脏肿瘤科 26 例 (6.12%), 其余肝脏肿瘤放射治疗科 25 例 (5.88%), 肝衰竭诊疗中心 23 例 (5.41%), 肝脏移植科 19 例 (4.47%) 2.2 临床特征 425 例细菌性血流感染患者的主要临床表现包括发热 寒战 休克 其中革兰阴性菌感染患者发热体温平均为 (38.66±1.44), 革兰阳性菌感染患者发热体温平均为 (37.63±0.95), 差异有统计学意义 (P < 0.05); 发热伴寒战 172 例 (40.47%), 发生感染性休克者 73 例 (17.18%), 同时合并腹膜炎 214 例 (50.35%), 各种临床表现的发生率革兰阴性菌感染者均明显高于革兰阳性菌感染者 ( 详见表 1) 各种菌引起感染性休克的例数依次为 : 大肠埃希菌 16 株, 肺炎克雷伯菌 14 株, 肠杆菌属 3 株, 肠炎沙门菌 2 株, 金黄色葡萄球菌 5 株, 链球菌属 4 株, 屎肠球菌 3 株 表 1 革兰阴性菌与革兰阳性菌血流感染患者临床特征比较 Table 1 Comparison of clinical characteristics between Gram negative bacteria and Gram positive bacteria 临床表现 革兰阴性菌革兰阳性菌 (n=226) (n=199) χ 2 值 P 值 发热 寒战 休克 合并腹膜炎感染 病原菌的分布 425 例细菌性血流感染患者主要病原菌包括革兰阴性菌 226 例 (53.18%), 革兰阳性菌 199 例 (46.82%) 最常见的革兰阴性菌为大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 粘质沙雷菌 肠炎沙门菌和鲍曼不动杆菌 ; 革兰阳性菌为凝固酶阴性葡萄球菌 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 唾液链球菌和无乳链球菌 见表 其他感染指标 425 例细菌性血流感染患者检测的其他感染指标包括 CRP PCT WBC 及 NE% 革兰阴性菌与革兰阳性菌感染患者的异常率分别是 :CRP 为 98.23% 和 94.47%,PCT 为 87.17% 和 74.87%,WBC 为 72.57% 和 21.11%, NE% 为 94.70% 和 82.91% 革兰阴性菌与革兰阳性菌感染患者各感染指标检测结果比较,CRP PCT WBC 及 NE% 水平比较差异具有统计学意义 (P 均 < 0.05)( 见表 3) 2.5 病原菌耐药性血流感染革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率氨苄西林最高, 为 80.50%, 其他依次为复方新诺明 氨苄西林 / 舒巴坦 哌拉西林和头孢曲松 ; 革兰阳性菌对抗菌药物的耐药率红霉

3 354 传染病信息 2018 年 8 月 30 日第 31 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 31, No. 4, August 30, 2018 表 例细菌性血流感染患者的分布及构成 Table 2 Distribution and constituent ratio of 425 cases with bacterial bloodstream infections 菌种 菌株数 构成比 (%) 革兰阴性菌大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 黏质沙雷菌 肠炎沙门菌 鲍曼不动杆菌 产酸克雷伯菌 产气肠杆菌 革兰阳性菌 凝固酶阴性葡萄球菌 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 唾液链球菌 无乳链球菌 粪肠球菌 停乳链球菌 其他 合计 注 : 其他菌包括 ( 括号内数字为例数 ) 维罗纳气单胞菌 (3), 嗜水气单胞菌 (1), 豚鼠气单胞菌 (1), 铜绿假单胞菌 (4), 恶臭假单胞菌 (4), 神户肠杆菌 (4), 路氏肠杆菌 (1), 阿氏 肠杆菌 (4), 产单核李斯特菌 (3), 佐久氏沙雷氏菌 (3), 河 流弧菌 (1), 非 O1 非 139 群霍乱弧菌 (2), 摩根摩根氏菌 (3), 解鸟氨酸拉乌尔氏菌 (4); 肺炎链球菌 (2), 咽峡炎链球菌 (4), 星座链球菌 (4), 血链球菌 (2), 戈氏链球菌 (1), 副血链球 菌 (4), 口腔链球菌 (4), 嗜热链球菌 (1), 坚韧肠球菌 (1), 鹑鸡肠球菌 (4) 表 3 血流感染革兰阴性菌与革兰阳性菌感染患者指标 比较 Table 3 Comparison of infection indicators between Gram negative bacteria and Gram positive bacteria in bloodstream infections 感染指标 革兰阴性菌革兰阳性菌 (n=226) (n=199) t 值 P 值 CRP(mg/L) 39.91± ± PCT(ng/ml) 6.10± ± WBC( 10 9 /L) 13.53± ± NE% 83.49± ± 素最高, 为 73.20%, 其他依次为青霉素 苯唑西林 克林霉素和环丙沙星, 详见表 4 3 讨论 细菌性血流感染是临床常见的重症感染之一, 近年来随着侵入性治疗等技术的普遍开展及免疫抑制剂的广泛使用, 细菌性血流感染率呈现上升趋势 [13] 本研究全部为肝病患者, 以肝炎肝硬化 肝癌和重症肝炎为主, 这类重症肝病患者由于宿主防御功能的下降与单核巨噬细胞系统严重受损 WBC 粘附趋化与吞噬功能降低, 同时, 由于肝病患者肠道细菌的迁移 腹穿等技术操作使微生物侵袭机会增多 