為主及中樞機轉為主的神經性疼痛, 至於其臨床 表徵之呈現, 則常常是病患產生灼熱感 刺痛或 麻麻的感覺 為了能有效紓解癌末病患的疼痛, 須針對疼痛本身給予正確的診斷 診斷程序需注重病患對疼痛經過的陳訴, 掌握病患疼痛的強度 性質, 並掌握病患之心理狀態 另外慎重實施必要的理學檢查 避免無謂的檢查,

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1 奇美藥訊 95 年 9 月 15 日 第 80 期 本期目錄 : 藥物治療 癌末疼痛之神經性治療 柳營院區陳瑞聰藥師 案例報告 毒性表皮壞死症 (TEN) 之案例報告 永康院區林家安藥師 一 前言 : 癌末神經性疼痛之治療 柳營院區陳瑞聰藥師 疼痛是癌末病人最常面對的問題 其疼痛控制也算是相當棘手的問題 根據調查, 約有百分之八十至九十的癌末病患都曾經遇到疼痛方面的問題, 包括了腫瘤引起的疼痛 治療引起的疼痛 衰弱引起的疼痛 以及其他無關腫瘤及治療之疼痛 在目前, 為提昇癌末病患的生活品質, 無痛醫療 及 無痛醫院 的概念儼然已逐漸成形 並成為醫界下一個潮流和共識 ; 由此可見 舒緩癌末病人的神經性疼痛乃是醫療團隊未來重要課題之一, 且疼痛控制在醫療行為中也將扮演舉足輕重的角色 此次將以 癌末神經性疼痛之治療 為主題, 來探討癌末神經性疼痛之診斷及治療 二 癌症疼痛診斷及治療 : 疼痛的種類可區分為 : 體神經疼痛 心因性疼痛及神經性疼痛 癌末疼痛依其發生原因又可分為 : 腫瘤引起的疼痛 治療引起的疼痛 衰弱引起的疼痛 其他無關腫瘤及治療之疼痛 常見的神經性疼痛乃是由於神經組織受損所造成, 也可能是腫瘤浸潤或壓迫神經組織所產生的 此外, 神經性疼痛依病理生理學分類, 可分成末梢機轉

2 為主及中樞機轉為主的神經性疼痛, 至於其臨床 表徵之呈現, 則常常是病患產生灼熱感 刺痛或 麻麻的感覺 為了能有效紓解癌末病患的疼痛, 須針對疼痛本身給予正確的診斷 診斷程序需注重病患對疼痛經過的陳訴, 掌握病患疼痛的強度 性質, 並掌握病患之心理狀態 另外慎重實施必要的理學檢查 避免無謂的檢查, 並同時考慮 藥物治療 + 非藥物治療 之可行性 開始治療前須周全評估, 以釐清疼痛的原因, 如此才能提供正確的治療 且神經性疼痛常常會受症狀多樣性及心理層面等因素影響, 所以多重方式的治療策略是必要的, 包括 藥物治療 + 非藥物治療, 其疼痛治療目標在於 : 為癌末病患消除疼痛, 以提昇病患的生活品質, 分為以下三階段 : 第一階段 : 確保病患於夜間睡眠不受疼痛影響 第二階段 : 消除病患於安靜時之疼痛 第三階段 : 消除病患於站立或移動身體時之疼痛 三 藥物治療 : 鴉片類 (Opiates) 止痛藥是治療癌末神經性疼痛的第一線藥物 當一般止痛藥效果不佳時, 可嘗試鴉片類止痛藥 ; 如果效果仍然不佳, 則需考慮再加上各種輔助劑, 甚至是採用侵襲性之處置 癌末神經性疼痛之治療原則如下述 : ( 一 ) 止痛藥之使用原則: 1. 口服 (By the Mouth) 給藥 : 藥物給予的方式與途徑, 必須以愈簡易 愈方便 愈適合病人實際狀況為主 2. 定時全天候 (By the Clock) 給藥 : 止痛藥的給予應該主動且持續, 並依照藥物作用時間間隔按時給藥, 以維持穩定血中濃度, 不可突然服藥或不按時服用 目前世界衛生組織 (WHO) 建議癌症的疼痛控制是採三階段的升階方式給藥 (By three Ladder) 來緩解疼痛, 如圖一所示 3. 個人化劑量滴定 (Individual dose titration): 止痛藥物須從最低劑量開始, 再逐漸增加劑量以達療效 對於疼痛加重或新產生的疼痛, 大多是根據病人發生情況及臨床反應來增加劑量 或是縮短服藥間隔 ( 劑量增加以百分比計算, 如 33% 50% 100% 等 ) 4. 