第十一篇 内分泌系统

Transcription

1 第十一篇内分泌系统 第四章内分泌系统药物 第一节肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质 ( 以下简称皮质 ) 由外向内依次分为球状带 束状带及网状带三层 球状带因缺乏 17 - 羟化酶只能合成醛固酮等盐皮质激素 ; 束状带是合成氢化可的松等糖皮质激素的重要场所 ; 网状带主要合成性激素类 肾上腺皮质激素 (adrenocortical hormones) 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称, 属甾体类 (steroid, 类固醇 ) 化合物, 可分为三类 :1 盐皮质激素, 有醛固酮和去氧皮质酮 2 糖皮质激素, 有氢化可的松和可的松等, 其分泌和生成受促肾上腺皮质素 (adrenocorticotropic hormone,acth) 的调节, 而 ACTH 的分泌受昼夜节律的影响 3 性激素, 在第十二篇第五章中论述 近年有关皮质激素快速作用及膜受体的新认识, 使激素的作用机制得到了新的解释, 也为临床应用提供了良好的理论基础 诸如在对激素敏感的某些严重疾病, 大剂量激素治疗可获得良好的疗效, 并非仅是剂量增加的效果, 而可能是另一些性质不同的 非基因效应在起重要作用 相信随着对激素作用机制进一步深入全面的了解, 将会使该类药物的临床合理使用水平提高到一个崭新的高度 化学结构与构效关系 糖皮质激素类的结构特征是在甾核 C 环的 C 11 上有氧 ( 如可的松 ) 或羟基 ( 如氢化可的松 ), 而在 D 环的 C 17 上有 羟基, 这类皮质激素对糖代谢的作用较强, 而对水 盐代谢的作用较弱, 故称糖皮质激素 ; 因其同时具有显著的抗炎作用, 又称之为甾体类抗炎药 皮质激素类药物共同的结构特点为甾核 A 环的 C 4~5 之间为一双键,C 3 上有酮基,C 20 上有一个羰基, 系保持生理功能所必需 天然存在的皮质激素及个别人工合成的药物 ( 如氟氢可的松 ), 第 1 2 位碳原子之间以单键结合 ; 而绝大部分人工合成的药物, 都为不饱和的双键, 后者在机体内的加氢还原灭活反应程度降低, 故作用更强 为了提高临床疗效, 降低副作用, 曾对该类药物的结构进行了改造, 合成了一系列的糖皮质激素类衍生物 ( 见图 ) 盐皮质激素类结构的特征是在甾核 C 环的 C 11 无氧 ( 如去氧皮质酮 ), 或虽有氧但与 18 位碳结合 ( 如醛固酮 ) 及 D 环的 C17 无 - 羟基 这类皮质激素对水 盐代谢有较强的作用, 而对糖代谢的作用很弱, 故称为盐皮质激素

2 图 肾上腺皮质激素类药物的化学结构 现将该类药物的构效关系简要总结如下 : 1. 双键的引入如果把 1 位和 2 位碳之间改成不饱和的双键, 则可的松变为泼尼松 (prednisone, 强的松 ), 而氢化可的松变为泼尼松龙 (prednimlone, 强的松龙 ), 其抗炎作用及对糖代谢的影响增加 4~5 倍, 而对电解质代谢的影响减小 2. 羟基的引入若在 16 位引入羟基, 如 9 - 氟 强的松即曲安西龙, 其抗炎作用加强, 水 钠潴留作用几无变化 3. 甲基的引入若在 6 位引入一甲基, 抗炎作用增强, 体内分解延缓, 如 6 甲基强的松抗炎作用比泼尼松龙更强 在氟氢可的松的 16 位引入甲基, 即成为倍他米松 ; 在其 16 位引入一甲基, 则变成地塞米松 ; 二者的抗炎作用显著增强, 但对水 钠潴留几无影响, 持续时间延长 4. 氟的引入若在氢化可的松 9 位上引入氟, 即成为氟氢可的松 (fludrocortisone) 其抗炎作用较

3 氢化可的松提高约 10 倍, 水 钠潴留的作用同时增强 若在 6 和 9 位上都引入氟, 如氟轻松, 其抗炎作用与水 钠潴留作用也显著增加 一 糖皮质激素 药理作用与机制 糖皮质激素 (glucocorticoids, GC) 类药物, 如氢化可的松 (hydrocortisone) 和可的松 (cortisone) 等, 作用广泛而复杂, 且随剂量不同而异 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程 缺乏时, 将引起代谢失调以致死亡 当应激状态时, 机体分泌大量的糖皮质激素, 通过允许作用等, 使机体适应内外环境所产生的强烈刺激 超生理剂量 ( 药理剂量 ) 时, 糖皮质激素除影响物质代谢外, 还有抗炎 免疫抑制和抗休克等药理作用 1. 对代谢的影响 (1) 糖代谢 : 糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量方面有重要作用 能增加肝 肌糖原含量和升高血糖, 其原因是 :1 促进糖原异生 (gluconeogenesis), 特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢物作为原料合成糖原 ; 此外, 氢化可的松对诸如丙酮酸羧化酶 果糖 -1, 6- 二磷酸酶 葡萄糖 -6- 磷酸酶等糖原异生的多种酶有激活作用, 从而增加肝糖原和肌糖原 2 减慢葡萄糖分解为 CO 2 的氧化过程, 有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄糖, 增加血糖的来源 3 减少机体组织对葡萄糖的利用 (2) 蛋白质代谢 : 糖皮质激素制剂能加速胸腺 淋巴腺 肌肉 皮肤 骨等组织的蛋白质分解代谢, 增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量, 造成负氮平衡 ; 而且, 大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成 因此用药后可引起胸腺 淋巴腺萎缩, 肌肉和皮肤中蛋白质含量降低, 成骨细胞活力减退, 骨质形成障碍等 故在用药期间应多进食高蛋白食物和少进食糖类, 在严重损失蛋白质的肾病患者及多种影响蛋白质代谢的疾病中, 采用此类激素治疗时, 必须合用蛋白质同化类激素 (3) 脂质代谢 : 短期使用对脂质代谢无明显影响 