内 容 1 研究背景 2 玻璃输液瓶质量分析 标准提高方法的研究 相容性试验方法研究 问题及建议 2

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1 玻璃输液瓶的质量及 相容性研究 中国食品药品检定研究院 包装材料与药用辅料检定所贺瑞玲 1

2 内 容 1 研究背景 2 玻璃输液瓶质量分析 标准提高方法的研究 相容性试验方法研究 问题及建议 2

3 一 背景介绍 玻璃输液瓶的发展 : 1931 年, 全球第一瓶商业化的输液产品 (5% 葡萄糖注射液 ) 在美国诞生 1957 年, 原北京制药厂生产了玻璃输液瓶包装的 10% 葡萄糖注射液, 揭开了玻璃输液瓶在我国使用的序幕药用玻璃的分类 : 玻璃种类线热膨胀系数 10-6 K -1 (20 ~300 ) 三氧化二硼的含量 (%) 高硼硅玻璃 3.2~3.4 应不得小于 12% 中硼硅玻璃 3.5~6.1 应不得小于 8% 低硼硅玻璃 6.2~7.5 应不得小于 5% 钠钙玻璃 7.6~9.0 / 玻璃输液瓶的分类 : 中硼硅玻璃输液瓶 : 具有优良的化学稳定, 产品成本较高 钠钙玻璃输液瓶 : 材质的化学稳定性较中性玻璃低, 需经过中性化处理 3

4 一 背景介绍 玻璃输液瓶的应用情况 : 我国的玻璃输液瓶以钠钙玻璃为主 : 批准文号数 : 共 79 个 玻璃输液瓶存在的安全隐患 : 钠钙玻璃输液瓶 77 个 中硼硅玻璃输液瓶 2 个 1 导致药液 ph 值变化 : 一些产品的耐水性差, 碱性离子浸出 2 产生玻璃脱片, 导致可见异物不合格如 :2012 年, 我国也有关于钠钙玻璃输液瓶包装碳酸氢钠注射液出现严重玻璃脱片的报道 2010 以来, 美国 FDA 发生多起由于药品中发现玻璃微粒的召回事件 4

5 产品名称厂家召回原因 人体透明质酸酶注射剂 A 干扰素 甲氨蝶呤注射剂 百特, Halozyme 安进,J&J Sandoz, Parenta 小型的雪花状玻屑 雪花状玻璃薄层 小型的雪花状玻璃 地塞米松磷酸盐 ; 碳酸氢钠溶液注射剂 American Regent 颗粒 乙酰半胱氨酸 Cumberlan d Pharma 颗粒 ( 转到新的玻璃供应商时 ) 5

6 一 背景介绍 研究目的 : 评价目前我国玻璃输液瓶的质量水平 探讨标准提高的途径及方法 探讨玻璃输液瓶与药品的相容性研究 为注射液类药品选择玻璃药包材提供试验数据 6

7 二 质量分析 分析方案 : 依标准检验 探索存在问题产生原因 考察产品性能的影响 标准提高方法研究 7

8 二 质量分析 法定检验项目 : 序号 项目 YBB YBB 中硼硅玻璃输液瓶钠钙玻璃输液瓶 1 外观 + + 线热膨胀系数 鉴别 三氧化二硼的含量 合缝线 刻度线 字 标记 颗粒法耐水性 颗粒法耐水性 内表面耐水性 耐酸性 耐碱性 热稳定性 耐热冲击 耐内压力 内应力 砷 锑 铅 镉浸出量 垂直轴偏差 标线容量 + + 8

9 存在问题 : 二 质量分析 标准的鉴别项 : 主要用于玻璃材质的鉴别 标准规定 : 应不得大于 K -1 检验结果 : 10 线热膨胀系数 10-6 K 合格 不合格 序号 9

10 二 质量分析 钠钙玻璃输液瓶检验结果 : 发现问题 : 线热膨胀系数是玻璃材质的鉴别项目 材质不合格的不合格样品样品中仅有 2 批样品的颗粒耐水性不合格? 材质鉴别的有效性质量标准的可控性 10

