研发前沿以 5-Fu 为基础的各种化疗方案能够有效控制肿瘤生长 提高患者生存质量. 但随着 5-Fu 的长期应用, 临床上部分耐 5-Fu 患者治疗效果不甚理想, 化疗方案有待进一步优化 %, 11.11% vs 15.00%, 26.67% vs 20.00%, 0.00% vs 0.

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1 在线投稿 : 帮助平台 : DOI: /wcjd.v23.i 世界华人消化杂志 2015 年 5 月 18 日 ; 23(14): ISSN (print) ISSN (online) 2015 年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 开普拓联合 5- 氟尿嘧啶治疗对 5- 氟尿嘧啶耐药晚期大肠癌的临床效果 王建军, 刘大晗 王建军, 河南大学淮河医院肿瘤科河南省开封市 刘大晗, 河南大学淮河医院普通外科河南省开封市 王建军, 副主任医师, 主要从事肿瘤内科综合治疗的研究. 作者贡献分布 : 本文主要由王建军与刘大晗共同写作完成. 通讯作者 : 刘大晗, 副主任医师, , 河南省开封市包北路 8 号, 河南大学淮河医院普通外科 @qq.com 电话 : 收稿日期 : 修回日期 : 接受日期 : 在线出版日期 : Clinical effects of camptothecin plus 5-fluorouracil in treating patients with 5-fluorouracil resistant advanced colorectal cancer Jian-Jun Wang, Da-Han Liu Jian-Jun Wang, Department of Oncology, Huaihe Hospital of He nan University, Kaifeng , He nan Province, China Da-Han Liu, Department of General Surgery, Huaihe Hospital of He nan University, Kaifeng , He nan Province, China Correspondence to: Da-Han Liu, Associate Chief Physician, Department of General Surgery, Huaihe Hospital of He nan University, 8 Baobei Road, Kaifeng , He nan Province, China @qq.com Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract A I M : T o evaluate the clinical effects of camptothecin plus 5-fluorouracil (5-Fu) in treating patients with 5-Fu resistant advanced colorectal cancer. METHODS: Eighty-five patients with 5-Fu resistant advanced colorectal cancer were randomly into a study group (45 cases) and a control group (40 cases). The clinical effects, the scores of quality of life and side effects were compared for the two groups. RESULTS: The partial remission (PR) rate, overall response rate (RR), and clinical benefit rate (CBR) for the study group were significantly higher than those for the control group (64.44% vs 35.00%, 64.44% vs 35.00%, 88.89% vs 57.50%; P < 0.05). The scores of physical function, role function, cognitive function, emotional function and social