大剂量长期使用可增高血浆胆固醇, 激活四肢皮下的酯酶, 促使皮下脂肪分解, 而重新分布在面部 上胸部 颈背部 腹部和臀部, 形成向心性肥胖 (4) 核酸代谢 : 糖皮质激素对各种代谢的影响, 主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的 在淋巴细胞的实验中发现, 氢化可的松可诱导合成某种特殊的 mrna, 转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质, 从而抑制细胞对葡萄糖 氨基酸等能源物质的摄取, 以致细胞合成代谢受到抑制, 而分解代谢增强 但是又能促进肝细胞中多种 RNA 及某些酶蛋白的合成, 进而影响糖和脂肪的代谢 (5) 水和电解质代谢 : 糖皮质激素也有一定盐皮质激素样作用, 能够保钠排钾, 但作用较弱 长期大量应用, 作用才较明显 它对水的平衡也有重要作用, 能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用, 减少肾小管对水的重吸收, 有利尿作用 皮质激素过多时, 还可引起低血钙, 而肾上腺皮质功能不全时, 则常伴有高血钙 这可能与其减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收, 从而促进尿钙排泄有关 长期用药将造成骨质脱钙 2. 允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应, 但可给其他激素发挥作用创造有利条件, 称为允许作用 (permissive action) 例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用 3. 抗炎作用糖皮质激素具有很强的抗炎作用, 能抑制感染性 ( 如细菌 病毒 ) 物理性( 如烧伤 创伤 ) 化学性( 如酸 碱 ) 免疫性( 如各型变态反应 ) 及无菌性 ( 如缺血性组织损伤 ) 炎症 在急性炎症初期, 本类药物能增高血管的紧张性, 减轻充血, 降低毛细血管的通透性, 因此减轻渗出 水肿 ; 同时抑制白细胞浸润及吞噬反应, 减少各种炎性介质的释放, 从而缓解红 肿 热 痛等症状 在炎症后期糖皮质激素类药物通过抑制毛细血管和纤维母细胞的增生, 抑制胶原蛋白 粘多糖的合成及肉芽组织增生, 防止粘连及瘢痕形成, 减轻后遗症 但必须注意, 炎症反应是机体的一种防御性反应, 炎症后期的反应更是组织修复的重要过程 因此, 糖皮质激素在抑制炎症 减轻症状的同时, 也一定程度地降低机体的防御功能, 若使用不当可致感染扩散 阻碍创面愈合

4 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应 激素作为一种磷脂类物质, 易于通过细胞膜进入细胞, 与胞浆内普遍存在的激素受体 (glucocorticoid receptor, GR) 结合 GR 由约 800 个氨基酸构成, 存在 CR 和 GR 两种亚型 GR 活化后产生经典的激素效应, 而 GR 不具备与激素结合的能力, 作为 CR 拮抗体起作用 未活化的 GR 在胞浆内与热休克蛋白 (heat shock proteins,hsps) 等结合成一种大的复合体 这是一种三维结构, 防止 CR 对 DNA 产生作用 这种复合体与激素 ( 配基 ) 结合后, 发生结构变化,HSPs 与 GR 分离, 随之激素 - 受体复合体易位进入细胞核, 在细胞核内与特异性 DNA 位点即靶基因的启动子 (promoter) 序列的糖皮质激素反应成分 (glucocorticoid response element, GRE) 或负性糖皮质激素反应成分 (negative glucocorticoid response element, ngre) 相结合, 启动基因转录, 相应地引起转录增加或减少, 影响介质相关蛋白合成, 继之对炎症反应所必需的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用, 具体表现为 : (1) 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 :1 诱导炎症抑制蛋白脂皮素 1(lipocortin 1) 的生成, 进而抑制磷脂酶 A 2, 影响花生四烯酸代谢的连锁反应, 减少炎症介质中具有扩血管作用的前列腺素如 PGE 2 PGI 2 等和具有趋化作用的白三烯类 (LTA 4,LTB 4,LTC 4 和 LTD 4 ) 等炎症介质, 从而产生抗炎作用 ;2 诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成如分泌性白细胞蛋白激酶抑制因子与 Vasocortin 蛋白等 分泌性白细胞蛋白激酶抑制因子是一种重要的蛋白激酶抑制剂, 可抑制多种白细胞炎症蛋白酶的生成, 从而减轻炎症损害 ;Vasocortin 蛋白与 GC 抗渗透作用有关 ;3 抑制磷酯酶 A 2 环氧酶-2(COX-2) 和诱生型 NO 合成酶的基因表达, 减少酶的生成, 从而阻断相关介质的产生, 发挥抗炎作用 (2) 对细胞因子的作用 : 细胞因子的异常与炎症性疾病的发生 发展密切相关 GC 不仅能抑制多种炎性细胞因子如 TNF IL-1 IL-2 IL-5 IL-6 和 IL-8 的产生, 而且还影响其生物效应的发挥 (3) 对粘附分子的作用 :GC 能在转录水平上直接抑制粘附分子如 E- 选择素和 ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1) 等的表达 ; 也能通过改变细胞对细胞因子的反应性而间接抑制粘附分子的表达 (4) 对炎症细胞凋亡的影响 : 在多种细胞系中,GC 的处理可引起 C-myc C-myb 等细胞增殖相关基因表达下调, 特异性核酸内切酶表达增加, 随后发生细胞凋亡 进一步研究证实,GC 诱导的细胞凋亡是 GR 依赖性的, 可被 GR 拮抗剂 RU38486 所阻断 目前认为, 诱导和保护正常的细胞凋亡作用是内源性和外源性 GC 抗炎作用的重要分子机制之一 快速效应也是糖皮质激素的作用机制之一, 主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类 非基因效应的主要特点为起效迅速, 对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感 诸如大剂量激素的抗过敏作用, 这一效应在数分钟内发生, 并且对放线菌素 D 抵抗, 提示为类固醇非基因效应的结果, 初步的研究表明, 除了类固醇核受体外, 尚存在细胞膜类固醇受体, 而类固醇的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体相关 (Chen YZ. Mol Cell Biol Res Commun. 