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兽朱
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1 TM 亿恒盐酸二甲双胍缓释片说明书药品名称通用名 : 盐酸二甲双胍缓释片商品名 : 亿恒英文名 :Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets 汉语拼音 :YansuanErjiashuanggua Huanshipian 本品主要成分为盐酸二甲双胍, 其化学名为 1,1- 二甲基双胍盐酸盐结构式如为 : C H N H N H 3 N N H N H. H C 2 C H 3 分子式 :C4H11N5 HCl 分子量 : 性状本品为薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色片药理毒理药理作用药理作用 : 二甲双胍是一类改善 2 型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物, 不仅降低基础血糖, 也降低餐后血糖其药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同二甲双胍降低肝糖原异生作用, 减少小肠吸收葡萄糖, 并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性与磺脲类药物不同, 二甲双胍在 2 型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖 ( 除特特殊情况, 见 [ 注意事项 ]), 也不会导致高胰岛素血症使用二甲双胍治疗, 虽可能降低空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应, 但通常胰岛素的分泌没有变化毒理研究 : 据报道, 大鼠 ( 服药 104 周 ) 和小鼠 ( 服药 91 周 ) 服药剂量分别达到 900 毫克 / 公斤 / 日, 1500 毫克 / 公斤 / 日, 按体表面积的换算大约相当于在人类所推荐的每日最大用量 2000 毫克的四倍无论是雄性还是雌性小鼠都没有发现二甲双胍的致癌作用, 同样在雄性大鼠也没有发现致肿瘤的作用, 但是使用二甲双胍 900 毫克 / 公斤 / 日治疗的雌性大鼠良性泌尿系小息肉发生率增加 Ames 实验 (Styphimurium ) 基因突变实验 ( 小鼠淋巴瘤细胞 ) 染色体畸变实验 ( 人淋巴细胞 ) 等体外实验中未见二甲双胍致突变作用小鼠体内微核实验结果也是阴性的当给予 600 毫克 / 公斤 / 日剂量的二甲双胍治疗时雄性和雌性大鼠的生育功能均不受影响, 这一剂量通过体表面积的换算大约相当于在人类推荐每日最大用量的三倍但是, 除非必须, 不推荐妊娠妇女使用本品近期研究结果强烈提示妊娠期间血糖水平异常导致先天异常的发生率明显增加大量的试验建议妊娠期间应当使用胰岛素使血糖尽可能接近正常水平药代动力学据报道, 盐酸二甲双胍的胃肠道吸收不完全, 研究显示盐酸二甲双胍 500mg 普通片的空腹绝对生物利用度约为 50-60%; 普通片与食物一起服用, 吸收程度会降低, 峰浓度下降, 达峰时间延迟据报道口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低 20%, 但吸收程度相似盐酸二甲双胍缓片同食物一起服用, 吸收量大约增加 50%, 食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响重复使用盐酸二甲双胍缓释片, 未见二甲双胍在体内蓄积据报道, 单次口服 850mg 盐酸二甲双胍时, 其表观分布容积平均为 654±358L, 几乎不与血浆蛋白结合 ; 盐酸二甲双胍片在常规临床剂量和给药时间时, 达到稳态血药浓度的时间是小时, 稳态血药浓度是 1μg/ml 在对照临床试验期间, 即使使用最大剂量, 它的最高血浆浓度也不超过 5μg/ml 据报道, 给健康志愿者静注单剂二甲双胍, 药物以原型从尿液排出, 不经肝脏代谢, 也不经胆汁排泄, 肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径口服后,24 小时内约 90% 吸收到体内的药物经肾脏消除, 血浆消除半衰期约为 6.2( ) 小时 ; 全血的消除半衰期为 17.6 小时, 提示红细胞可能是一个分布室肾功能不全患者, 二甲双胍血浆半衰期延长, 肾清除下降与肌酐清除率下降一致尚无肝功能不全患 1

2 者使用二甲双胍的药代动力学资料健康老年人服药后二甲双胍的血浆总清除降低, 半衰期延长, 血浆峰浓度升高, 提示二甲双胍药代动力学随年龄改变主要是因肾脏功能的改变因此年龄在 80 岁以上的患者不推荐首选本品治疗, 除非测定肌酐清除率提示肾功能没有减低适应症单独使用本品, 建议联合饮食及运动疗法, 达到控制非胰岛素依赖型 (2 型 ) 糖尿病血糖作用本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制 2 型糖尿病人血糖用法用量 2 型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量在不超过最大推荐剂量, 即 2000 毫克 / 日的情况下, 剂量根据作用和耐受必须个体化本品通常随晚餐单次服药为了减少胃肠道并发症的发生, 也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制, 应从小剂量开始服用, 逐渐增加剂量治疗开始和调整剂量期间 ( 见推荐的服药计划 ), 测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应, 以及确定患者最小的有效剂量此后, 应每隔三月测定糖化血红蛋白无论是单独使用, 还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用, 治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效, 前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖, 而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用对于通常单纯饮食控制血糖的控制良好而暂时血糖升高的患者, 