止痛藥之劑量轉換 : 如果從一種鴉片類止痛藥轉成另一種時, 須換算劑量 轉換法為 : 先算出 24 小時內使用止痛藥之總劑量, 再依不同鴉片類止痛藥之相對強度比來調整, 如表一所示 舉例說明, 病患原本一天 total 使用 Morphine 80mg, 當換成口服 Tramadol 時, 就需要 320mg 的劑量才足夠 藥名相對強度比 Morphine(Oral) 1 Codeine(Oral) 1/10 Tramadol(Oral) 1/4 Meperidine(Oral) 1/8 Fentanyl(Oral) 150 表一 鴉片類止痛藥的強度比 5. 輔助性藥物使用 : 使用疼痛輔助性藥物的目的在於 : 與主要止痛劑併用以增加疼痛控制之效果 或減低主要止痛劑的劑量以期減輕副作用 ( 如 : 給予三環抗憂鬱藥 ), 或事先預防性矯正止痛藥物的副作用 ( 如 : 止吐藥 輕瀉劑的使用 ), 以利病患遵從醫囑, 不過此類治療效果不易評估 另, 目前最常用之輔助性止痛藥物為 TCA 三環抗憂鬱藥, 通常要二至三天才會出現效果, 其他輔助性藥物如類固醇 抗癲癇藥等, 也可能對病患的疼痛控制具有正面意義 ( 二 ) 止痛藥之使用各論:

3 1. 非鴉片類止痛藥屬於第一階梯用藥 包括 :Aspirin Acetaminophen 及其他 NSAIDs NSAIDs 類藥物具 有效界限作用 (Ceiling effect) 的特性, 也就是 : 當病人逐漸加大 NSAIDs 的劑量, 直到給予的劑量是最大推薦劑量後, 便已達到止痛作用的極限, 此時就算再給予更大的劑量, 也不會因此產生更好的止痛效果, 此時只能升階 (By three Ladder) 合併使用鴉片類止痛藥 一般 NSAIDs 在使用上, 建議優先選擇半衰期較短的藥物 2. 弱鴉片類止痛藥屬於第二階梯用藥 目前台灣常見的有 Codeine Propoxyphene Tramadol 等, 以 Codeine 為代表藥物 如果每天 routine 使用本類止痛藥仍不能完全止痛時, 可升階使用強鴉片類止痛藥 ( 第三階梯用藥 ) 其中, 臨床上 Codeine 的使用除了用在止痛之外, 也同時具有止咳的優點 常用劑量是 mg Q4-6h( 使用時從小劑量開始 ), 一般起始劑量為 30mg, 有需要時, 再以每次 35% 至 50% 的量逐漸加大, 直到達到有效界限作用 ( Ceiling effect)130 mg/dose 目前 Codeine 在臨床使用上, 須注意 : 避免急遽增加 Codeine 的劑量, 才不至於使高年齡群的病患引起咳痰困難或是睡意的情形 3. 強鴉片類止痛藥屬於第三階梯用藥 目前台灣常見的強鴉片類止痛藥有 Morphine Fentanyl 及 Meperidine(Demerol) 其中 Morphine 為首選藥物, 主要用於癌症所造成的劇痛及呼吸困難, 其次則是利用 Morphine 來矯正癌症所伴隨之咳嗽與腹瀉 作用機轉乃是中樞系統經由鴉片受器 (μ κ-receptor) 而達到止痛效果 ; 其代謝產物為 Morphine-3-glucuronide 及 Morphine-6-glucuronide, 其中 Morphine-6-glucuronide 為活性代謝物, 故 Morphine 使用在老年人, 或是腎功能不全的病患時, 必須調整劑量 一般 Morphine 劑量調整的原則是 :CLcr=10-50 ml/min 時劑量調 整為 75%,CLcr<10ml/min 時劑量調整為 50% Morphine 用於鎮痛時, 只要用法正確, 一般在臨床上幾乎不會產生精神依賴, 如果疼痛原因逐漸消失時, 也可以用漸減法 ( 降階 ) 來安全停止, 