1999;2:145) 关于细胞膜类固醇受体的克隆正在进一步的研究之中 近年也证实了激素对细胞能量代谢的直接影响 如甲基泼尼松龙溶解于细胞膜, 并影响细胞膜的生化特性, 其对线粒体内膜的直接影响将导致离子通透性增加, 并继而导致氧化磷酸化耦联的解离 此外, 激素还可以不通过减少细胞内 ATP 的产生而直接抑制阳离子循环 4. 免疫抑制与抗过敏作用对于免疫反应, 糖皮质激素有多方面的抑制作用 糖皮质激素类能解除许多过敏性疾病的症状, 抑制因过敏反应而产生的病理变化, 如过敏性充血 水肿 渗出 皮疹 平滑肌痉挛及细胞损害等, 能抑制组织器官的移植排异反应, 对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效 (1) 对免疫系统的抑制作用 : 糖皮质激素类药物对免疫系统 ( 主要是淋巴组织 ) 的抑制作用, 随动物种属不同而有很大差异 小鼠 大鼠 家兔等较敏感, 能使胸腺缩小, 脾脏淋巴结减少, 血中淋巴细胞溶解 ; 而豚鼠 猴和人的敏感性则较差 如糖皮质激素不能使正常人淋巴细胞溶解, 也不能使免疫球蛋白合成或补体代谢明显下降, 更不能抑制特异性抗体的合成 但糖皮质激素能明显减少急性淋巴细胞白血病患者成淋巴细胞数量, 也能抑制人体成淋巴细胞 DNA 和蛋白质的合成, 干扰

5 淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖 还能阻断敏感化 T 淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集, 从而抑制皮肤迟发性过敏反应 目前认为糖皮质激素抑制免疫的机制与下列因素有关 :1 诱导淋巴细胞 DNA 降解 ;2 对淋巴细胞物质代谢的影响 : 抑制淋巴细胞中 DNA RNA 和蛋白质的生物合成, 减少淋巴细胞中 RNA 聚合酶的活力和 ATP 的生成量 ;3 诱导淋巴细胞凋亡 : 体内和体外用药均能诱导 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞凋亡 ;4 抑制核转录因子 NF- B 活性 :NF- B 过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成, 与移植物排斥反应 炎症等疾病密切相关 糖皮质激素一方面通过其受体直接与 NF- B 异源二聚体的 p65 亚基相互作用, 抑制 NF- B 与 DNA 结合, 阻断其凋控作用 ; 另一方面增加 NF- B 抑制蛋白 IκB 基因的转录, 促进 I B 的合成,I B 于胞核内与激活的 NF- B 结合, 使 NF- B 脱离靶基因 B 位点回至胞浆中, 进而在胞浆内重新配置 ; 从而发挥免疫抑制作用 (2) 抗过敏作用 : 在免疫过程中, 由于抗原 - 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺 5- 羟色胺 过敏性慢反应物质 缓激肽等, 从而引起一系列过敏性反应症状 糖皮质激素能减少上述过敏介质的产生, 因而减轻过敏性症状 5. 抗休克作用常用于严重休克, 特别是中毒性休克的治疗 一般认为大剂量糖皮质激素抗休克的作用与下列因素有关 :1 扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏 加强心脏收缩力 ;2 抑制某些炎性因子的产生, 减轻全身炎症反应综合征及组织损伤, 使微循环血流动力学恢复正常, 改善休克状态 ;3 稳定溶酶体膜, 减少心肌抑制因子 (myocardial dcpressant factor, MDF) 的形成 MDF 具有抑制心肌收缩力, 收缩内脏血管等促进休克发生的作用 糖皮质激素阻止 MDF 的产生, 故有助于中止或延缓休克的发展 ;4 提高机体对细菌内毒素的耐受力 对败血症中毒性休克患者, 糖皮质激素类能对抗细菌内毒素对机体的刺激, 减轻细胞损伤, 缓解毒血症症状, 发挥保护机体的作用 ; 但对外毒素则无防御作用 6. 其他作用 (1) 退热作用 : 用于严重的中毒性感染如肝炎 伤寒 脑膜炎 急性血吸虫病 败血症及晚期癌症的发热, 常具有迅速而良好的退热作用 可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜 减少内源性致热原的释放有关 但是在发热诊断未明前, 不可滥用糖皮质激素类药物, 以免掩盖症状使诊断困难 (2) 血液与造血系统 : 能刺激骨髓造血机能, 使红细胞和血红蛋白含量增加, 大剂量可使血小板增多 提高纤维蛋白原浓度, 并缩短凝血时间 ; 刺激骨髓中的中性白细胞释放入血而使中性白细胞数增多, 但却降低其游走 吞噬 消化及糖酵解等功能, 因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动 糖皮质激素可使血液中淋巴细胞减少, 但存在明显的动物种属差异 对皮质激素敏感的动物, 淋巴细胞的减少主要是由于细胞的溶解或死亡, 而在不敏感的种属, 则与血液中淋巴细胞向其他组织如骨髓的分布等有关 临床上可见, 肾上腺皮质功能减退者的淋巴组织增生, 淋巴细胞增多 ; 而肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少, 淋巴组织萎缩 (3) 骨骼 : 