11 二 质量分析 问题分析 : 线热膨胀系数与玻璃成分的关系研究 : 研究目的 : 探讨线热膨胀系数不合格的原因 检验方法 : GB/ 纤维玻璃化学分析方法 11

12 二 质量分析 各组成含量与法定检验结果的相关性分析 : 玻璃网络形成体氧化物 SiO 2 的影响 B 2 O 3 的影响 Al2O3 的影响 12

13 二 质量分析 一价碱金属氧化物的影响 Na 2 O 的影响 K 2 O 的影响 13

14 二 质量分析 二价碱土金属氧化物的影响 CaO 影响 MgO 的影响 BaO 的影响 14

15 二 质量分析 结论 : 线热膨胀系数不合格的主要原因玻璃组成中 SiO 2 的含量较低玻璃组成中 Na 2 O 的含量较高 SiO 2 的影响 Na 2 O 的影响 15

16 二 质量分析 玻璃结构及性能的影响 : 随着 SiO2 的含量降低 Na2O 的增加, 玻璃结构中的硅氧网络将会发生解聚, 网络的连接程度降低, 熔化温度降低, 同时玻璃的理化性能都将下降, 如线热膨胀系数增加, 化学稳定性降低 SiO 2 SiO2 +Na 2 O+CaO Si-O Na Ca 16

17 二 质量分析 玻璃输液瓶化学稳定性的考察 : 考察目的 : 通过对不同生产企业的玻璃输液瓶的耐水 耐酸 耐碱的检测, 考察合格样品与不合格样品在化学稳定上的差异 检验方法 : 选取不同厂家的产品分别为对其耐酸性 耐碱性 耐水性进行测定, 比较合格样品与不合格样品的差别 17

18 二 质量分析 样品的耐水性检验结果分布 : 样品的耐酸性检验结果分布 : 样品的耐碱性检验结果分布 : 表明 : 线热膨胀系数不合格, 材质水平低, 会影响产品的化学稳定性 18

19 三 标准提高方法 1 内表面耐水性 编号样品名称批号 100ml 内天面耐水性检验结果 标准规定 : 规格 限度值 :ml 50ml ml ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 0.10 存在问题 : 材质间的差异没有反应 12 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 钠钙玻璃输液瓶 ml 中硼硅玻璃输液瓶 ml 中硼硅玻璃输液瓶 ml

20 三 标准提高方法 颗粒耐水性 标准规定 : 应符合 2 级要求 每克玻璃颗粒耗用 0.02mol/L 盐酸滴定液的体积应为 0.10~0.85ml 编号 样品名称 批号 检验结果 1 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 存在问题 : 标准规定的限度值范围过宽, 多数产品均接近标准规定的上限 7 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 中硼硅玻璃输液瓶 中硼硅玻璃输液瓶

21 三 标准提高方法 钠钙玻璃输液瓶的质量控制水平较低 钠钙玻璃输液瓶颗粒耐水性检测结果分布 21

22 三 标准提高方法 钠钙玻璃输液瓶的材质差异考察 考察目的 : 探讨中性化处理产品材质的控制方法 本研究通过对材质的内表面耐水性研究, 考察钠钙玻璃输液瓶材质间的差异, 探讨控制玻璃材质水平的方法, 提高标准的控制性 考察方法 : 用水漂洗容器 2 次, 用氢氟酸和盐酸的混合液 (1:9)( 加入 40% 氢氟酸溶液 - 2mol/L 盐酸溶液 (1:9) 的混合溶液 ) 罐装至满口保持 10 分钟, 倒空后用水漂洗 5 次, 试验前立刻用水漂洗一次 依内表面耐水性测定法进行检验, 将检验结果与法定检验结果比较 ( 样品处理方法参照 YBB 玻璃耐沸腾盐酸浸蚀性测定法 ) 22