且須特別注意 Morphine 劑量之增減並非以毫克 (mg) 為單位, 而是以百分比為單位如 33% 50% 100% 另外,Morphine 的止痛強度為 口服 : 皮下注射 : 靜脈注射 =1:2:3, 亦即使用效果以 IV 最好 皮下次之 接下來才是口服 預防性給予其他輔助藥物, 來矯正 Morphine 所產生的副作用 ( 如便祕及噁心嘔吐 ) 是很重要的, 其說明及預防對策如表二所示 表二 癌症疼痛治療 : 使用 Morphine 之副作用及其預防對策 4.Fentanyl 貼片 (Durogesic) 為一強效麻醉性鎮痛藥, 劑量有 μg/hr 這四種, 作用與 Morphine 類似, 只是透過經皮吸收來達到止痛效果, 可作為無法忍受 Morphine 副作用或無法口服藥物之病患的第二線用藥 一般建議貼上去三天後再換另一片 ( 貼一片約可維持 72 小時 ) 如果病患需將口服 Morphine 換成 Fentanyl 貼片時需依劑量轉換表來處理, 如表三所示 在使用上須注意 Fentanyl 貼片可能會產生類似 Morphine 的副作用, 只是便秘 噁心 嘔吐情形較不嚴重 5.Meperidine(Pethidine,Demerol) 為合成類麻醉藥品, 藥效持續時間 (duration) 約三至四小時, 對劇烈疼痛之控制可以每三小時投藥一

4 次 使用上須特別注意以下兩點 : (1) 本藥具 有效界限作用 (Ceiling effect) (2) 本藥之代謝物為 Norpethidine 由腎臟排泄, 故有腎功能障礙不可使用 表三 原廠商提供之劑量轉換表 每 4 小時口服嗎啡量 24 小時口服嗎啡總量 Fentanyl 貼片劑量 (μg/hr) (mg) (mg) 註 :24 小時口服嗎啡總量 (mg)/3.6=fentanyl 貼片劑量 (μg/hr) 四 非藥物治療 : 由於癌末疼痛常牽涉到病患生理 心理及社會層面等因素, 故非藥物治療也是值得重視的一環 如 : 經穴指壓 針灸 芳香療法 音樂療法等, 均可嘗試用於癌末病患的治療 五 結論 : 提昇癌症病患的存活率, 以及癌末病患的生活品質, 是未來 無痛醫療 努力的目標 癌末病患的疼痛控制, 不單只是醫師的責任, 更應結合醫師 藥師 護理師 營養師 社工人員等醫療團隊的力量, 透過 藥物治療 + 非藥物治療 的方式, 來達到癌末病患完全無痛的目標, 並期使癌末病患在臨終前, 也能享有尊嚴及最好的生活品質 六 參考資料 : 1. 衛生署 : 安寧療護疼痛處置參考指引, 衛生署 : 管制藥品管理使用手冊, 藥學雜誌第 68 期 : 困難治療的癌末神經性疼痛 4. Twycross R et.al. Palliative Care Formular. Radcliffe Medical Press,Abingdon.1998 毒性表皮壞死症 (TEN) 之案例報告 永康院區林家安藥師ㄧ 前言 Alan Lyell 在 1956 年介紹大部分表皮壞死剝落之案例, 並稱之為毒表皮壞死症 (toxic epidermal necrolysis; 簡稱 TEN; 也稱為 Lyell syndrome) 約有 80% 罹患 TEN 的案例都是由藥物引起的, 其他因素包含化學物質 細菌或病毒性感染以及免疫方面問題 從文獻的記載中顯示可能引起 TEN 的藥物有很多種 : 包括磺胺類抗生素 抗痙攣藥物 非類固醇類抗發炎藥與 allopurinol 等 本文即是藉由個案介紹來瞭解 TEN 的病理發展與臨床處置原則 雖然發生 TEN 的機率不高, 可是一旦發生確有生命威脅, 因此在臨床上之鑑別診斷與給予積極治療是非常重要的 二 案例介紹王 XX 是一位 67 歲的男性患者, 本身有高血壓 ( 未服藥控制 ) 慢性阻塞性肺炎( 