糖皮质激素增多症患者或长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松, 特别是脊椎骨, 故可有腰背痛, 甚至发生压缩性骨折 鱼骨样及楔形畸形 因糖皮质激素可以抑制成骨细胞的活力, 减少骨中胶原的合成, 促进胶原和骨基质的分解, 使骨盐不易沉着, 骨质形成发生障碍 此外, 大量糖皮质激素可促进钙自尿中排泄, 使骨盐进一步减少 (4) 中枢神经系统 : 氢化可的松可减少脑中 - 氨基丁酸的浓度, 提高中枢的兴奋性 有些患者因大量长期应用, 或由于较敏感即使用小剂量时亦可引起欣快 激动 失眠等, 偶可诱发精神失常 ; 且能降低大脑的电兴奋阈, 促使癫痫发作, 故精神病患者和癫痫患者宜慎用 大剂量对儿童能导致惊厥 体内过程 口服 注射均可吸收 口服可的松或氢化可的松后 1~2 小时血药浓度可达高峰 一次给药作用持续 8~12 小时 氢化可的松进入血液后约 90% 与血浆蛋白结合, 其中约 80% 与皮质激素结合蛋白 (corticosteroid-binding globulin, CBG, transcortin) 结合,10% 与白蛋白结合, 结合者都无生物活性 具

6 有活性的游离型约 10% CBG 在肝中合成, 雌激素可以促进其合成 妊娠过程中雌激素增加, 血中 CBG 浓度增高 2~3 倍 用雌激素治疗的病人血中 CBG 也同样增高, 但正常月经周期中雌激素的含 量变动不大, 不会影响 CBG 的浓度 通常认为糖皮质激素与 CBG 结合后不易进入细胞, 因此失去 了激素的作用 另外, 当 CBG 增高时, 游离型氢化可的松减少, 反馈性地引起 ACTH 释放, 又使 游离型达到正常水平 肝 肾疾病时 CBG 减少, 游离型增多 糖皮质激素类药物都在肝脏中转化, 首先是第 4 位碳 (C 4 ) 与第 5 位碳 (C 5 ) 的双键被加氢还原 随 后第 3 位碳原子上的酮基由羟基取代, 进而羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合, 而由尿中排出 故肝 肾功能不全时, 糖皮质激素类药物的血浆 t 1/2 可以延长 可的松与波尼松等第 11 位碳原子 (C 11 ) 上的 氧, 转化为羟基, 生成氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用, 此反应主要在肝脏进行, 故严重肝功 能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙 肝药酶诱导剂如苯巴比妥 苯妥英钠和利福平等与 皮质激素合用时, 则加快其分解, 故合用时须增加后者的用量 氢化可的松的血浆 t 1/2 为 80~144 分钟, 但在 2~8 小时后仍具有生物活性 显然, 其生物学 t 1/2 比血浆 t 1/2 长 剂量大或肝肾功能不全者可使 t 1/2 延长 ; 甲状腺功能亢进时, 肝灭活皮质激素加速, 使 t 1/2 缩短 泼尼松龙因不易被灭活,t 1/2 可达 200 分钟 临床应用 1. 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应和过敏性疾病 (1) 自身免疫性疾病 : 如严重风湿热 ( 累及心脏时 ) 风湿性心肌炎 风湿性及类风湿性关节炎 ( 使 用其他药物的疗效欠佳时 ) 全身性红斑狼疮 结节性动脉周围炎 皮肌炎 自身免疫性贫血和肾病 综合征等应用皮质激素后可缓解症状 一般采用综合疗法, 不宜单用, 以免引起不良反应 皮质激 素的分泌具有昼夜节律性, 每日上午 8~10 时为分泌高峰, 随后逐渐下降, 午夜 12 时为低潮, 这是 由 ACTH 昼夜节律所引起 临床用药可随这种节律进行, 即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次 给药法, 将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予, 此时正值激素正常分泌高峰, 对肾上腺皮质 功能的抑制性影响较小 (2) 过敏性疾病 : 如荨麻疹 枯草热 血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 支气管哮 喘和 过敏性休克等, 临床治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物 对严重病例或其他药物无效 时, 可应用本类激素作辅助治疗, 目的是抑制抗原 - 抗体反应所引起的组织损害和炎症过程 倍氯松 ( 二丙酸氯地米松 ) 气雾剂, 平喘疗效好, 但应将剂量控制在每天 0.4mg 以下, 否则易出现不良反应 (3) 器官移植排斥反应 : 异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥 : 反应也可使用皮质激素 与 环孢素等免疫抑制剂合用, 疗效更好, 并可减少两药的剂量 2. 严重感染或预防炎症后遗症 (1) 严重急性感染 : 主要用于中毒性感染或同时伴有休克者, 如中毒性菌痢 暴发型流行性脑膜 炎 中毒性肺炎 重症伤寒 猩红热及败血症等, 在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时, 可用皮 质激素作辅助治疗 病毒性感染一般不用激素, 因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧 但对严重传染性肝炎 流行性腮腺炎 麻疹和乙型脑炎等, 也有缓解症状的作用 对于多种结核病的急性期, 特别是渗出为主的结核病, 如结核性脑膜炎 胸膜炎 心包炎 腹 膜炎, 在早期应用抗结核药物的同时辅以糖皮质激素短程应用, 可迅速退热, 减轻炎症渗出, 使积 液消退, 减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连 (2) 治疗炎症及防止某些炎症的后遗症 : 糖皮质激素类药物能减少炎性渗出, 防止组织过度破坏, 抑制粘连及瘢痕的形成 如结核性脑膜炎 脑炎 心包炎 风湿性心瓣膜炎 损伤性关节炎 睾丸 炎以及烧伤后瘢痕挛缩等, 早期应用皮质激素可减少炎性渗出, 减轻愈合过程中纤维组织过度增生 及粘连, 防止后遗症的发生 对眼科疾病如虹膜炎 角膜炎 视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎, 应用后也可迅速消炎止痛 防止角膜混浊和疤痕粘连的发生 局部滴眼后, 房水内药物可达到有效 浓度, 因此眼前部炎症只需局部用药, 眼后部炎症则需全身给药 ; 有角膜溃疡者禁用 局部滴眼可 使眼压升高 对药物性皮炎仍可使用, 用药原则以开始剂量大, 以后逐渐减小为好