function for the two groups of patients after chemotherapy were significantly higher than those before chemotherapy (88.56 ± 7.24 vs ± 9.24, ± 7.03 vs ± 9.67, ± 7.24 vs ± 9.24, ± 7.03 vs ± 9.67, ± 7.86 vs ± 9.46, ± 7.55 vs ± 9.33, ± 7.02 vs ± 9.80, ± 7.55 vs ± 9.33, ± 7.00 vs ± 9.80, ± 7.89 vs ± 9.85; P < 0.05). The scores of physical function, role function, cognitive function, emotional function and social function for the study group after chemotherapy were significantly higher than those for the control group (88.56 ± 7.24 vs ± 7.55, ± 7.03 vs ± 7.02, ± 7.24 vs ± 7.55, ± 7.03 vs ± 7.00, ± 7.86 vs ± 7.89; P < 0.05). There was no significant difference in the rates of gastrointestinal reaction, nausea and vomiting, neutropenia, acetylcholine syndrome, thrombocytopenia or anemia between the two groups (42.22% vs 52.50%, 4.44% vs 7.50%, 40.00% vs 60.00%, 0.00% vs 0.00%, 35.56% vs 背景资料目前, 手术是治疗大肠癌的主要手段, 但晚期大肠癌患者错失了手术治疗的最佳时机, 生存率较低, 只能采取以化疗为主的综合治疗方案延长生存期. 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) 为治疗晚期大肠癌的常用药物, 但部分 5-Fu 耐药患者无法取得有效治疗效果. 同行评议者王道荣, 主任医师, 江苏省苏北人民医院胃肠外科 WCJD

2 研发前沿以 5-Fu 为基础的各种化疗方案能够有效控制肿瘤生长 提高患者生存质量. 但随着 5-Fu 的长期应用, 临床上部分耐 5-Fu 患者治疗效果不甚理想, 化疗方案有待进一步优化 %, 11.11% vs 15.00%, 26.67% vs 20.00%, 0.00% vs 0.00%, 13.33% vs 12.50%, 2.22% vs 5.00%, 13.33% vs 17.50%, 0.00% vs 0.00%; P > 0.05). CONCLUSION: Camptothecin plus 5-Fu in treating patients with 5-Fu resistant advanced colorectal cancer has appreciated curative effect and can improve the quality of life, without increasing adverse reactions Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Camptothecin; 5-fluorouracil; Resistant; Advanced colorectal cancer Wang JJ, Liu DH. Clinical effects of camptothecin plus 5-fluorouracil in treating patients with 5-fluorouracil resistant advanced colorectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(14): URL: DOI: 摘要目的 : 分析开普拓联合 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) 治疗对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌的疗效. 