方静, 等. 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常 FU treatment appears to be related to a relative deficiency in insulin secretion response to glucose stimulat

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1 228 肿瘤 2011 年 3 月第 31 卷第 3 期 Tumor Vol. 31, March, 2011 DOI: /j.issn Basic Research 基础研究 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常方静 1, 冯觉平 1, 林梅 2, 陶卫平 3, 李敏 1, 刘灿 1 1, 周勇 1. 华中科技大学同济医学院附属普爱医院肿瘤科, 武汉 ;2. 华中科技大学同济医学院附属普爱医院内分泌科, 武汉 ;3. 武汉大学人民医院肿瘤中心, 武汉 [ 摘要 ] 目的 : 探讨化疗药物 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 在体内外对糖代谢和胰岛 β 细胞功能的影响方法 : 不同剂量 5-FU( 和 40.0 mg/l) 作用于 NIT-1 细胞, 采用放射免疫法检测 NIT-1 细胞胰岛素分泌功能的变化 Wistar 大鼠腹腔注射 5-FU(20 mg kg -1 d -1, 连续 5 d) 后于第 2 天和第 7 天, 分别行葡萄糖耐量试验, 检测血糖, 并采用放射免疫法检测胰岛素分泌水平结果 : 在高浓度葡萄糖 16.7 mmol/l 刺激下,5-FU 5.0~20.0 mg/l 各组的 NIT-1 细胞胰岛素释放量依次下降, 呈剂量依赖效应 (P <0.01) 5-FU 组处理后第 2 天和第 7 天, 大鼠糖耐量曲线中所有检测时间点的血糖水平均明显高于对照组的血糖水平 (P <0.01) 5-FU 组第 2 天和第 7 天空腹胰岛素水平与对照组比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 5-FU 组处理后第 7 天, 糖负荷后 60 min 时胰岛素释放水平为 (25.32±6.07)mU/L, 明显低于对照组的 (33.98±4.94)mU/L(P <0.05), 达到释放峰值的时间为 120 min, 晚于对照组的 60 min 结论:5-FU 引起的高血糖可能与其引起的高糖刺激下胰岛 β 细胞分泌胰岛素不足有关 [ 关键词 ] 5- 氟尿嘧啶 ; 细胞,NIT-1; 葡萄糖代谢障碍 ; 胰岛素分泌细胞 ; 大鼠 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) Abnormalities in glucose metabolism and pancreatic endocrine function induced by 5-fluorouracil in vitro and in vivo FANG Jing 1, FENG Jue-ping 1, LIN Mei 2, TAO Wei-ping 3, LI Min 1, LIU Can 1, ZHOU Yong 1 1. Department of Oncology, Puai Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science &Technology, Wuhan , China; 2. Department of Endocrinology, Puai Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science &Technology, Wuhan , China; 3. Center of Oncology, People s Hospital, Wuhan University, Wuhan , China [ABSTRACT] Objective: To explore the effects of 5-fluorouracil (5-FU) on glucose metabolism and the endocrine function of pancreatic beta-cells. Methods: The NIT-1 cells were treated with different concentrations (5.0, 10.0, 20.0 and 40.0 mg/l) of 5-FU. The insulin concentration in the culture medium was determined by radioimmunoassay. Twenty Wistar rats were divided into 5-FU group (intraperitoneally administered with 5-FU at a daily dose of 20 mg/kg for 5 days) and the control group (intraperitoneally administered with normal saline). Glucose tolerance test was performed on d 2 and d 7 following 5-FU administration, and the plasma insulin concentration was determined by radioimmunoassay. Results: The high glucose (16.7 mmol/l)-induced release of insulin from NIT-1 cells was inhibited by 5.0 to 20.0 mg/l of 5-FU in a dose-dependent manner (P <0.01). Compared with the control group, on d 2 and d 7 following 5-FU administration, the plasma glucose levels were markedly increased at 30, 60, 120 and 180 min following a glucose load (P <0.01); however, the fasting plasma insulin levels were not significantly elevated or decreased (P >0.05). Postprandial plasma insulin level at 60 min following a glucose load on d 7 was significantly lower than that of the control group on d 2 (25.32±6.07 vs 33.98±4.94, P <0.05). The peak secretion time of plasma insulin was delayed to 120 min. Conclusion: Hyperglycemia following [ 基金项目 ] 1. 湖北省卫生厅年度科研基金项目 ( 编号 :JX3A26) 2. 武汉市卫生局 2006 年度临床重点学科资助项目 [ 编号 : 武卫 (2005)294 号 ] Correspondence to:feng Jue-ping( 冯觉平 ) fengjueping@163.com

2 方静, 等. 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常 FU treatment appears to be related to a relative deficiency in insulin secretion response to glucose stimulation. [KEY WORDS] 5-Fluorouracil; Cells, NIT-1; Glucose metabolism disorders; Insulin-secreting cells; Rats [Tumor, 2011,31(3): ] 近年来的临床研究显示, 结直肠癌患者在接受含 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 方案化疗期间, 可继发糖尿病 (diabetes mellitus, DM) [1], 且有 DM 史的结直肠癌患者的预后远不及非 DM 结直肠癌患者 [2-4] ;DM 患者接受新辅助化疗后不能获得病理学完全缓解 [2], 其不良反应明显增加 [5] 本课题组的前期临床研究发现,5-FU 联合化疗可使部分结直肠癌患者血糖水平升高, 严重者可直接导致 DM 或酮症酸中毒昏迷 [6] 在既往研究的基础上, 本研究以胰岛 β 细胞株 NIT-1 及大鼠为研究对象, 进一步探讨体内外 5-FU 对胰岛 β 细胞及糖代谢的影响 1 材料与方法 1.1 材料 5-FU 购自天津金耀氨基酸有限公司 ; 四甲基偶氮唑盐购自美国 Sigma 公司, 胎牛血清 DMEM 培养粉和琼脂糖购自美国 Gibco 公司 ; 大鼠胰岛素放射免疫试剂盒购自美国 Linco 公司健康成年 Wistar 大鼠 20 只, 雌雄不拘, 10 周龄, 体质量为 180 ~ 220 g, 由华中科技大学同济医学院动物实验中心提供, 动物许可证号为 SCXK( 鄂 ) 体外细胞培养胰岛 β 细胞株 NIT-1 由华中科技大学同济医院内分泌科实验室惠赠在 37 CO 2 体积分数为 5% 的培养箱中, 用含 10% 胎牛血清的 F12 培养液对 NIT-1 细胞进行传代培养待细胞贴壁生长后, 用 0.25% 胰蛋白酶常规消化, 