7 3. 抗休克治疗感染中毒性休克时, 在有效的抗菌药物治疗下, 可及早 短时间突击使用大剂量皮质激素 ;24 小时内至少应予相当于 l~2g 氢化可的松的量或更多? 用药 24~48 小时, 最多不超过 72 小时, 待微循环改善 脱离休克状态时停用, 且尽可能在抗菌药物之后使用, 停药则在撤去抗菌药物之前 4. 血液病糖皮质激素多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病, 但用于急性非淋巴细胞性白血病的疗效较差 此外, 还可用于再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗 停药后易复发 5. 局部应用对于一般性皮肤病, 如湿疹 肛门瘙痒 接触性皮炎 牛皮癣等均有疗效, 多采用氢化可的松 氢化泼尼松或氟氢松等软膏 霜剂或洗剂局部用药 当肌肉韧带或关节劳损时, 可将醋酸氢化可的松或醋酸氢化泼尼松混悬液加入 1% 普鲁卡因注射液做肌内注射 也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛 6. 某些肿瘤如急 慢性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤等 ( 见 基础医学教程 导论第六篇第四章第二节 ) 不良反应与注意事项 1. 长期大剂量应用引起的反应 (1) 药源性肾上腺皮质功能亢进 : 又称类肾上腺皮质功能亢进综合征, 这是过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果 表现为满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 多毛 浮肿 低血钾 高血压 糖尿病等, 停药后症状可自行消失 必要时可加用抗高血压药 抗糖尿病药治疗 并采用低盐 低糖 高蛋白饮食及加用氯化钾等措施 高血压 动脉硬化 水肿 心或肾功能不全及糖尿病患者禁用或慎用 (2) 诱发或加重感染 : 糖皮质激素可抑制机体免疫功能, 故长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散, 特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病 再生障碍性贫血 肾病综合征等患者更易发生 还可使原来静止的结核病灶扩散恶化 故肺结核 淋巴结核 脑膜结核 腹膜结核等患者, 必要时应并用抗结核药 (3) 消化系统并发症 : 刺激胃酸 胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌, 降低胃肠粘膜的抵抗力, 故可诱发或加剧胃 十二指肠溃疡, 甚至造成消化道出血或穿孔 对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝 (4) 心血管系统并发症 : 长期应用, 由于钠 水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化 (5) 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓等 : 与激素促蛋白质分解 抑制其合成及增加钙 磷排泄有关 骨质疏松多见于儿童 绝经妇女和老人 ; 严重者可产生自发骨折 由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡, 还可影响生长发育 孕妇应用, 偶引起胎儿畸形 (6) 其他 : 精神失常 有癫痫或精神病史者禁用或慎用 2. 停药反应 (1) 药源性肾上腺皮质功能不全 : 长期应用尤其是连日给药的病人, 减量过快或突然停药时, 可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全 这是由于长期大剂量使用糖皮质激素, 反馈性抑制垂体 - 肾上腺皮质轴所致 多数病人可无表现 也有少数患者特别是当遇到感染 创伤 手术等严重应激情况时, 可发生肾上腺危象, 表现为恶心 呕吐 乏力 低血压和休克等, 需及时抢救 防治方法 : 停药须经缓慢的减量过程, 不可骤然停药, 停用激素后连续应用 ACTH 7 天左右 ; 在停药一年内如遇应激情况 ( 如感染或手术等 ), 应及时投予足量的激素 肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量 用药时间长短和个体差异等有关 停用激素后, 垂体分泌 ACTH 的功能一般需经 3~5 个月才恢复 ; 肾上腺皮质对 ACTH 起反应的机能恢复约需 6~9 个月, 甚至 1~2 年才能恢复 (2) 反跳现象 : 其发生原因可能是病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制, 突然停药或减量过快而致原病复发或恶化 常需加大剂量再行治疗, 待症状缓解后再缓慢减量 停药