评分均显著高于对照组 (88.56 分 ±7.24 分 vs 分 ±7.55 分 分 ±7.03 分 vs 分 ±7.02 分 分 ±7.24 分 vs 分 ± 7.55 分 分 ±7.03 分 vs 分 ±7.00 分 分 ±7.86 分 vs 分 ±7.89 分 ), 差异具有统计学意义 (P <0.05); 两组患者胃肠反应 恶心呕吐 中性粒细胞减少 乙酰胆碱综合征 血小板减少 贫血发生率发生率及严重程度比较 (42.22% vs 52.50% 4.44% vs 7.50% 40.00% vs 60.00% 0.00% vs 0.00% 35.56% vs 42.50% 11.11% vs 15.00% 26.67% v s 20.00% 0.00% v s 0.00%, 13.33% vs 12.50% 2.22% vs 5.00%, 13.33% vs 17.50% 0.00% vs 0.00%), 差异均无统计学意义 (P >0.05). 结论 : 开普拓联合 5-Fu 方案临床疗效显著, 可以明显改善患者生活质量, 且不增加不良反应, 可作为治疗对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌的优选化疗方案 年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词 : 开普拓 ; 5- 氟尿嘧啶 ; 耐药 ; 晚期大肠癌 方法 : 按照化疗方案不同将 85 例对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌患者分为实验组 ( 开普拓 +5-Fu)45 例和对照组 ( 开普拓 )40 例, 比较两组患者疗程结束时临床疗效 化疗前后生活质量评分变化情况以及不良反应发生情况. 结果 : 实验组患者部分缓解率 ( p a r t i a l remission, PR) 总有效率 (overall response rate, RR) 及临床获益率 (clinical benefit rate, CBR) 均显著高于对照组 (64.44% vs 35.00% 64.44% vs 35.00% 88.89% vs 57.50%), 差异具有统计学意义 (P <0.05); 两组患者化疗后躯体功能 角色功能 认知功能 情绪功能 社会功能评分均显著升高, 与同组化疗前比较 (88.56 分 ±7.24 分 vs 分 ±9.24 分 分 ±7.03 分 vs 分 ±9.67 分 分 ±7.24 分 vs 分 ± 9.24 分 分 ±7.03 分 vs 分 ±9.67 分 分 ±7.86 分 vs 分 ±9.46 分, 分 ±7.55 分 vs 分 ±9.33 分 分 ±7.02 分 vs 分 ±9.80 分 分 ± 7.55 分 vs 分 ±9.33 分 分 ±7.00 分 vs 分 ±9.80 分 分 ±7.89 分 vs 分 ±9.85 分 ), 差异具有统计学意义 (P <0.05); 实验组患者化疗后躯体功能 角色功能 认知功能 情绪功能 社会功能 核心提示 : 本研究中针对 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) 耐药的晚期大肠癌患者的临床特点, 采用开普拓联合 5-Fu 的化疗方案, 主要是由于开普拓抑制瘤细胞核酸重组的效果与 5-Fu 抑制肿瘤核酸合成的效果有相互协同作用, 二者联用能够达到更好的抗肿瘤效果. 王建军, 刘大晗. 开普拓联合 5 - 氟尿嘧啶治疗对 5 - 氟尿嘧啶耐药晚期大肠癌的临床效果. 世界华人消化杂志 2015; 23(14): URL: com/ /23/2341.asp DOI: org/ /wcjd.v23.i 引言大肠癌是消化系常见恶性肿瘤, 我国是大肠癌高发地区. 目前, 手术是治疗大肠癌的主要手段, 但晚期大肠癌患者错失了手术治疗的最佳时机, 生存率较低, 只能采取以化疗为主的综合治疗方案延长生存期 [1]. 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) 为治疗晚期大肠癌的常用药物, 但部分 5-Fu 耐药患者无法取得有效治疗效果 [2]. 如何选择有效治疗方案治疗对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌是目前临床医生普遍关注的问题. 河南大学淮河医院采用开普拓联合 5-Fu WCJD

