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良赖
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1 568 腹膜透析腹膜透析患者血清成纤维细胞生长因子 23 的变化及意义 [ 基金项目 ] 十二五国家科技支撑计划项目 (2011BAI10B08), 江苏省卫生厅医学科研基金项目 (Z201002) [ 作者单位 ] 南京医科大学第一附属医院肾内科 ( 南京,210029) 刘思综述刘佳毛慧娟审校摘要成纤维细胞生长因子 23(FGF23) 是一种调节磷及矿物质代谢的蛋白质, 主要生理功能是增加肾脏的磷排泄众多研究发现, 慢性肾脏病 (CKD) 患者血清 FGF23 水平的升高早于血磷甲状旁腺素等指标的升高, 对多种 CKD 及透析并发症具有预测意义现就 FGF23 的来源及体内代谢过程, 其在 CKD 尤其在腹膜透析患者血清中的改变和影响因素等方面做如下综述关键词腹膜透析成纤维细胞生长因子 23 慢性肾脏病 Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis LIU Si, LIU Jia,MAO Huijuan Department of Nephrolory,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing ,China ABSTRACT Fibroblast growth factor 23 ( FGF23) is a novel factor and plays an important role in phosphorus metabolism. Many studies have reported that the serum FGF23 increased earlier than serum phosphorus or parathyroid hormone (PTH) in patients with chronic kidney diseases (CKD), and that FGF23 may be a predictor of complications in patients with CKD and dialysis. This review will focus on the researches about FGF23 in patients with CKD, especially in patients undergoing peritoneal dialysis. Key words peritoneal dialysis fibroblast growth factor 23 chronic kidney disease 成纤维细胞生长因子 (FGF23) 的来源代谢及功能 FGF23 的来源与代谢 FGF23 是含 251 个氨基酸的糖蛋白, 分子量 32 kd, 主要由骨细胞成骨细胞表达, 在唾液腺等组织亦少许表达, 编码基因定位于染色体 12p13, 包括 3 个外显子 2 个内显子完整的 FGF23 在 176RxxR179 位置降解为 N 末端与 C 末端 FGF23( cfgf23), 在 FGF23 降解前,C 末端为 FGF23 与 klotho 蛋白结合产生下游信号进而发挥生理功能的部位 [1] FGF23 的体内代谢过程及具体机制尚未明确 FGF23 的裂解酶作用于 FGF23 分子中的序列 R 176 H 177 T 178 R 179 / S 180 可降解 FGF23, 其机制可能与序列相似家族成员 20C ( Fam20C ) 有关研究提示 Fam20C 磷酸化 FGF23 在 180 位的丝氨酸, 抑制多肽 N 乙酰氨基半乳糖转移酶 3 ( GalNAc T3 ) 对 FGF23 第 178 位的苏氨酸的氧糖基化作用, 促进 FGF23 的裂解失活 [2] 人 Fam20C 突变后或鼠 Fam20 敲除后, 均出现低磷血症伴全段 FGF23 (ifgf23) 增加, 提示 Fam20C 的正常表达有利于机体维持 FGF23 稳态和磷稳态 Smith 等 [3] 发现全段与 C 端 FGF23 的比值 (ifgf23:cfgf23) 一定程度上反应特定人群体内 FGF23 的产生与降解情况健康者和 CKD 3 ~ 5 期患者血样中都检出 cfgf23, 健康者的检出率更高, 而 CKD 患者体内 FGF23 降解能力下降,iFGF23 聚 [1] 积 Shimada 等应用全段和 C 段 FGF23 检测试剂盒分别检测腹膜透析 ( PD) 患者血样发现,PD 患者体内几乎只存在有生物活性的 ifgf23, 未发现 FGF23 的 C 末端或 N 末端片段至今尚无其他研究得出类似结果, 故慢性肾脏病 (CKD) 或终木期肾病 (ESRD) 患者体内是否只存在 ifgf23 仍待考证 FGF23 的生理功能及其作用机制目前认为 FGF23 主要生理功能是增加肾脏的磷排泄, FGF23