8 (3) 禁忌证 : 糖皮质激素对人体有有利和不利两方面 当适应证和禁忌证并存时, 应全面分析, 权衡利弊, 慎重决定 一般病情危急的适应证, 虽有禁忌证存在, 仍不得不用, 待危急情况过后, 尽早停药或减量 对慢性疾病, 尤其需要大量激素时, 必须严格掌握适应证 皮质激素的禁忌证有 : 严重的精神病 ( 过去或现在 ) 和癫痫, 活动性消化性溃疡病, 新近胃肠吻合术, 创伤修复期, 骨折, 角膜溃疡, 肾上腺皮质机能亢进症, 糖尿病, 严重高血压, 孕妇, 抗菌药物不能控制的感染 3. 注意事项与强心苷和利尿药合用, 应注意补钾 儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松甚至自发性骨折, 可补充蛋白质 维生素 D 和钙盐 苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能加速糖皮质激素代谢, 合用需要调整剂量 糖皮质激素可升高血糖, 因而降低口服降血糖药或胰岛素的作用 糖皮质激素可使口服抗凝血药的效果降低, 两药合用时抗凝血药的剂量需加大 糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快, 降低其疗效, 两药合用, 可使消化性溃疡的危险性加大 用法与剂量 1. 大剂量冲击疗法适用于急性 重度 危及生命的疾病的抢救, 常用氢化可的松静脉给药, 首剂 200mg~300mg, 一日量可超过 1g 以后逐渐减量, 疗程不超过 3~5 天 例如, 抑制器官移植急性排斥危象时, 可采用氢化可的松静脉给药,3 天序贯用量为 3 2 和 1g, 必要时加用环磷酰胺, 常可迅速见效 大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血 2. 一般剂量长期疗法多用于结缔组织病和肾病综合征等 常用泼尼松口服, 开始每日 10mg~ 30mg, 每日三次, 获得临床疗效后, 逐渐减量, 每 3~5 天减量一次, 每次按 20% 左右递减, 直到最小维持量 最小维持量应比生理上分泌的皮质激素量稍高, 按泼尼松计算, 生理量应为 7.5mg( 相当于氢化可的松 37.5mg) 维持量用法有两种:1 每日晨给药法 : 即每晨 7~8 时一次给药, 用短效的糖皮质激素, 如可的松, 氢化可的松等 2 隔晨给药法 : 即每隔一日, 早晨 7~8 时给药一次 此法应当用中效的皮质激素如强的松 强的松龙, 而不用长效的激素, 以免引起对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的抑制 在长期应用激素治疗过程中, 出现下列情况之一者, 应停用皮质激素 :1 维持量已减至正常基础需要量, 如泼尼松每日 5mg~7.5mg, 经过长期观察, 病情已稳定不再活动者 2 因治疗效果差, 不宜再用激素, 应改药者 3 因严重副作用或并发症, 难以继续用药者 3. 小剂量替代疗法适用于治疗急 慢性肾上腺皮质功能不全症 ( 包括肾上腺危象 阿狄森病 ) 脑垂体前叶 ( 腺垂体 ) 功能减退及肾上腺次全切除术后 用一般维持量, 可的松为每日 12.5mg~25mg, 或氢化可的松为每日 10mg~20mg 二 盐皮质激素类盐皮质激素 (mineralocorticoids) 主要有醛固酮 (aldosterone) 和去氧皮质酮 (desoxycortone, desoxycorticosterone) 两种 它们对维持机体正常的水 电解质代谢起着重要作用 去氧皮质酮与糖皮质激素类如可的松或氢化可的松合用作为替代疗法, 治疗慢性肾上腺皮质机能减退症, 以纠正病人失钠 失水和钾潴留等, 恢复水和电解质的平衡 对于较轻型的病人, 可不必用药, 只要多进食一些食盐, 就可恢复钠钾的平衡 在替代疗法中, 有人单用糖皮质激素类即可见效, 较重的病人或单用糖皮质激素类无效的病人, 可加用去氧皮质酮治疗 替代疗法的同时, 每日须补充食盐 6~10g 如伴有其他疾病如活动性结核病者, 尚应积极进行抗结核等原发疾病的治疗 三 促肾上腺皮质素及皮质激素抑制剂 ( 一 ) 促肾上腺皮质素促肾上腺皮质素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH, corticotrophin, 促皮质素 ) 是维持机体肾上腺正常形态和功能的重要激素 它的合成与分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素 (corticotropin releasing hormone, CRH) 的作用下, 在腺垂体嗜碱细胞内完成的 糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用, 抑制 CRH 及 ACFH 的分泌 在生理情况下, 下丘脑 垂体和肾上腺三者处于相

9 对的动态平衡之中,ACTH 缺乏, 将引起肾上腺皮质萎缩 分泌功能减退 ACI'H 还有控制本身释放的短负反馈调节 ACTH 口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效, 只能注射应用 血浆 t 1/2 为 15 分钟 它在正常人的血浆浓度, 晨 8 时约为 22pg/ml, 晚 10 时约为 9.6pg/ml 其主要作用是促进糖皮质激素分泌, 但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用 一般在给药后 2 小时肾上腺皮质才开始分泌氢化可的松 临床可用于诊断脑垂体前叶 - 肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平, 以防止因停药而发生皮质功能不全 由于 ACTH 制剂多来自牛 羊 猪垂体提取, 临床应用易引起过敏反应, 应子注意 ( 二 ) 皮质激素抑制药盐皮质激素类抑制药物, 如抗醛固酮类药物中的螺内酯等详见第七篇第六章第二节利尿药 皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术, 临床常用的有米托坦和美替拉酮等 米托坦米托坦 (mitolane), 又称双氯苯二氯乙烷, 为杀虫剂滴滴涕 (DDT) 类化合物 它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞, 对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞都具有损伤作用 ; 尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞, 