血流感染是肝病患者死亡的危险因素, 认识其早期临床表现 实验特征, 提高早期诊治, 是改善患者预后的重要措施 表 4 细菌性血流感染患者病原菌对抗生素的敏感性 [ 株 (%)] Table 4 Pathogen sensitivity to antibiotics in patients with bacterial bloodstream infections [strains(%)] 抗生素名称 敏感 中敏 耐药 革兰阴性菌氨曲南 155(76.00) 0(0.00) 50(24.00) 氨苄西林 20(10.47) 17(8.90) 154(80.50) 哌拉西林 126(62.69) 12(5.97) 63(31.30) 头孢他啶 166(80.19) 4(1.93) 37(17.90) 头孢曲松 139(69.16) 6(2.99) 62(30.85) 头孢吡肟 184(88.04) 2(1.86) 21(10.10) 亚胺培南 187(92.12) 9(4.48) 7(3.40) 美罗培南 191(96.95) 1(0.55) 5(2.50) 阿米卡星 197(97.52) 1(0.48) 4(2.00) 庆大霉素 162(78.30) 0(0) 45(21.70) 呋喃妥因 115(55.56) 51(24.64) 41(19.80) 左氧氟沙星 148(71.50) 8(3.90) 51(24.60) 复方新诺明 136(65.70) 0(0) 71(34.30) 氨苄西林 / 舒巴坦 87(45.79) 39(20.51) 64(33.70) 革兰阳性菌青霉素 66(33.85) 1(0.51) 128(65.64) 红霉素 30(15.08) 23(11.72) 146(73.20) 四环素 123(61.81) 2(1.10) 74(37.09) 苯唑西林 52(43.00) 0(0) 69(57.00) 环丙沙星 85(52.80) 8(5.00) 68(42.20) 克林霉素 102(51.26) 3(1.48) 94(47.26) 万古霉素 198(99.50) 1(0.50) 0(0) 利奈唑胺 199(100) 0(0) 0(0) 替加环素 158(100) 0(0) 0(0) 左氧氟沙星 123(58.29) 10(4.74) 78(36.97) 奎奴普丁 / 达福普汀 188(89.52) 12(5.72) 10(4.76) 本研究显示发生血流感染的重症肝病患者以中年男性为主, 这与我国肝病患者的分布特征一致 患者主要分布于重症监护病房 肝胆外科 肿瘤科等病区, 因病情重且留置导管 各种植入装置以及侵入性治疗操作频繁等原因增加了院内感染的风险 [14-15] 本研究显示细菌性血流感染的主要临床特征包括发热 寒战 休克 致病菌中革兰阴性菌的检出率明显高于革兰阳性菌, 可能与革兰阴性菌产生的内毒素血症关系密切 [16] 临床医生可以在患者血培养结果未报告时根据患者临床特征进行初步的诊断及经验用药 肝病患者血流感染的病原菌以大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 屎肠球菌和金黄色葡萄球菌占优势, 与其他疾病血流感染的优势菌组成不同 [17], 特别是肠道病原菌包括肠炎沙门菌 气单胞菌 弧菌等较少侵入血流的病原菌在肝病患者更易发生, 与重症患者的免疫功能低下有关, 也与肠道细菌的移位有关 目前, 血培养为临床诊断细菌性血流感染的 金标准, 但是血培养及鉴定耗时较长, 不适合早期诊断 其他无创性快速检测指标可起辅助

4 传染病信息 2018 年 8 月 30 日第 31 卷第 4 期 Infect Dis Info, Vol. 31, No. 4, August 30, 诊断作用 CRP 是一种非特异性急性感染时相反应蛋白, 其水平和疾病的炎性反应过程密切相关, 可以反应感染患者体内的炎性发生程度, 报告时间为 2 h [18] WBC 和 NE% 是感染检测最常规的筛选项目,NE% 较中性粒细胞计数具有更高临床诊断价值 [19] PCT 目前已经成为临床实验室诊断全身感染时一项特异性指标, 广泛应用于感染性疾病的诊断, 指导临床用药, 报告时间仅为 1 h [20-22], 与 CRP 和 WBC 警示呼吸道感染具有同等功效 [23] 研究结果显示在血流感染患者的异常率除 WBC 外均在 74% 以上, 且革兰阴性菌组的 CRP PCT WBC 及 NE% 均明显高于革兰阳性菌组, 这对临床早期诊断及经验用药有一定的提示作用 须注意, 肝硬化患者脾功能亢进导致的血细胞计数中三系均降低, 在 WBC 正常时, 须结合 NE% 和其他感染指标综合判断 因此, 临床采用 CRP PCT 及 NE% 联合血培养联合检测, 可以为临床诊断治疗提供快速 可靠的实验室指标 本研究分离病原菌中革兰阳性菌 199 例, 其中凝固酶阴性葡萄球菌 (coagulase negative Staphylococcus, CNS) 例数最多, 共 92 例 (21.65%) 临床判断 CNS 感染须结合患者的临床表现及多部位采集标本的阳性情况综合判断 近年来报道由 CNS 引起的感染逐年增多, 已成为血液培养中最常分离的病原菌之一 [24], 特别是对于导管相关性血流感染具有重要的临床意义 主要原因可能为 : 随着第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用, 革兰阴性杆菌生长受到抑制, 葡萄球菌属感染呈上升趋势 本文研究对象均为肝病患者, 其免疫力低下, 各种侵入性操作导致患者皮肤黏膜受损, 使病原菌更易从体外入侵 ; 部分凝固酶阴性葡萄球菌可产生溶血素 杀白细胞素以及肠毒素和胞外粘性物质, 能减低机体免疫应答 抑制吞噬功能 减低宿主的防御功能, 从而有助于 