3 治疗对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌取得了较为满意的临床效果, 现报道如下. 1 材料和方法 1. 1 材料随机抽取河南大学淮河医院 / 收治的 85 例对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌患者的临床资料. 纳入标准 : (1) 符合第 7 版日本 大肠癌诊疗规范 [3] 中晚期大肠癌相关诊断标准 ; (2) 经组织病理学检查或细胞学检查确诊 ; (3) 预计生存期超过 3 mo, 卡氏评分 (Karnofsky performance status, KPS) 评分 >60 分 ; (4) 采用以 5-Fu 为主的化疗方案治疗 3 个疗程以上治疗失败且病情仍进展. 排除标准 : (1) 合并肠梗阻者 ; (2) 有外周感觉神经疾病者 ; (3) 合并其他部位恶性肿瘤者 ; (4) 有严重心脏或肝肾功能疾病者 ; (5) 不能配合完成本次研究者. 按照化疗方案不同将 85 例患者分为实验组 ( 开普拓 +5-Fu)45 例和对照组 ( 开普拓 )40 例. 实验组男 27 例, 女 18 例, 患者年龄为 岁, 平均年龄为 岁 ±8.22 岁, 结肠癌 30 例, 直肠癌 15 例 ; 对照组男 26 例, 女 14 例, 患者年龄为 岁, 平均年龄为 岁 ±8.36 岁, 结肠癌 25 例, 直肠癌 15 例. 两组患者的临床资料比较, 差异无统计学意义 (P >0.05), 具有可比性. 开普拓, 商品名 : 盐酸伊立替康注射液, Pfizer(Perth) Pty Limited 公司生产, 批准文号 : H , 规格 : 0.3 g: 15 ml 5 支 ; 5-Fu, 通化茂祥制药有限公司生产, 国药准字 : H , 规格 : 250 mg: 10 ml 5 支. 1.2 方法 化疗方案 : 实验组患者给予开普拓联合 5-Fu 治疗 : 开普拓 160 mg/(m 2 d), 匀速静脉滴注, 滴注时间控制在 1.0 h. 5-Fu 200 mg/(m 2 d), 匀速静脉滴注, 滴注时间控制在 25 min, 之后使用静脉泵匀速泵注 5-Fu 48 h, 剂量为 2.4 mg/(m 2 d). 1 次 /wk, 连续 4 wk 为 1 疗程, 前 3 wk 化疗, 第 4 周停药休息, 连续治疗 3 疗程. 对照组患者仅给予开普拓治疗 : 开普拓 160 mg/(m 2 d), 匀速静脉滴注, 滴注时间控制在 1.0 h. 1 次 /wk, 连续 4 wk 为 1 疗程, 前 3 wk 化疗, 第 4 周停药休息, 连续治疗 3 疗程 观察指标 : 比较两组患者疗程结束时临床疗效 化疗前后生活质量评分变化情况以及不良反应发生情况. 临床疗效评价标准 : 完全缓解 (complete remission, CR): 肿瘤完全消失 ; 部分缓解 (partial remission, PR): 肿瘤体积缩小 50% 以上 ; 病情稳定 (stable disease, SD): 肿瘤体积缩小 50% 以下 ; 病情进展 (progressive disease, PD): 肿瘤体积无变化或出现新病灶 ; 总有效率 (overall response rate, RR) = (CR+PR)/ 总病例数 100%; 临床获益率 (clinical benefit rate, CBR) = (CR+PR+SD)/ 总病例数 100% [4]. 生活质量评分采用 EORTCQLQ-C30 评分量表, 包括躯体 角色 认知 情绪 社会等 5 个功能领域共 30 项, 得分越高表明生活质量越高 [5]. 不良反应严重程度标准 : 0 级 : 无不良反应 ; Ⅰ 级 : 轻度不良反应 ; Ⅱ 级 : 中度不良反应但可耐受 ; Ⅲ 级 : 中度不良反应且不可耐受 ; Ⅳ 级 : 严重不良作用, 完全不耐受 [6]. 统计学处理采用 SPSS19.0 统计软件进行统计分析, 计量资料结果用 mean±sd 表示, 治疗前后及组间比较用 t 检验, 计数资料以构成比表示, 用 χ 2 检验. P <0.05 为差异有统计学意义. 2 结果 2.1 两组患者临床疗效比较实验组患者 P R 率 RR 率及 CBR 率均显著高于对照组, 差异具有统计学意义 (P <0.05)( 表 1). 