使其萎缩 坏死, 但不影响球状带, 故醛固酮分泌不受影响 口服后, 约有 40% 的药物被吸收 停止给药后 6~9 周, 在血浆中仍能测到微量的原形药双氯苯二氯乙烷 此药能分布于全身各部, 但脂肪是其主要贮藏器官, 约占给药量 25% 的水溶性代谢产物, 由尿中排出 口服量的 60% 以不变的原形药形式由粪中排出 用药后血 尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少 主要用于不可切除的皮质癌 复发癌以及皮质癌术后辅助治疗 可有厌食 恶心 腹泻 皮疹 嗜睡 头痛 眩晕 乏力 中枢抑制及运动失调等反应, 减小剂量这些症状可以消失 若由于严重肾上腺功能不全而出现休克, 或严重的创伤时, 可给予肾上腺皮质激素类 美替拉酮美替拉酮 (metyrapone, metopirone, 甲毗酮 ) 能抑制 11 - 羟化反应, 干扰 11- 去氧皮质酮转化为皮质酮, 抑制 11- 去氧氢化可的松转化为氢化可的松, 而降低它们的血浆水平 ; 又能反馈性地促进 ACTH 分泌, 导致 11- 去氧皮质酮和 11- 去氧氢化可的松代偿性增加, 故尿中 17- 羟类固醇排泄也相应增加 临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生 ACTH 的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌 还可用于垂体释放 ACTH 功能试验 不良反应较少, 可有眩晕 消化道反应等 氨鲁米特氨鲁米特 (aminoglutethimide, 氨基苯哌啶酮 ) 能抑制胆固醇转变成 20 - 羟胆固醇, 而阻断类胆固醇生物合成的第一步反应, 从而对氢化可的松和醛固酮的合成产生抑制作用 能有效减少肾上腺皮质肿瘤和 ACTH 过度分泌时氢化可的松的增多 它也能与甲吡酮合用, 治疗由垂体所致 ACTH 过度分泌诱发的柯兴综合征 为了防止肾上腺功能不足, 可给予生理剂量的氢化可的松 第二节甲状腺激素及抗甲状腺药 甲状腺激素是维持机体正常代谢 促进生长发育所必需的激素, 分泌过少或过多均可引起疾病 自从 1891 年 Murray 报道用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿 (myxedema) 后不久, 治疗甲状腺激素分泌过少所引起疾病的方法即甲状腺疗法开始流行 1914 年 Kendall 提得结晶化的甲状腺素 (thyroxine, T 4 ),1926 年 Harington 证明了 T 4 的分子结构,1952 年 Gross 及 Pitt-Rivers 报道了另一种活性更强的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine, T 3 ) 至此, 甲状腺激素的组成得到阐明 甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism), 简称甲亢, 是多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的一种综合征, 其中以毒性弥漫性甲状腺肿 (Graves 病 ) 最为常见 治疗甲亢可用手

10 术切除, 也可用药物来暂时或长期消除甲亢症状 这类药物统称为抗甲状腺药 目前常用的有硫脲类, 碘化物, 放射性碘和 肾上腺素受体阻断药等 一 甲状腺激素甲状腺激素包括 T 4 和 T 3 ( 化学结构如图 ), 其结构独特, 都含有无机碘 构效关系研究表明, 两个苯环以醚键或硫醚键相连, 环 Ⅰ 和环 Ⅱ 相互垂直, 环 Ⅰ 有带羧基的侧链, 环 Ⅱ 有酚羟基, 是维持活性的基本结构 ; 环 Ⅰ3 位和 5 位的碘很重要, 此部位参与和受体的结合 环 Ⅱ 的 3 位碘较不重要, 而 5 位碘则妨碍和受体结合, 使活性降低, 例如,3, 3, 5- 三碘甲状腺原氨酸, 又称反向 T 3 (reverse T 3, rt 3 ) 构效关系的阐明有利于竞争性抑制物的研究 图 甲状腺激素化学结构 甲状腺激素的合成 贮存 分泌与调节 1. 碘的摄取甲状腺腺泡细胞有高度摄碘和浓集碘的能力, 甲状腺中碘化物的浓度在正常时为血浆中浓度的 25 倍, 甲亢时可达 250 倍, 故摄碘是一种主动转运, 依靠碘泵进行 2. 碘的活化和酪氨酸碘化摄人的碘化物在腺泡上皮细胞顶端微绒毛处被过氧化物酶氧化成活化状态的碘, 活化碘与甲状腺球蛋白 (thyroglobulin, TG) 分子中的酪氨酸残基结合, 生成一碘酪氨酸 (monoiodotyrosine, MIT) 和二碘酪氨酸 (diiodotyrosine, DIT) 3. 耦联在过氧化物酶作用下, 一分子 MIT 和一分子 DIT 耦联生成 T 3, 或二分子 DIT 耦联成 T 4 合成的 T 4 和 T 3 在 TG 分子上, 贮存在腺泡腔内胶质中 T 4 和 T 3 的比例视碘的供应情况而定, 缺碘时大鼠甲状腺中 T 4 T 3 的比例可从正常时的 4 1 变为 1 3, 这样可以更有效地利用碘, 使甲状腺激素活性维持平衡 4. 释放在蛋白水解酶作用下,TG 分解并释放出 T 3 T 4 进入血液 正常人每日分泌 T 4 约 75 g, T 3 约 25 g 5. 调节下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin releasing hormone, TRH) 后, 能促进垂体前叶分泌促甲状腺激素 (throid stimulating hormone, TSH),TSH 可促进甲状腺细胞增生及 T 3 T 4 的合成 释放 血中游离 T 3 T 4 的浓度过高时, 又可对下丘脑及垂体前叶产生负反馈调节作用 食物含碘量高时, 甲状腺摄碘能力下降, 缺碘时摄碘能力增高, 从而影响甲状腺激素的合成与释放 药理作用与机制 1. 维持生长发育甲状腺激素分泌不足或过量都可引起疾病 如在脑发育期间, 缺碘 母体用抗甲状腺药或先天性缺陷而致甲状腺功能不足, 均可使神经细胞轴突和树突形成发生障碍, 神经髓