每 5 ~ 6 d 传代 1 次, 取对数生长期细胞用于实验 FU 对体外 NIT-1 细胞胰岛素释放的影响取对数生长期细胞配制成细胞密度为个 / ml 的单细胞悬液, 接种于 96 孔培养板中, 1 ml/ 孔 ; 培养 24 h, 待细胞贴壁后吸弃培养液, 加入新培养液实验组加入 5-FU( 和 40.0 mg/l), 对照组加入等体积 F12 培养液培养 24 h, 吸弃培养液,PBS 洗涤 2 次, 换用等体积含低糖 ( 葡萄糖浓度为 5.6 mmol/l) 的平衡盐溶液 KRBB,37 CO 2 体积分数为 5% 的条件下培养 l h, 收集培养液于 EP 管中, - 80 冻存待测胰岛素含量 ; 再换用等体积的含高糖 ( 葡萄糖浓度 16.7 mmol/l) 的 KRBB 缓冲液, 在 37 CO 2 体积分数为 5% 的条件下培养 l h, 收集培养液, 冻存于 - 80 冰箱内待测胰岛素含量采用放射免疫法检测各组上清液内胰岛素的含量实验重复 3 次 1.4 动物分组及处理 20 只 Wistar 大鼠由华中科技大学同济医学院动物实验中心人员负责分笼和喂养, 给予全营养饲料及蒸馏水, 环境温度为 18 ~ 28, 湿度为 40% ~ 80% 将大鼠进行编号, 按随机表法分为对照组 (0.9% 氯化钠溶液 ) 和 5-FU 组, 每组 10 只大鼠 5-FU 组采用腹腔注 [7] 射给药, 参照文献及预实验的结果, 选择 5-FU 最大非致死剂量 20 mg kg -1 d -1 给药,2 ml/ 次, 1 次 /d, 连续 5 d; 对照组采用腹腔注射等体积 0.9% 氯化钠溶液,2 ml/ 次,1 次 /d, 连续 5 d 1.5 检测大鼠空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test, OGTT) 给药前检测大鼠空腹血糖给药后第 2 天和第 7 天行 OCTT, 大鼠于试验前 1 天 20:00 起禁食, 试验当日早晨 8:00 用葡萄糖 (2.0 g/kg) 灌胃, 灌胃前 (0 min) 以及灌胃后和 180 min 分别采用断尾取血法采血, 测量血糖将血样收集于无菌试管中, 内含 1% NaF 以抑制糖酵解,EDTA(14 mg/ml) 作为抗凝剂, 抑肽酶 (1 000 U/mL) 作为胰高血糖素蛋白降解抑制剂 ; 4 保存,300 g 离心 15 min 后, 分离血浆, 装入 EP 管中 ;- 20 保存, 待测血浆胰岛素 1.6 检测血浆胰岛素严格参照胰岛素放射免疫试剂盒说明书, 采用放射免疫法检测大鼠血浆胰岛素水平胰岛素含量以 mu/l 表示 1.7 胰腺 β 细胞分泌功能利用胰岛 β 细胞分泌功能指数进行评价,Homa-β = 20 空腹胰岛素水平 /( 空腹血糖 - 3.5) [8] 1.8 统计学方法应用 SPSS 13.0 软件进行统计学处理, 计量资料以 x ±s 表示, 采用方差分析和 t 检验,P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 FU 对体外胰岛 β 细胞胰岛素释放的影响如图 1 所示, 在无 5-FU 作用情况下, 葡萄糖 16.7 mmol/l 刺激后的胰岛素水平较 5.6 mmol/l 刺激后的胰岛素水平增加约 1 倍 (P < 0.01) 葡萄糖 5.6 mmol/l 刺激下, 各组的胰岛素释放水平差异无统计学意义 (P > 0.05) 在高浓度葡萄糖

3 230 方静, 等. 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常 16.7 mmol/l 刺激下,5-FU 5.0 ~ 20.0 mg/l 各组的 NIT-1 细胞胰岛素释放量依次下降, 呈剂量依赖效应 (P < 0.01) 和 40.0 mg/l 5-FU 组的胰岛素释放抑制率分别为 9.2% 30.4% 50.7% 和 54.0% ** P < 0.01, vs 5-FU-untreated group 图 2 5-FU 对大鼠空腹血糖的影响 (n = 3) Fig. 2 Effects of 5-FU on fasting plasma glucose in rats (n = 3) ** P < 0.01, vs 5.6 mmol/l glucose stimulation; P < 0.01, comparison among 5-FU-untreated group and mg/l 5-FU-treated groups with 16.7 mmol/l glucosestimulation; P < 0.01, vs 5-FU-untreated group and mg/l 5-FU-treated groups with 16.7 mmol/l glucose stimulation 图 1 不同浓度 5-FU 作用下 NIT-1 细胞的胰岛素释放量 (n = 3) Fig. 1 Effects of 5-fluorouracil (5-FU) on glucosestimulated insulin secretion in NIT-1 cells (n = 3) 2.2 大鼠空腹血糖的变化如图 2 所示, 对照组大鼠在 5-FU 处理前 (0 min) 处理后第 2 天和第 7 天的空腹血糖差异无统计学意义 (P > 0.05) 5-FU 组大鼠用药前与对照组相比, 空腹血糖差异无统计学意义 (P > 0.05);5-FU 处理后第 2 天和第 7 天的空腹血糖水平均超过正常值, 且较对照组明显升高 (P < 0.01), 其中以第 7 天更为明显 2.3 大鼠 OGTT 如图 3 所示,5-FU 组和对照组处理后第 2 天 ( 图 3A) 及第 7 天 ( 图 3B) 大鼠口服葡萄糖后 30 min, 血糖开始上升 ; 对照组于 60 min 达峰值, 分别为 (7.75±0.86) 和 (7.81± 1.17)mmol/L 5-FU 组第 2 天达峰值时间为 60 min, 峰值血糖水平为 (11.35±1.10)mmol/L; 5-FU 组第 7 天达峰值时间为 120 min, 峰值血糖水平为 (13.69±1.15)mmol/L 对照组第 2 天和第 7 天以及 5-FU 组第 2 天大鼠口服葡萄糖后 180 min, 血糖均降至正常 ;5-FU 组第 7 天口服葡萄糖后 180 min, 血糖未降至正常 5-FU 组大鼠 OGTT 中所有检测时间点的血糖水平均明显高于对照组的血糖水平 (P < 0.01) A: On d 2 following 5-FU administration; B: On d 7 following 5-FU administration. ** P < 0.01, vs 5-FU-untreated group 图 3 大鼠糖耐量试验 Fig. 3 Oral glucose tolerance test in rats (n = 3) 2.4 大鼠胰岛素水平空腹状态下,5-FU 处理后第 2 7 天, 胰岛素分泌量与对照组比较无明显差异 (P > 0.05) 糖负荷后, 对照组未出现明显的胰岛素分泌高峰 5-FU 组处理后第 2 天, 胰岛素释放缓慢, 糖负荷后 30 min 的胰岛素释放水平为 (24.08±4.43)mU/L, 明显低于对照组的 (29.20±3.73)mU/L, 差异有统计学意义

4 方静, 等. 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常 231 (P < 0.05); 达到释放峰值的时间为 60 min, 与对照组基本一致, 峰值水平为 (33.61±5.72) mu/l, 低于对照组的 (36.32±5.28)mU/L, 但差异无统计学意义 (P > 0.05); 其后, 胰岛素释放缓慢减少,5-FU 组 120 和 180 min 时的胰岛素释放水平均高于对照组 (P < 0.05)( 图 4A) 5-FU 组处理后第 7 天, 糖负荷后 60 min 时胰岛素释放水平为 (25.32±6.07)mU/L, 明显低于对照组的 (33.98±4.94)mU/L 和 5-FU 处理第 2 天糖负荷下 60 min 时的释放水平 (P < 0.05); 达到释放峰值的时间为 120 min, 晚于对照组的 60 min;5-fu 组 180 min 时的胰岛素释放水平为 (24.41±3.62)mU/L, 明显高于对照组 (P < 0.01) ( 图 4B) A: On d 2 following 5-FU administration; B:On d 7 following 5-FU administration. * P < 0.05, ** P < 0.01, vs 5-FU-untreated 图 4 5-FU 对大鼠胰岛素分泌的影响 Fig. 4 Effects of 5-FU on insulin secretion in rats evaluated by oral glucose tolerance test (n = 3) 2.5 胰岛 β 细胞分泌功能指数 5-FU 组处理后第 2 天和第 7 天的 Homa-β 分别为 84.66±2.91 和 86.78±3.59, 差异无统计学意义 (P > 0.05), 但与对照组 (343.27± 和 ±87.52) 相比, 差异均有统计学意义 (P < 0.01) 3 讨论 [1] Köhne 等在一项转移性结直肠癌 Ⅱ 期临床试验中发现, 经 5-FU 联合方案化疗后,3 例患者出现血糖升高,2 例胰岛素依赖型 DM 患者的胰岛素需要量增加 33%,1 例采取饮食控制的 DM 患者死于酮症酸中毒昏迷 [1] 本课题组在前期研究中采用回顾性方法对 97 例接受 5-FU 化疗的结直肠癌患者化疗前以及化疗期间的空腹血糖进行了分析, 发现化疗前空腹血糖正常的 90 例患者中有 5 例 (5.56%) 在化疗期间继发 DM, 16 例 (17.78%) 患者于化疗期间继发空腹血糖受损,1 例 (1.11%) 继发糖耐量异常,1 