短期服用本品是有效的推荐服药计划成人通常, 低于 1500 毫克 / 日的剂量时, 临床上没有明显的反应, 但是为了减少胃肠道不良反应, 建议从小量开始服用, 逐渐增加剂量通常盐酸二甲双胍缓释片的起始剂量为 500 毫克,1 次 / 日随晚餐服用, 每周剂量增加 500 毫克, 最大剂量至 2000 毫克,1 次 / 日, 随晚餐服用如果用至 2000 毫克,1 次 / 日, 血糖仍没控制满意, 可以考虑改用 1000 毫克,2 次 / 日试验性治疗如果还需要更大量的二甲双胍, 应当使用盐酸二甲双胍片 2550 毫克 / 日最大剂量, 分次服用一项使用盐酸二甲双胍片治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片的随机实验结果提示, 接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片 1 次 / 日的治疗, 最高至 2000 毫克, 1 次 / 日转变后要严密监测血糖, 并相应调整剂量从其他降糖治疗转变治疗除了氯磺丙脲, 患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期服用氯磺丙脲的患者在换用本品最初 2 周要密切注意, 因为氯磺丙脲在体内滞留时间长, 易导致药物作用过量, 发生低血糖与磺脲类药物联合使用如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者, 应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物, 除非患者已存在对磺脲类药物原发或继发失效目前仅有二甲双胍与格列苯脲 ( 优降糖 ) 之间相互作用的临床和药代动力学的数据联合服用磺脲类药物, 通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制联合本品治疗, 磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在, 甚至有所增加, 应当进行恰当的预防 ( 见所选择的磺脲类药物的包装说明 ) 如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗 1 至 3 个月仍不能满意控制血糖, 要考虑改变治疗方法, 包括联合本品胰岛素治疗或胰岛素单独治疗与胰岛素在成人中联合使用开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量胰岛素治疗的患者本品的起始剂量应为 500 毫克,1 次 / 日如果患者的反应不够时,1 周后增加 500 毫克, 此后可以每周增加 500 毫克直达到满意的血糖控制推荐 2

3 的每日最大剂量是 2000 毫克当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至 120mg/dl 以下时, 建议减低胰岛素剂量的 10%-25% 应当根据血糖降低反应继续进行个体化的调整不良反应本品常见不良反应包括腹泻, 恶心, 呕吐, 胃胀, 乏力, 消化不良, 腹部不适及头痛部分患者因腹泻停药其他少见者为大便异常便秘腹痛腹胀低血糖肌痛头昏头晕指甲异常皮疹出汗增加味觉异常胸部不适寒战流感症状潮热心悸体重减轻等二甲双胍可减少维生素 B 12 吸收, 但极少引起贫血接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率甚低, 通常发生在明显肾功能障碍患者如服用本品后, 发生本说明书之外的任何不良事件和 / 或不良反应, 请与医生联络禁忌症患下列疾病者禁用盐酸二甲双胍治疗 : 1 肾脏疾病或由心血管功能衰竭急性心肌梗塞及败血症引起的肾功能不全 ( 如血肌酐水平 1.5mg/dl( 男 ), 1.4mg/dl( 女 ) 或肌酐清除率异常 ) 2 需要药物治疗的充血性心力衰竭, 和其他严重的心肺疾患 ; 3 接受过放射性治疗包括胃肠外给予碘标造影剂的病人应暂停应用盐酸二甲双胍, 因为用这类产品可导致肾功能的急性改变 4 已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏 5 急性或慢性代谢性酸中毒, 包括糖尿病性酮症酸中毒, 有或没有昏迷 6 严重感染和外伤, 外科大手术, 临床有低血压和缺氧等 ; 7 酗酒 ; 8 维生素 B12 叶酸缺乏未纠正者注意事项警告乳酸酸中毒乳酸酸中毒是使用本品由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症当发生乳酸酸中毒时, 大约 50% 的患者危及生命, 许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒, 包括糖尿病, 明显的组织低灌注和低氧血症时, 乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高 (>5mmol/l) 血酸碱度降低阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸 / 丙酮酸比值升高当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时, 发现血浆二甲双胍的浓度通常 >5μg/ml 据报道, 接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率是很低的 ( 大约 0.03 例 /1000 患者年, 大约例死亡患者 /1000 患者年 ) 所报告的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者, 包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注, 这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者, 存在需要药物治疗的充血性心衰的患者, 特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者有发生乳酸酸中毒的危险性提高发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高服用本品的患者应规律检测肾功能, 服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片, 