2.2 两组患者化疗前后生活质量评分比较两组患者化疗后躯体功能 角色功能 认知功能 情绪功能 社会功能评分均显著升高, 与同组化疗前比较, 差异具有统计学意义 (P <0.05); 实验组患者化疗后躯体功能 角色功能 认知功能 情绪功能 社会功能评分均显著高于对照组, 差异具有统计学意义 (P <0.05)( 表 2). 2.3 两组患者不良反应发生情况比较两组患者胃肠反应 恶心呕吐 中性粒细胞减少 乙酰胆碱综合征 血小板减少 贫血发生率及严重程度比较, 差异均无统计学意义 (P >0.05)( 表 3). 3 讨论化疗是临床治疗晚期大肠癌的主要手段, 5-Fu 是抗肿瘤化疗方案的常用药物, 对晚期大肠癌有良好的临床效果, 一直沿用近半个世纪 [7]. 以 5-Fu 为基础的各种化疗方案能够有效控制肿瘤生长 提高患者生存质量 [8]. 但随着 5-Fu 的长期应用, 临床上部分耐 5-Fu 患者治疗效果不甚理想, 化疗方案有待进一步优化. 相关报道袁志平等的研究指出, 晚期大肠癌患者经 5-Fu 持续静脉滴注以 48 h 疗效最佳, 且无明显骨髓抑制发生. 开普拓为新型抗癌药物, 是拓扑异构酶 Ⅰ 的强效抑制剂, 能够通过抑制拓扑异构酶 Ⅰ 的活性阻断肿瘤细胞 DNA 链重组过程, 破坏 DNA 长链, 对肿瘤细胞产生不可逆伤害, 最终达到灭杀肿瘤细胞的效果. WCJD

4 同行评价本研究设计合理, 方法科学, 结果可靠, 讨论有深度, 有一定的学术价值. 表 1 两组患者临床疗效比较 n (%) 分组 n CR PR SD PD RR CBR 实验组 45 0(0.00) 29(64.44) a 11(24.44) 5(11.11) a 29(64.44) a 40(88.89) a 对照组 40 0(0.00) 14(35.00) 9(22.50) 17(42.50) 14(35.00) 23(57.50) a P <0.05 vs 对照组. CR: 完全缓解 ; PR: 部分缓解 ; SD: 病情稳定 ; PD: 病情进展 ; RR: 总有效率 ; CBR: 临床获益率. 表 2 两组患者化疗前后生活质量评分比较 (men±sd, 分 ) 分组 n 时间 躯体功能 角色功能 认知功能 情绪功能 社会功能 实验组 45 化疗前 68.33± ± ± ± ±9.46 化疗后 88.56±7.24 ac 75.89±7.03 ac 80.56±7.24 ac 81.89±7.03 ac 74.78±7.86 ac 对照组 40 化疗前 68.35± ± ± ± ±9.85 化疗后 78.53±7.55 a 64.88±7.02 a 69.93±7.55 a 69.28±7.00 a 61.94±7.89 a a P <0.05 vs 同组治疗前 ; c P <0.05 vs 对照组. 表 3 两组患者不良反应发生情况比较 n (%) 分组 n 严重程度 胃肠反应 恶心呕吐 中性粒细胞减少乙酰胆碱综合征血小板减少 贫血 实验组 45 Ⅰ-Ⅱ 级 19(42.22) 18(40.00) 16(35.56) 12(26.67) 6(13.33) 6(13.33) Ⅲ-Ⅳ 级 2(4.44) 0(0.00) 5(11.11) 0(0.00) 1(2.22) 0(0.00) 对照组 40 Ⅰ-Ⅱ 级 21(52.50) 24(60.00) 17(42.50) 8(20.00) 5(12.50) 7(17.50) Ⅲ-Ⅳ 级 3(7.50) 0(0.00) 6(15.00) 0(0.00) 2(5.00) 0(0.00) 5-Fu 为尿嘧啶同类物, 属于核糖核酸的组 分 [9], 进入人体后经代谢在细胞内化为有效的 氟尿嘧啶脱氧核苷酸, 能够阻断脱氧核糖尿苷 酸转化为胸苷酸的过程, 干扰瘤细胞酶系并抑 制肿瘤细胞 RNA 和 DNA 合成过程, 达到强效抗 肿瘤效果 [10]. 5-Fu 经静脉用药后可在体液中广 泛分布, 药效发挥迅速, 但 4 h 后 5-Fu 经代谢从 血中消失, 因此临床用药时首次给药后进行静 脉泵匀速泵注维持化疗效果 [11] [12]. 袁志平等的 研究指出, 晚期大肠癌患者经 5-Fu 持续静脉滴 注以 48 h 疗效最佳, 且无明显骨髓抑制发生. 开 普拓为新型抗癌药物, 是拓扑异构酶 Ⅰ 的强效 抑制剂, 能够通过抑制拓扑异构酶 Ⅰ 的活性阻 断肿瘤细胞 DNA 链重组过程, 破坏 DNA 长链, 对肿瘤细胞产生不可逆伤害, 最终达到灭杀肿 瘤细胞的效果 [13] [14]. 临床研究表明, 开普拓单 药抗肿瘤有效率约为 30%-40%, 本研究中对照 组 RR 率为 35.00%, 与上述研究基本相似. 本研 究中两组患者化疗后各项生活质量评分均显 著升高, 与同组化疗前比较, 差异具有统计学 意义 (P <0.05), 表明上述两种药物均对改善患 者生活质量有确切疗效. 