例 (1.11%) 死于酮症酸中毒昏迷 [6] 为了解 5-FU 诱发高血糖的机制, 本研究观察了 5-FU 对体外胰岛 β 细胞分泌功能的影响通过对胰腺 NIT-1 细胞株 ( 葡萄糖刺激反应与体外培养的胰岛 β 细胞相似 [8] ) 进行研究, 发现在无 5-FU 作用时,NIT-1 细胞在高浓度葡萄糖刺激后的胰岛素分泌量较基础葡萄糖刺激后增加 1 倍左右 (P < 0.01), 而这种在高糖刺激下的胰岛素分泌可被 5-FU 呈浓度依赖方式受到部分抑制 (P < 0.01), 和 40.0 mg/l 5-FU 组的胰岛素释放抑制率分别为 9.2% 30.4% 50.7% 和 54.0%; 但对基础胰岛素分泌量无明显影响 (P > 0.05) 由此可见,5-FU 可直接在体外抑制高糖刺激下的胰岛素分泌, 可能引起胰岛素分泌相对不足在体内研究中, 用 5-FU 最大非致死剂量 (20 mg kg -1 d -1 ) 连续 5 d 处理大鼠, 并观察处理后第 2 天和第 7 天时的空腹血糖和糖耐量异常 5-FU 组处理后第 7 天, 空腹血糖和餐后血糖均明显升高, 除血糖峰值明显升高外, 高峰时间也明显延后 5-FU 组处理后第 2 天和第 7 天的空腹胰岛素分泌量与对照组无明显差异 (P > 0.05); 但在外源性糖负荷情况下,5-FU 组处理后第 2 天和第 7 天的早期 (30 min) 胰岛素分泌量均明显降低, 由此表明高糖可刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素, 而这种在高糖刺激下的胰岛素分泌可被 5-FU 部分抑制, 但其对胰岛素基础分泌量无明显影响由

5 232 方静, 等. 5- 氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛 β 细胞分泌功能异常此进一步验证,5-FU 作用后的葡萄糖耐量异常可能与其引起的胰岛素分泌相对不足有关目前多数学者采用由空腹胰岛素和血糖组成的复合指数 Homa-β [9, 10] 指示胰岛 β 细胞功能本研究中, 无论是 5-FU 作用后的第 2 天还是第 7 天,5-FU 组与对照组之间的 Homa-β 指数均有明显差异, 表明 5-FU 诱导的高血糖和胰岛 β 细胞分泌功能降低均与胰岛 β 细胞功能受损有关尽管 5-FU 组处理后第 2 天与第 7 天的 Homa-β 差异无统计学意义, 但 5-FU 处理后第 7 天糖负荷下胰岛素释放明显放缓,60 min 时释放水平明显低于对照组以及 5-FU 处理后第 2 天糖负荷下 60 min 时的释放水平 (P < 0.05), 且高峰时间延长 (120 min), 曲线下降更为缓慢, 即具有明显的高峰延迟现象由此说明,5-FU 处理后第 7 天对胰岛 β 细胞功能的损害较处理后第 2 天时更为严重目前尚不清楚 5-FU 对血糖的影响是否为暂时现象, 对胰腺 β 细胞功能的损伤是否可逆前期临床研究发现, 继发 DM 的患者, 其血糖异常发生于化疗 (2.2±1.3) 个周期时, 且随访未见血糖恢复正常 ; 而 16 例患者于化疗 (2.9±1.9) 个周期时发生空腹血糖受损, 其中 12 例 (75%) 为一过性的血糖升高, 具有可逆性 [6] 本次体内实验中,5-FU 作用后第 7 天时胰岛素分泌的降低较 5-FU 作用后第 2 天时更为明显由于血浆胰岛素水平通常反映了胰岛素抵抗与 β 细胞分泌功能综合作用的结果, 因此在临床化疗中,5-FU 作用早期可能导致胰岛素敏感性的降低以及胰岛 β 细胞分泌功能的下降, 因而继发可逆性血糖升高长期用药可能造成 β 细胞出现持久的功能异 [11] 常甚至出现组织结构的损伤 β 细胞衰竭以及数量减少 [12], 从而引起不可逆的继发性 DM 由于本研究只观察了 5-FU 化疗 1 个疗程期间第 2 天和第 7 天的血糖和胰岛素分泌情况, 因此并不能完全反映临床上多疗程化疗对血糖的影响此外, 目前对于 5-FU 导致糖代谢异常的机 [13] 制还不清楚, 可能与多种转录因子介导的 β [14] 细胞凋亡有关, 也可能与化疗引起肝葡萄糖生成增加继而引起血糖增加有关 [15] 今后尚需对此进行深入研究 [ 参考文献 ] [1] KÖHNE C H, HARSTRICK A, HIDDEMANN W, et al. Modulation of 5-fluorouracil with methotrexate and low-dose N -(phosphonacetyl)-l -aspartate in patients with advanced colorectal cancer. Results of a phase Ⅱ study[j]. Eur J Cancer, 1997, 33(11): [2] CAUDLE A S, KIM H J, TEPPER J E, et al. Diabetes mellitus affects response to neoadjuvant c h e m o r