在他院門診追蹤 ) 以及有多年痛風的病史( 服用 allopurinol) 患者於 4 月 29 日因為發燒持續 3-4 天而到醫院求診, 根據病患描述最近一個月咳嗽併有痰產生, 食慾不佳, 最近幾天有噁心 嘔吐, 左腳上有一化膿之傷口並未處理約 3-4 個月, 常至診所打止痛針, 因懷疑是上泌尿道感染以及非典型性肺炎而住院治療 幾天後, 此病患在住院期間眼睛開始出現紅腫 疼痛, 咽喉出現潰瘍, 之後發現病患的軀幹 背部 雙側肢體以及臉部等部位開始出現紅疹, 且逐漸形成壞死的表皮而脫落 在詢問之後得知病患入院前所服用的藥物有 :clopidogrel moduretic allopurinol aspirin cephalexin, 經由會診後醫師懷疑是由 allpurinol 所引起的 TEN, 而停用 allopurinol 很不幸地, 因為 TEN 的病症進展而使病患的健康狀況變差甚至意識不清, 並於 5 月 6 日轉入加護病房接受進一步的治療 所幸在醫護人員的積極照護之下, 病患於 5 月 25 日轉至普通病

5 房繼續照護, 不久後隨即出院 三 討論 1. 毒性表皮壞死症 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) 簡介 TEN 的發生率很低, 但致死率極高, 從流行病學的統計資料中發現美國或歐洲等國家, 平均每年每百萬人中約 0.4~1.2 個案例 引發 TEN 的原因目前仍不確定, 但其中以藥物引起的因素可能占主要部分 ( 約有 80%); 其他因素尚有化學物質 細菌或病毒性之感染以及免疫方面問題 曾有超過百種的藥物被指出會引起 TEN, 其中又以磺胺類藥物 allopurinol phenytoin oxicam 衍生物 ( 如 piroxicam tenoxicam ) 最為常見, 但 cephalosporins fluoroquinolones NSAIDs 等藥物也有不少案例報告 一般而言, 藥物造成的 TEN 通常會在服藥後 1~3 週內發生 如果病患曾發生過類似反應, 再次投予相同藥物則同樣的不良反應會於投藥後 48 小時內即發生 TEN 若是由藥物引起, 首先皮膚會出現紅斑及水疱而且可能會伴隨全身不舒服 發燒 關節痛, 幾個小時後或一至三天紅斑及水疱會慢慢擴散到全身, 造成表皮壞死脫落的現象 百分之九十的病患出現黏膜受損, 包括嘴唇 口腔 眼睛 泌尿生殖器周圍 肛門等, 整個病情進展平均不超過四天 2. Allopurinol 引起之毒性表皮壞死症 Allopurinol 是一常用而且有效的治療痛風藥物, 自 1963 年上市後就有不良反應的報告, 但到了 1970 年才有論文發表 根據國內藥害救濟基金會從民國 88 年至 91 年通報資料統計, 因 allopurinol 引起的皮膚副作用共有 11 例, 其中十例發生 SJS (Stevens-Johnson syndrome, SJS), 另一例為毒性皮表皮壞死症, 這些嚴重的過敏反應其致死率高達 30% Allopurinol 引起皮膚方面的不良反應機率大約是 10%, 其過敏反應通常在用藥後數天或數個月才會出現 ( 平均為 47 天 ) 根據研究顯示, 有多種藥品與 allopurinol 有交互作用而導致引起過敏的機率增加 例如, 利尿劑 (diuretics/thiazides) 會增加血中 oxypurinol 的濃度, 因而增加 allopurinol 產生毒性及過敏的機會 ; 併用 ampicilline/amoxicilline 以及 captopril 會使得產生皮膚疹的機會變大 三 毒性皮膚壞死症之治療目前對於 TEN 的治療方式, 首先應立即停止可疑藥物, 並將病人送到燒傷加護病房以減少併發症及死亡率 