能够明显降低乳酸酸中毒的发生率特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能,> 80 岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒, 不推荐首选本品治疗, 除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低另外, 当任何出现低氧血症脱水和败血症情况下, 都应迅速停用, 由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力, 在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用, 所以服用本品的患者都应避免突然或长期饮用过量酒精另外, 使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用 ( 见一般注意事项 ) 乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的, 仅伴有一些非特征性的症状例如不适肌痛呼吸困难嗜睡和非特征性的腹部不适酸中毒更明显时可能伴有低体温低血压和难治性心律失常患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性当出现这些症状时应当建议患者立即就医 ( 见一般注意事项 ) 本品应当停用至这种情况完全缓解, 如果有提示, 血清电解质水平酮体血糖水平血酸碱度乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状, 这可能与药物无关随 3

4 后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病服用本品的患者, 空腹静脉血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限, 但低于 5mmol/l 并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒, 可能是由于其他机制造成的, 例如糖尿病控制不良肥胖高强度的体力活动或者是由于处理样本技术缘故 ( 见一般注意事项 ) 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者, 如缺乏酮症酸中毒的证据 ( 酮尿或酮血症 ) 则都应疑诊乳酸酸中毒乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症服用本品的乳酸酸中毒患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的 ( 血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到 170 毫克 / 分钟 ) 因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒排除蓄积的二甲双胍, 经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复 ( 见禁忌和一般注意事项 ) 一般注意事项监测肾功能二甲双胍已知是经过肾脏排泄, 随着肾功能受损的程度的增加, 二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加因此, 血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应接受本品治疗由于肾脏功能随着年龄有所下降, 接受治疗的老龄患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量老年患者, 特别年龄 >80 岁的患者应当常规检测肾功能, 通常不应调至最大剂量 ( 见警告和用法用量 ) 开始治疗前以及此后至少每年应检测, 评价肾脏功能而预料到会发生肾功能障碍的患者, 应当更频繁的检测肾脏功能, 一旦出现肾功受损的证据则停用影响肾功或二甲双胍分布的药物的合并使用可能影响肾功或导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物, 例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎重 ( 见 [ 药物相互作用 ]) 血管内注射碘化造影剂进行放射检查 ( 例如静脉泌尿系造影静脉胆道造影血管造影和静脉注射造影剂的 CT 检查 ) 静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功的急性改变, 接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒 ( 见 [ 禁忌 ] 症 ) 因此计划作这类检查的患者, 检查前至检查后 48 小时应当暂时停用本品, 直到肾功能恢复至正常后再次用药组织缺氧状态任何原因引起的心血管功能衰竭 ( 休克 ) 急性充血性心衰急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以伴发乳酸酸中毒, 也可以导致肾前性氮质血症本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药外科手术需接受外科手术的患者应当暂时停用 ( 除了不限制进食和液体的小手术 ), 直到饮食恢复, 肾功恢复后再开始服药饮酒已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒肝功能受损一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害, 因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品维生素 B12 水平据报道盐酸二甲双胍片在为期 29 周的临床对照试验中观察到大约 7% 的患者既往血清维生素 B12 水平正常, 服药后降至正常水平以下, 但不伴有临床表现这种降低可能是由于干扰了 B12 内因子复合物对维生素 B12 的吸收, 维生素水平 B12 的降低很少伴发贫血, 停用盐酸二甲双胍片或补充维生素 B12 后能迅速恢复建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数, 出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗某些患者 ( 那些摄入或吸收维生素 B12 和钙不足的患者 ) 可能更容易发生维生素 B12 水平的降低这种患者每隔 2-3 年测定一次血清维生素 B12 水平是有益的既往控制良好的 2 型糖尿病患者临床情况发生变化既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的 2 型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常 ( 特别是乏力或维于言表的不适 ) 应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据测定包括血清电解质酮体血糖血酸碱度乳酸盐丙酮酸盐和二甲双胍水平存 4