a d i o t h e r a p y i n t h e m a n a g e m e n t of rectal cancer[j]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(7): [3] HH F, MANSON J, LIU S, et al. Prospective study of adult onset diabetes mellitus (type 2) and risk of colorectal cancer in women[j]. J Natl Cancer Inst, 1999, 91(6): [4] MEYERHARDT J, CATALANO P, HALLER D, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer[j]. J Clin Oncol, 2003, 21(3): [5] S A D O F F L. O v e r w h e l m i n g 5 - f l u o r o u r a c i l t o x i c i t y i n p a t i e n t s w h o s e d i a b e t e s i s poorly controlled[j]. Am J Clin Oncol, 1998, 21(6): [6] 冯觉平, 方静, 袁响林, 等. 5- 氟尿嘧啶为基础的联合化疗对结直肠癌患者血糖代谢的影响 [J]. 肿瘤, 2010, 30(10): [7] OZEL L, OZEL M S, TOROS A B, et al. Effect of early preoperative 5-fluorouracil on the integrity of colonic anastomoses in rats[j]. World J Gastroenterol, 2009, 15(33): [8] VAN GURP M, FESTJENS N, VANLOO G, et a1. Mitochondrial intermembrane proteins in cell death[j]. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 304(3): [9] SONG Y, MANSON J E, TINKER L, et al. Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and risk of diabetes in a multiethnic cohort of women[j]. Diabetes Care, 2007, 30(7): [10] 陈凯庭, 李强, 吴南楠, 等. 黑龙江省不同糖代谢人群胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能调查 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2010, 26(4): [11] 金晶, 胡耀敏, 刘伟. 脂毒性导致胰岛 β 细胞衰竭的机制 [J]. 国际内分泌代谢杂志, 2010, 30(1): [12] BUTLER A E, JANSON J, BONNER-WEIR S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[j]. Diabetes, 2003, 52(1): [13] SHAO S, FANG Z, YU X, et al. Transcription factors involved in glucose-stimulated insulin secretion of pancreatic beta cells[j]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 384(4): [14] LEE J W, KIM W H, LIM J H, et al. Mitochondrial dysfunction: glucokinase downregulation lowers interaction of glucokinase with mitochondria, resulting in apoptosis of pancreatic betacells[j]. Cell Signal, 2009, 21(1): [15] TAYEK J A, CHLEBOWSKI R T. Metabolic response to chemotherapy in colon cancer patients[j]. J Parenter Enteral Nutr, 1992, 16(6):65S-71S. [ 收稿日期 ] [ 本文编辑 ] 黄文华

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