之後再給予適當的支持療法 : 包括體液及電解質的監測 適當的給予營養補充 疼痛的控制 預防全身性之感染並積極照顧所曝露的真皮及受損的黏膜 一般而言雖不建議使用預防性抗生素, 但如果出現高燒 低血壓 意識狀況惡化時, 要懷疑有敗血症的可能, 應儘速選擇適當抗生素治療 而對全身性類固醇之使用 ( 一般建議的劑量為 methylprednisolon l~2 mg/kg/day), 其實仍有爭論 早期在皮膚尚未出現脫落症狀時, 學者認為使用類固醇可防止發炎及角質細胞壞死 然而高劑量使用類固醇來治療會加重感染 延緩傷口癒合 增加出血及死亡率之危險性, 造成有大量文獻不支持使用全身性類固醇來治療 其他治療尚包括傷口 眼睛的照護 ( 使用眼用抗生素及潤滑劑 ), 壞死皮膚的清創 免疫調節劑 ( 如 cyclophosphamide cyclosporin ) 血漿置換術 (plasma exchange) 以及 IVIG( 一般建議劑量在 0.2 ~ 0.75 g/kg/day) 都有研究來用於 TEN 之治療, 但仍須更多的研究來證明其療效 IVIG 的作用機轉是與因藥物或其他因素所引發的 CD95 ligand( 一種會導致細胞自我凋亡的物質 ) 競爭結合在細胞上 CD95 的受器上面, 使得 CD95 lignd 無法引起細胞的凋亡 在最近的研究當中, 高劑量的 IVIG 被建議使用來治療 TEN Christa Prins 等人在 2003 年所做的研究指出,48 位被診斷為 TEN 症狀之患者連續 4 天使用 IVIG 2.7g/kg/day, 其皮膚改善率有 90%, 存活率有 88% 雖然 IVIG 在治療上有不錯的效果, 但因其花費高, 在使用上仍有待考量

6 本案例之治療, 除了一些傷口照護及體液 營 養補充之外, 在藥物上則給予類固醇治療, 因病 患有引發敗血症也給予適當之抗生素治療, 此病 患曾以 100mg/kg/day 之 IVIG 連續六天治療, 在醫 療團隊的積極照護之下, 此病患之病況逐漸恢 復 四 結論 TEN 疾病進展, 其嚴重度與藥物劑量無關, 及 早發現其症狀與停止使用疑似藥物才是最好的 預防方法 若文獻上指出該藥物曾有引發 TEN 的 案例報告時, 在此藥物之使用上更需要注意病患 服藥後的變化 五 參考文獻 1. Jean-claude roujeau. Medication use and the risk of stevens johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. The new england journal of medicine 1995;34: Sylvie Bastuji-Garin. SCORTEN: A Severeity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis. The journal of investigative dermatology 2000;115(2): Denise W. Use of Intravenous Immunoglobulin in Children With Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Seven Cases and Review of the Literature. PEDIATRICS 2003;112(6): Drug Safety Newsletter 2002 Dec. vol 1 5. TSGH Pharmacy Newsletter 2003 may

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