2 第 23 卷第 6 期 2014 年 12 月 569 通过下调肾近曲小管上皮细胞内的钠磷转运体 2a (NPT2a) 和 NPT2c 的表达, 减少原尿中磷的重吸收另一方面 FGF23 下调 1α 羟化酶减少 1,25 (OH) 2 D 合成, 减少肠道磷吸收 FGF23 与 FGFR 亲和力低, 与 FGFR α klotho 复合物亲和力明显增高, 故 FGF23 发挥生理作用与 α klotho 蛋白密切相关既往研究认为 FGF23 必须依赖 klotho 蛋白而发挥作用 [4] [5], 但 Faul 等首次通过离体试验及动物实验表明 FGF23 对心脏有不依赖 klotho 蛋白的直接作用, 血液 FGF23 水平增高可导致左心室肥厚心肌重构 FGF23 的改变及影响因素 CKD 患者血清 FGF23 水平的改变在 CKD 病程中, 当肾脏磷清除能力下降,FGF23 水平相应增高以维持血磷正常, 甚至在 CKD 2 期血磷正常的患者, 就可发现 FGF23 水平的升高, 故 FGF23 水平可更早地预测 CKD 及透析并发症的发生透析对 FGF23 的清除作用目前已证实有多种血液净化方式不同程度地清除 ESRD 患者体内的 FGF23 高通量血液透析 (HFD) 对 FGF23 有一定清除作用 [ 治疗后 ( ± 26 63) ng / L vs 治疗前 (85 53±40 54) ng / L 下降,P<0 01] [6] On line 透析滤过 (OL HDF) 对 FGF23 的清除作用优于普通 HFD ( 平均 FGF23 下降率 OL HDF 55 7%±25 2% vs HFD 36 2%±28 6%,P = 0 001) [7] 血液灌流对 FGF23 也有一定清除作用 ( 治疗前 879 5±97 23 ng / L vs 治疗后 823 5±89 05 ng / L,P = ) [8] 一项横断面研究显示, 每天短时血液透析 (HD) 患者的血 FGF23 水平较常规透析患者低 [823 RU / ml(263 ~ RU / ml) vs RU / ml(909 ~ RU / ml)], 提示每天短时透析亦是降低 FGF23 水平的方法之一 [9] 那么 PD 对 FGF23 有无清除作用? 对有残余肾功能的 10 例 PD 患者的研究发现, 血 FGF23 水平与尿 FGF23 水平正相关 (r = 0 92,P<0 001), 与 PD 流出液 FGF23 水平有正相关趋势 ( r = 0 6,P = 0 06) 据此我们可以明确,PD 对 FGF23 有一定清除能力, 且清除 FGF23 的多少可能与血 FGF23 水平相关通过检测 PD 患者的血尿及 PD 流出液标本中 FGF23 水平, 计算出 PD 患者的平均肾脏 FGF23 清除率 0 2 ml / min ( 0 1 ~ 0 3 ml / min ), 平均 PD FGF23 清除率 0 8 ml / min(0 5 ~ 1 8 ml / min), 平均总 FGF23 清除率 1 2 ml / min [10] 但 PD 对 FGF23 的清除能力是否能代偿 PD 患者 [11] 丧失的那部分肾脏清除 FGF23 的能力? Larsson 等在一项研究中纳入 6 例健康志愿者, 他们的血 FGF23 [12] 平均水平 (38±8) RU/ ml, 与 Jonsson 等的数据相近 [(55±50) RU/ ml] 假设肾功能正常的健康志愿者平均尿量 2 L/ d, 则其肾脏 FGF23 清除率为 1 1 ml / min 与 PD 患者肾脏和腹膜总的清除率相当 [10] 上述数据提示腹膜存在清除 FGF23 的能力,PD 患者对 FGF23 的总清除速率基本能达到健康志愿者的肾脏清除速率但由于 ESRD 患者体内多种促 FGF23 生成因素及机体对 FGF23 降解减少, 造成 PD 患者血 FGF23 水平明显高于健康人群 