CNS 的发生 [25] 临床通常难以区分是致病菌与污染菌, 须结合临床表现如突然的发热和 WBC 升高等因素, 血培养阳性报警时间 < 48 h, 连续 2 次及不同部位采集血液培养出同一种 CNS, 可考虑此菌感染 [26] 正确及时使用抗生素成为临床医生抢救成功的关键环节 [27-28] 通过对细菌性血流感染病原菌的耐药率进行分析, 革兰阴性菌对常用的抗菌药物中, 氨苄西林 复方新诺明 氨苄西林 / 舒巴坦 哌拉西林及头孢曲松的耐药率较高, 而对阿米卡星 美罗培南及亚胺培南的敏感性很好 ; 革兰阳性菌对纳入研究的抗菌药物中, 红霉素 青霉素 苯唑西林 复方新诺明及环丙沙星的耐药率比较高, 对万古霉素 利奈唑胺及替加环素的敏感性很好 同时, 同为革兰阴性菌的各个菌种对不同的抗生素耐药性也不同, 应加强耐药检测, 临床密切结合药敏结果正确选择用药, 提高临床救治率 细菌性血流感染病原菌的种类较多, 引发感染因素较多, 需要在临床实践中不断总结经验, 把握住感染特征及规律性, 正确应用辅助感染检测指标, 提高早期预判和诊断能力, 及时正确治疗, 提高患者的生存率 参考文献 [1] Edmond MB,Wallace SE, McClish DK, et al. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis[j]. Clin Infect Dis, 1999, 29(2): [2] 杨祖耀, 詹思延, 王波, 等. 中国血流感染住院病死率的系统评价和 meta 分析 [J]. 北京大学学报 ( 医学版 ),2010, 42(3): [3] Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, [J]. JAMA, 2014, 311(13): [4] Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. Current estimates and limitations[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 193(3): [5] Suarez De La Rica A, Gilsanz F, Maseda E. Epidemiologic trends of sepsis in western countries[j]. Ann Transl Med, 2016, 4(17):325. [6] Liao X, Du B, Lu M, et al. Current epidemiology of sepsis in mainland China[J]. Ann Transl Med, 2016, 4(17):324. [7] Weng L, Zeng XY, Yin P, et al. China Critical Care Clinical Trials Group (CCCCTG). Sepsis-related mortality in China: a descriptive analysis[j]. Intensive Care Med, 2018, 44(7): [8] Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[j]. Crit Care Med, 2006, 34(6): [9] Kim KE,Han JY. Evaluation of the clinical performance of an automated procalcitonin assay for the quantitative detection of blood stream infection [J]. Korean J Lab Med, 2010, 30(2): [10] 张有江, 王欢, 罗艳萍, 等. 定量降钙素原测定在血流感染诊断中的应用 [J]. 军医进修学院学报,2010,31(12): [11] Busl KM. Nosocomial infections in the neurointensive care unit [J]. Neurol Clin, 2017, 35 (4): [12] CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: twenty-fifth informational supplement. CLSI document M100-S25[S]. Wayne, PA: CLSI, [13] Skogberg K, Lyytikäinen O, Ollgren J, et al. Population-based burden of bloodstream infections in Finland[J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(6):E170-E176. [14] 陈素明, 崔恩博, 熊艺茹, 等 例肝硬化并发败血症病原特点及预后分析 [J]. 传染病信息,2014,27(3): [15] Askarian M, Yadollahi M, Assadian O. Point prevalence and risk factors of hospital acquired infections in a cluster of universityaffiliated hospitals in Shiraz, Iran[J]. J Infect Public Health, 2012, 5(2): ( 下转第 367 页 )

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