本研究中针对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌患者的临床特点, 采用开普拓联合 5-Fu 的化疗方案, 主要是由于开普拓抑制瘤细胞核酸重组的效果与 5-Fu 抑制肿瘤核酸合成的效果有相互协同作用, 二者联用能够达到更好的抗肿瘤效果 [15,16]. 本研究结果显示实验组患者 PR 率 RR 率及 CBR 率均显著高于对照组, 表明开普拓联合 5-Fu 的化疗方案对耐 5-Fu 的晚期大肠癌患者有显著疗效, CBR 率可达 88.89%. 实验组患者化疗后各项生活质量评分均显著高于对照组, 差异具有统计学意义 (P <0.05), 表明开普拓联合 5-Fu 的化疗方案在改善耐 5-Fu 的晚期大肠癌患者生活质量上有显著临床优势. 另外, 两组患者 5-Fu 不良反应发生率及严重程度比较, 差异均无统计学意义 (P >0.05), 提示两药联用不会增加不良作用. 总之, 开普拓联合 5-Fu 方案临床疗效显著, 可以明显改善患者生活质量, 且不增加不良反应, 可作为治疗对 5-Fu 耐药的晚期大肠癌的优选化疗方案. WCJD

5 4 参考文献 1 崔恒官, 曹秀峰. 手术为主的大肠癌综合治疗. 世界华人消化杂志 2008; 16: 冉飞武, 张弘纲. 晚期大肠癌化学治疗的新进展. 癌症进展 2008; 6: 刘荫华, 姚宏伟. 第 7 版日本 大肠癌诊疗规范 解读与结直肠癌手术实践. 中国实用外科杂志 2012; 32: Yoshio K, Murakami N, Morota M, Harada K, Kitaguchi M, Yamagishi K, Sekii S, Takahashi K, Inaba K, Mayahara H, Ito Y, Sumi M, Kanazawa S, Itami J. Inverse planning for combination of intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer. J Radiat Res 2013; 54: [PMID: DOI: /jrr/ rrt072] 5 刘婷婕, 陈坤. 生活质量量表在生活质量评价中的应用. 中国临床康复 2006; 10: Sicam RV, Huang KG, Chang YC, Lee CL. Maintenance of ovarian function in end-of-life cervical cancer patient following primary surgicoradiotherapy and ovarian transposition. J Gynecol Oncol 2013; 24: [PMID: DOI: /jgo ] 7 蔡晓虹, 赵新, 尹序德, 周澄亚, 向国霞. 开普拓联合 奥沙利铂及 5- 氟尿嘧啶治疗晚期胃肠道癌疗效观察. 四川肿瘤防治 2006; 19: 欧传活, 吴建语, 黄伶茜, 文军程. XELOX 方案与 FOLFOX 方案治疗 101 例晚期大肠癌的临床观察. 中国医院用药评价与分析 2011; 11: 姚彪, 徐润, 魏万高, 商妮娅, 杨丽芬. 奥沙利铂联合氟尿密啶 亚叶酸钙治疗转移性大肠癌的临床疗效. 世界华人消化杂志 2014; 22: 徐海燕, 罗芳. 西妥昔单抗联合 5- 氟尿嘧啶治疗晚期大肠癌临床研究. 临床和实验医学杂志 2014; 13: 周卫青. 开普拓联合 5- 氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察. 医药论坛杂志 2011; 9: 袁志平, 吴亚琳, 彭生才, 贾钰铭. 5- 氟尿嘧啶联合草酸铂时辰化疗治疗晚期大肠癌的临床观察. 肿瘤预防与治疗 2009; 22: 26-29, 管忠震. 开普拓在晚期大肠癌治疗中的应用及研究进展. 中华肿瘤杂志 2006; 28: 杨慧. 化疗药物开普拓毒副反应的护理进展. 护理与康复 2007; 6: 侯冰宗, 周少朋, 房思炼, 李霄凌, 莫湘琼. 开普拓 5- 氟尿嘧啶 亚叶酸钙时辰化疗治疗大肠癌肝转移的临床观察. 中华普通外科学文献 ( 电子版 ) 2008; 2: 姚烨. 晚期大肠癌的化疗进展. 中国药业 2008; 17: 编辑 : 郭鹏电编 : 闫晋利 WCJD

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