PD 患者血 FGF23 水平的影响因素透析龄残余肾功能肾磷清除率和高磷血症透析龄增加残余肾功能下降肾脏磷清除率下降和持续高磷血症是导致血 FGF23 水平增高的重要因素另有多项研究发现 PD 患者血 FGF23 水平与残肾功能负相关, 与血磷水平正相关, 与肾脏磷清除率无关 [13] 拟钙剂及维生素 D 治疗拟钙剂西那卡塞能降低 CKD 患者的血 FGF23 水平, 其机制之一可能是通过降低甲状旁腺激素 ( PTH) 水平来降低各期 CKD 患者的 FGF23 水平以 PD 患者为研究对象进行的一项多中心随机对照研究, 将 PD 患者随机纳入西那卡塞组 ( 每日予西那卡塞和维生素 D) 和对照组 ( 每日予维生素 D) 治疗 12 周, 发现西那卡塞组 FGF23 水平明显降低, 对照组无明显改变, 排除混杂因素后发现西那卡塞能降低血 FGF23 的水平, 且该作用独立于血钙磷甲状旁腺激素维生素 D 水平的改变 [14] 维生素 D 治疗对 FGF23 水平的影响是多方面的 FGF23 的转录启动受一种维生素 D 信号传导相关反应元件的影响在维生素 D 受体缺失鼠, 即使予高磷食物, 仍无法检出血 FGF23 [15] 在 1α 羟化酶缺失鼠, 也不能检出到血 FGF23 [16] 上述研究表明, 体内维生素 D 的存在及其生理功能的正常是 FGF23 生成的必备条件那么补充维生素 D 是否增加 FGF23 的产生? 有研究发现活性维生素 D 水平增加可使 CKD 患者 FGF23 的水平升高, 但对于基线 FGF23 水平较低, 补充活性维生素 D 后 FGF23 轻度升高的 CKD 患者, 生存预期较长 [17] 铁剂治疗人体内缺铁环境可刺激机体 FGF23

3 570 [18] 的合成及分泌增加 Deger 等证实, 在规律 PD 及 HD 的 CKD 患者中, 铁剂的应用与血 FGF23 水平负相关, 铁剂治疗或可通过降低 FGF23 水平改善患者的骨代谢铁剂对 FGF23 水平产生影响的机制未明, 据上述各项研究结果我们推测健康人正常骨细胞处于铁缺乏的体内环境时,FGF23 的合成及分泌增加, 同时机体适应性地适当增加 FGF23 的裂解, 维持体内 FGF23 稳态及磷稳态 ; 而 PD 患者的铁缺乏状态, 与高磷血症等其他因素共同刺激 FGF23 合成, 同时 FGF23 降解减少, 造成 PD 患者体内 ifgf23 水平明显较高铁剂治疗或可降低 PD 患者或所有 CKD 患者的 FGF23 水平糖尿病及胰岛素抵抗既往研究提示合并糖尿病的 CKD 患者血 FGF23 水平低于无糖尿病的 CKD 患者 [19] 最近针对 PD 患者的研究中也发现这一现象, 合并糖尿病的 PD 患者的血 FGF23 水平较无糖尿病的 PD 患者低 [20] 根据 PD 患者基线 FGF23 水平, 将其分为高 FGF23 水平组与低 FGF23 水平组, 发现高 FGF23 水平组患者中糖尿病患病率更低 [21] 糖尿病或胰岛素抵抗与 FGF23 水平之间的相互作用机制目前未明确, 有学者曾提出假设, 糖尿病患者常存在无动力性骨病, 使 FGF23 的生成受影响 [21], 但未见相关研究结果支持该假设血钙水平在维生素 D 受体 ( VDR) 敲除的小鼠, 几乎无法检出血 FGF23, 高钙饮食喂养 4 周后血钙水平上升伴随血 FGF23 水平明显上升, 提示血钙可能通过非 VDR 依赖的途径调节 FGF23 水平 [15] 用三种不同的饲养方案喂养肾功能正常大鼠 6 周, 发现低钙低维生素 D 正常磷的食物低钙低维生素 D 高磷的食物均使大鼠出现低钙血症伴高甲状旁腺激素 (PTH) 高维生素 D 水平, 两组血磷水平与正常饮食的对照组无区别, 但低钙低维生素 D 正常磷组 FGF23 水平较对照组下降, 低钙低维生素 D 高磷组 FGF23 水平与正常饮食组无差别 [22] 而在出现继发性甲状旁腺功能亢进的肾 5 / 6 切除的大鼠模型, 高磷食物喂养使大鼠出现低钙血症伴高 PTH 血症高 FGF23 血症, 说明高磷饮食可导致肾功能不全的大鼠出现低钙血症伴高磷血症, 此时低钙血症不能降低 FGF23 水平且多因素回归分析后发现血钙水平与 FGF23 水平独立正相关 [22] 这说明在磷供给正常情况下, 低钙血症可导致肾功能正常大鼠 FGF23 水平降低 ; 而磷供给高于正常水平时, 低钙血症不能使 FGF23 水平下降, 无论肾功能是否正常是否出现高磷血症在正常小鼠 PTH 基因敲除小鼠和 