23 三 标准提高方法 材质差异检验结果 编号样品名称规格 酸处理前 酸处理后 差值 1 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 100ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 钠钙玻璃输液瓶 250ml 中硼硅玻璃输液瓶 250ml 中硼硅玻璃输液瓶 250ml 合格样品的平均值 :1.14ml 不合格样品的平均值 :1.99ml 结论 : 可通过控制酸处理前后耐水性差值的方法控制玻璃的材质, 防止采用材质不好的玻璃依靠过度中性化处理满足标准要求的问题发生 23

24 三 标准提高方法 标准提高方法 修订内表面耐水性 现行标准 检验项目标准规定检验项目标准规定 内表面耐水性 应符合 HC1 级 内表面耐水性 建议修订 应符合 HC2 级 ; 酸处理前后, 滴定结果的差值应小于 1.2ml( 指标需进一步确认 ) 24

25 四 玻璃相容性试验方法研究 玻璃输液瓶的耐受性试验考察目的 : 考察玻璃输液瓶对各种不同性质溶液的耐侵蚀能力 考察方法 : 灌装不同的性质溶液, 按规定条件进行处理, 检查其脱片情况 侵蚀液的种类及处理条件 溶液 酸碱度 (ph) 试验温度 ( ) 加热时间 ( 小时 ) 参考标准 0.9% 氯化钾溶液 ( 用 1mol/L 氢氧化钾溶液调节 ph) 美国药典 3% 枸橼酸钠溶液 <1660> 0.01mmol/L 甘氨酸溶液 ( 用 1mol/L 氢氧化钠溶液调节 ph) mol/L 氢氧化钠溶液 / 低硼硅玻 0.005mol/L 氢氧化钠溶液 / 璃安瓿 mol/L 氢氧化钠溶液 / YBB

26 脱片情况 : 序号 样品名称 四 玻璃相容性试验方法研究 批号 0.9% 氯化钾溶液 0.01mmol/L 甘氨酸溶液 3% 枸橼酸钠溶液 0.001mol/L 氢氧化钠溶液 0.005mol/L 氢氧化钠溶液 mol/L 氢氧化钠溶液 1 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 2 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 3 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 4 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片 未见脱片 未见脱片 肉眼无法判断 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 5 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片 未见脱片 未见脱片 肉眼无法判断 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 6 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片 未见脱片 未见脱片 肉眼无法判断 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 7 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 8 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 9 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 10 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼无法判断肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 11 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 12 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 13 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片肉眼明显可见脱片 14 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片 未见脱片 未见脱片 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 15 钠钙玻璃输液瓶 未见脱片 未见脱片 未见脱片 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 肉眼明显可见脱片 16 中硼硅玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片 17 中硼硅玻璃输液瓶 未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片未见脱片 26

27 四 玻璃相容性试验方法研究 玻璃主成分硅离子的迁移量测定结果示意图 27

28 五 问题及建议 问题 : 玻璃输液瓶产品的整体品质偏低 1 玻璃输液瓶的材质主要为质量较低的钠钙玻璃 批准文号数 : 共 79 个 钠钙玻璃输液瓶 77 个中硼硅玻璃输液瓶 2 个 抽验的 42 批样品中只有 2 批中硼硅玻璃, 且来自同一家生产企业 2 钠钙玻璃输液瓶的质量控制水平较低 钠钙玻璃输液瓶颗粒耐水性检测结果分布 28

29 五 发现问题及建议 3 一些企业的产品质量稳定性差 : 同一厂家不同批次产品的化学成分差异较大 厂家 1 厂家 2 29

30 五 发现问题及建议 建议 : 1 加强玻璃输液瓶的配方管理和要求 对产品增加玻璃成分及允许波动范围的要求 多台窑炉生产产品的一致性要求 2 提高标准的控制水平 建议 : 质量标准提高中增加对玻璃成分的控制项目, 如玻璃材质的内表面耐水性 3 玻璃输液瓶对各种不同介质的耐侵蚀能力不同, 对一般制剂具有很好的稳定性, 但对某些缓冲盐 偏酸或偏碱药品的耐受性较差, 因此各种药品应通过相容性试验确定与使用包材是否相容 4 鼓励生产企业提高产品质量的控制水平, 提升钠钙玻璃的整体质量 30

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主编单位:中国环境监测总站

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