5 在任何类型的酸中毒都应立即停用, 开始其他恰当的治疗方法 ( 见警告 ) 低血糖单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖, 但当进食过少, 或大运动量后没有补充足够的热量, 与其他降糖药物联合使用 ( 例如磺脲类药物和胰岛素 ), 饮酒等情况下会出现低血糖老年衰弱或营养不良的患者, 以及肾上腺和垂体功能低减酒精中毒的患者更易发生低血糖老年患者和服用 β- 肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认血糖控制不良固定服用某种降糖药物的患者发生应激时, 例如发热昏迷感染和外科手术, 血糖会暂时控制不良这时, 必须停用本品, 暂时改用胰岛素, 待急性状态缓解后可以再恢复使用经过一段时间的应用, 口服降糖药的降糖作用会有所降低这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反映降低, 被称为继发失效, 应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别本品或磺脲类药物单独治疗, 以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效, 这时应当考虑改变治疗, 包括开始胰岛素治疗孕妇及哺乳期妇女用药不推荐孕妇使用本品哺乳妇女应慎用本品如必须使用, 应停止授乳儿童用药儿童使用本品的安全性和疗效尚未建立, 暂不推荐使用老年患者用药 65 岁以上老年患者使用二甲双弧时, 应谨慎, 并定期检查肾功能通常不用最大剂量不推荐 80 岁以上的患者使用时, 除非其肌酐清除率检查表明其肾功能未降低药物相互作用 1. 单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变 2. 二甲黄胍和呋塞米 ( 速尿 ) 合用, 二甲双胍的 AUC 增加, 但肾清除无变化 ; 同时呋塞米的 C max 和 AUC 均下降, 终末半衰期缩短, 肾清除无改变 3. 经肾小管排泄的阳离子药物 ( 例如氨氯吡咪地高辛吗啡普鲁卡因胺奎尼丁奎宁雷尼替丁氨苯喋啶甲氧苄胺嘧啶和万古霉素 ) 理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统, 发生相互作用, 因此建议密切监测, 调整本品及 / 或相互作用的药物剂量 4. 二甲双胍和西咪替丁合用, 二甲双胍的血浆和全血 AUC 增加, 但两药单独合用, 未见二甲双胍清除半衰期改变西咪替丁的药代动力学未见变化 5. 如同时服用某些可引用血糖升高的药物, 如噻嗪类药物或其他利尿剂糖皮质激素吩噻嗪甲状腺制剂雌激素口服避孕药苯妥英烟碱酸拟交感神经药钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖, 而在这些药物停用后, 要密切注意低血糖的发生 6. 二甲双胍不与血浆蛋白结合因此与蛋白高度结合的药物, 如水杨酸盐氨苯磺胺氯霉素丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用, 后者主要与血清蛋白结合 7. 除氯磺丙脲, 患者从其他口服降糖药转用本品治疗时, 通常不需转换期服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初 2 周要密切注意, 因为氯磺丙脲在体内有较长滞留, 易导致药物作用过量, 发生低血糖 8. 健康人单剂联合使用硝苯地平和二甲双胍, 二甲双胍的血峰浓度和血浆浓度时间曲线下面积分别增加 20 %和 9 %, 且尿中排泄增加,T max 和半衰期无影响 9. 二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向 10. 树脂类药物与本品合用, 可减少二甲双胍吸收药物过量即使二甲双胍服药量达到 85 克都没有发生低血糖, 但在这种情况下会发生乳酸酸中毒在良好的血液动力学的状况下二甲双胍可以以 170 毫升 / 分钟的速度透析清除因此怀疑二甲双胍过量的患者, 血透可以清除蓄积的药物规格 0.5g( 以盐酸二甲双胍计 ) 贮藏密封保存包装铝塑包装, 片 / 板,1 或 2 板 / 盒有效期暂定两年批准文号国药准字 H

6 生产企业企业名称 : 南京亿华药业有限公司地址 : 南京市经济技术开发区新港大道 18 号邮政编码 : 电话 : 传真 : 邮箱 :njyewin@yahoo.com.cn 6

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<463A5CBACFC0EDD3C3D2A B8FCD0C25CCEF7D2A95C31B4FAD0BBBCB0C4DAB7D6C3DACFB5CDB3D3C3D2A95CBFB9CCC7C4F2B2A1D2A95CCBABEBD2C0E05CD1CECBE1B6FEBCD7CBABEBD25CD1CECBE1B6FEBCD7CBABEBD2BBBACACDC6AC5F E646F63> 盐酸二甲双胍缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用说明书修订日期核准日期 :2006 年 11 月 27 日修改日期 :2010 年 10 月 28 日修改日期 :2012 年 01 月 04 日警告警示语 :2 型糖尿病伴有酮症酸中毒肝及肾功能不全心力衰竭急性心肌梗塞严重感染和外伤重大手术临床有低血压和缺氧情况既往有乳酸性酸中毒史者, 以及对本品过敏者慎用