PTH 基因钙敏感受体基因双敲除鼠, 腹膜注射葡萄糖酸钙连续 7d 后, 小鼠 FGF23 水平随血钙水平升高而升高 [23] [24] 但 Gravesen 等经大鼠腹膜注射葡萄糖酸钙 ( 升高血钙 ) 或乙二醇四乙酸 ( 降低血钙 ) 后 60 min 内取血样检测发现, 大鼠出现急性高钙血症或低钙血症不会影响 FGF23 的水平故推测, 在一段较长时间内维持高钙血症, 体内 FGF23 水平将有所上升, 但仅数小时的高钙血症不会引起 FGF23 水平的明显改变但目前尚无明确的研究提示 CKD 患者长期高钙饮食或上调血钙水平可导致 FGF23 水平上升 α klotho 水平活性维生素 D 是 α klotho 的上调因子, 随着 CKD 患者活性维生素 D 的减少,klotho 的合成表达亦减少故 CKD 早期患者 FGF23 的增加通过减少维生素 D 的生成间接地减少 α klotho 的合成那么 α klotho 水平是否对 FGF23 水平亦有影响? 目前未有明确的研究结果说明这一点据以往研究报道,FGF23 的生理作用之一是直接抑制甲状旁腺分泌 PTH, 下调维生素 D 水平血磷水平, 间接升高循环 PTH, 总体作用是使 PTH 水平下降当 CKD 患者疾病逐渐进展, 活性维生素 D 水平渐降低, 甲状旁腺 klotho 低表达,FGF23 对 PTH 的抑制作用弱化, 可进一步诱发 FGF23 抵抗刺激 FGF23 合成增加 [25] 我们推测,α klotho 持续低水平可诱发机体 FGF23 抵抗, 进一步通过某种机制刺激 FGF23 的分泌合成增加代谢性酸中毒肾功能正常志愿者口服氯化铵 7d 后, 体内形成慢性代谢性酸中毒的环境, 此时机体钙磷排泄分数增加, 出现低磷血症低钙血症, 伴血 FGF23 水平下降, 口服补充磷剂后血 FGF23 可回复正常 [26] 提示肾功能正常的人体内, 代谢性酸中毒的环境导致的低磷血症可引起机体负反馈调节而减少骨细胞或成骨细胞合成分泌 FGF23 CKD 患者常存在不同程度的酸中毒, 酸中毒对骨细胞活性有影响细胞实验发现在偏酸性环境中培养 24h 或 48h 的新生小鼠颅骨细胞较中性环境中产生更多的 FGF23, 培养基质中亦有更高水平的 FGF23 mrna; 同样分别在偏酸性环境及中性环境中培养小鼠原始颅骨成骨细胞 6h 后, 检测到前者环境

4 第 23 卷第 6 期 2014 年 12 月 571 中有更多的 FGF23 mrna 及 FGF23 分子 [27] 这说明体外偏酸性环境是 FGF23 产生的促进因素据此推测, CKD 患者肾功能及磷排泄能力下降, 同时骨细胞或成骨细胞长期受代谢性酸中毒的环境影响, 机体不能像肾功能正常者一样完成代谢性酸中毒磷排泄增加 FGF23 水平下降的反馈过程, 长期代谢酸中毒成为促进 FGF23 生成的因素之一若推测成立, 则碳酸氢钠的应用或可通过改善酸性环境弱化酸中毒对骨细胞及成骨细胞的刺激作用, 从而降低血 FGF23 水平血清中高水平 FGF23 对 PD 患者的影响 FGF23 与心血管钙化关于 FGF23 水平与血管钙化的关系, 既往在透析前患者或 HD 患者中的研究存在不一致的结果大多数研究提示 FGF23 是 CKD 2 ~ 5 期患者及 HD 患者发生血管钙化的独立危险因素血清 FGF23 水平与患者冠状动脉, 主动脉钙化程度正相关 [28] 但也有研究认为 CKD 患者的 FGF23 水平与血管钙化无明确相关关系如 [29] Asicioglu 等用 CT 对例 CKD 患者进行冠状动脉及主动脉钙化评分发现, 基线 FGF23 水平与冠脉钙化或主动脉钙化无关 ; 在细胞研究中发现人或鼠的血管平滑肌均不表达 FGF23 受体或其共受体 klotho, 且 FGF23 不能影响血管平滑肌的钙摄入及血管钙化的发生, 即使在高磷环境下,FGF23 及可溶性 klotho 不能诱导血管钙化目前单独针对 PD 患者血管钙化与 FGF23 水平的研究较少且结果不一致有学者通过骨盆 X 线摄片及计算血管钙化积分发现 PD 患者血清 FGF23 水平与血管钙化程度呈正相关 [30] 国内学者发现, CAPD 患者 FGF23 水平高于正常, 其中有心瓣膜钙化的患者血清 FGF23 水平高于无钙化组,FGF23 高水平者发生钙化的危险度增加 4 22 倍 [31] [21] 但 Kim 等根据 PD 患者基线 FGF23 水平, 将其分为高水平组和低 FGF23 水平组, 发现组间脉搏波传播速度及腹主动脉钙化程度无统计学差异上述研究结果不一致的原因之一, 可能是分析 FGF23 水平与血管钙化关系时未排除糖尿病或胰岛素抵抗的影响目前比较 PD 与各种 HD 方式对 FGF23 的清除能力及对心血管钙化发生率影响的研究较少 [32] Srivaths 等调查了 PD 与 HD 治疗 ESRD 儿童患者的心脏钙化情况发现, 合并心脏钙化的透析患儿血 FGF23 水平及血磷水平均高于无心脏钙化患儿, 其中 PD 患儿 FGF23 水平低于 HD 患儿, 心脏钙化患病率 (2 / 17) 亦低于 HD(9 / 21) 患儿提示儿童透析患者,PD 可能更有利于患儿维持低 FGF23 水平减少心脏钙化等相关并发症 FGF23 与继发性甲状旁腺功能亢进 ( SHPT) 多项研究表明 FGF23 是 ESRD 发生 SHPT 的独立预测因子, 也是预测并发轻度 SHPT 的长期透析患者发展成难治性 SHPT 的有效指标, 可用于评估 CKD 患者 SHPT 的发展预测活性维生素 D 治疗效果 [25] 目前暂无单独针对 FGF23 与长期 PD 患者 SHPT 相关关系的研究报道 FGF23 与免疫功能 Bacchetta 等 [33] 研究发现, FGF23 除抑制肾脏 1,25( OH) 2 D 的合成外, 同时可抑制健康志愿者的外周血单核细胞 PD 患者 PD 液中单核细胞合成 1,25(OH) 2 D 的能力, 同时影响单核细胞对 1, 25 ( OH ) 2 D 的细胞内应答过程 1,25(OH) 2 D 是单核细胞发挥非特异性免疫作用的有效刺激因素, 因此猜测 FGF23 的这一作用是 CKD 患者易发生感染的决定性因素之一关于 FGF23 水平与 PD 患者感染的发生或与 PD 相关腹膜炎的关系, 尚未见相关报道小结 :PD 透析龄残余肾功能血磷水平维生素 D 及拟钙剂应用血钙水平代谢性酸中毒铁剂的应用及是否合并糖尿病或胰岛素抵抗与长期 PD 患者血清 FGF23 水平密切相关多数研究认为高血清 FGF23 水平有增加 CKD 患者及 PD 患者发生心脏瓣膜及血管钙化风险, 但有部分研究提出相反观念既往研究表明高水平 FGF23 与 HD 患者并发 SHPT 密切相关, 目前暂未见单独针对发生 SHPT 的 PD 患者的研究 FGF23 还可能通过影响肾外维生素 D 合成及维生素 D 在单核细胞等非特异免疫相关细胞内应答过程, 减弱机体免疫功能增加感染风险临床应关注并积极干预 PD 患者血清 FGF23 的水平参考文献 1 Shimada T,Urakawa I, Isakova T, et al. Circulating fibroblast growth factor 23 in patients with end stage renal disease treated by peritoneal dialysis is intact and biologically active. J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(2): Tagliabracci VS, Engel JL, Wiley SE, et al. Dynamic regulation of FGF23 by Fam20C phosphorylation, GalNAc T3 glycosylation, and furin proteolysis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111 ( 15 ):

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$/ % 0% 酶酶 ESRD 酶 The purpose of this study was to describe and explore the relationship between hemodialysis related information and fracture e$ / 108 88% 0% 酶酶 ESRD 酶 The purpose of this study was to describe and explore the relationship between hemodialysis related information and fracture experience among hemodialysis patients. A cross-sectional