11 鞘形成延缓, 由此产生智力低下, 身材矮小的呆小病 (cretinism) 甲状腺激素对胎儿肺脏的发育也很 重要, 实验发现切除动物胎儿的甲状腺则胎肺发育不全 2. 促进代谢促进物质氧化, 增加耗氧, 提高基础代谢率, 使产热增多 甲状腺功能亢进时有 怕热 多汗等症状 成人甲状腺功能不全时, 病人畏寒, 其他代谢活动也降低, 严重时可引起粘液 性水肿 3. 提高交感神经系统的敏感性甲状腺功能亢进时病人对交感神经递质及肾上腺髓质激素的敏 感性增高, 出现神经过敏 急躁 震颤 心率加快 心排出量增加及血压增高等现象 甲状腺激素的作用机制与甲状腺激素受体有关 甲状腺激素受体具有与 DNA 结合能力, 分子量 为 52kD, 在细胞膜 线粒体 核内等均有分布 很多因素可以影响其数目, 如饥饿 营养不良与肥 胖 糖尿病时受体数目减少 受体对 T 3 的亲和力比 T 4 大 10 倍,T 3 占与此受体结合激素的 85%~90%, 故此种受体又称为 T 3 受体 T 4 T 3, 可与膜上受体结合, 也可被动转运进人胞内, 与胞浆结合蛋白 (cytosol binding protein, CBP) 结合并与游离的 T 4 T 3 形成动态平衡 甲状腺激素通过调控由核内 T 3 受体所中介的基因表达, 增加某些 mrna 及蛋白质合成而发挥作用 体内过程 T 4 口服后约 50%~75% 被吸收, 吸收率因肠内容物等的影响而不恒定 T 3 约有 90%~95% 被吸收, 且吸收率较恒定 严重的粘液性水肿时口服吸收不良, 故须肠外给药 两者与血 浆蛋白结合率均高, 可达 99% 以上 但 T 3 与蛋白质的亲和力低于 T 4, 其游离量可为 T 4 的 10 倍 T 3 的 t 1/2 为 2 天, 用药后 6 小时内起效,24 小时左右作用达高峰 T 4 的 t 1/2 为 5 天, 用药后 24 小时内 无明显作用, 最大作用在用药后 7~10 天 因 T 4 和 T 3 的 t 1/2 均超过一天, 故每天只须用药一次 主 要在肝 肾线粒体内脱碘, 并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄 甲状腺激素可通过胎盘和进入 乳汁, 妊娠和哺乳期应注意 临床应用 1. 治疗甲状腺功能减退 1 呆小病 : 甲状腺功能减退始于胎儿或新生儿, 应尽早诊治 常用甲 状腺片口服, 开始先用小剂量, 逐渐增加, 至症状明显好转时即以此量维持, 并随时调整剂量 若 治疗过晚, 则智力仍然低下 2 粘液性水肿 : 一般服用甲状腺片, 从小量开始, 逐渐增大至足量 儿童和青年可迅速采用足量 而老年 循环系统严重疾病及垂体功能减退者则须谨慎用药, 以防过 量诱发或加重心脏病 ; 垂体功能低下的病人宜先用皮质激素, 再给予甲状腺激素, 以防发生急性肾 上腺皮质功能不全 粘液性水肿昏迷者必须立即静注大量 T 3, 同时给予足量氢化可的松, 待患者苏 醒后改为口服 如无静脉注射制剂时可将 T 3 片剂研细加水搅匀后鼻饲给予 2. 单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因 由于缺碘所致者应补碘 临床上未发现明显原因者可 给予适量甲状腺激素, 以补充内源性激素的不足, 并可抑制促甲状腺激素过多分泌, 以缓解甲状腺 组织代偿性增生肥大 结节常不能消失, 须进行手术 不良反应 甲状腺激素过量时可出现心悸 手震颤 多汗 体重减轻 失眠等不良反应, 重者可腹泻 呕吐 发热 脉搏快而不规则, 甚至有心绞痛 心力衰竭 肌肉震颤或痉挛 一旦发 现这些反应必须立即停药, 用 受体阻断药对抗 二 抗甲状腺药 可用于治疗甲状腺功能亢进 ( 甲亢 ) 的药物有硫脲类 碘化物 放射性碘及 肾上腺素受体阻断药 ( 一 ) 硫脲类 硫脲类 (thioureas) 是最常用的抗甲状腺药 它分为硫氧嘧啶类 (thiouracils) 和咪唑类 (imidazoles) 两 类 前者包括甲硫氧嘧啶 (methylthiouracil, MTU) 和丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil, PTU), 后者包括甲巯 咪唑 (thiamazole, TAPAZOLE, 他巴唑 ) 和卡比马唑 (carbimazole, 甲亢平 ) 药理作用与机制 1. 抑制甲状腺激素的合成体外实验证明, 提纯的甲状腺过氧化物酶系统所催化的酪氨酸碘化 和耦联反应可为硫脲类所抑制 ; 因而认为硫脲类作用的发挥是通过抑制甲状腺过氧化物酶所中介的

12 酪氨酸的碘化及耦联, 使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上, 从而抑制甲状腺激素的生物合成 近年进一步的研究认为, 硫脲类如他巴唑, 对甲状腺过氧化物酶并没有直接的抑制作用, 其抑制甲状腺激素合成的机制是夺去碘化反应中的活性氧 ( 本身被氧化 ), 从而影响酪氨酸的碘化及耦联 但因不影响碘的摄取, 也不影响已合成的激素释放和发挥作用, 故须待体内储存的激素消耗后才能显效, 症状改善常须用药后 2~3 周, 基础代谢率恢复须 1~2 个月 2. 减弱由 受体介导的糖代谢活动用硫氧嘧啶类处理的大鼠, 其心肌和骨骼肌内 肾上腺素受体数目减少, 腺苷酸环化酶活性降低 3. 丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的 T 4 转化为 T 3, 迅速控制血清中生物活性较强的 T 3 水平, 因此在重症甲亢 甲状腺危象时该药可列为首选 4. 硫脲类药物尚有免疫抑制作用, 能轻度抑制免疫球蛋白的生成, 使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白 (thyroid stimulating mmunoglobulin,tsi) 含量下降, 因此对甲亢患者除能控制高代谢症状外, 对病因治疗也有一定的作用 体内过程 硫氧嘧啶类药物口服吸收迅速,20~30 分钟开始出现于血中, 达峰时间为 2 小时 生物利用度约为 80%, 血浆蛋白结合率约为 75% 在体内分布较广, 但在甲状腺集中较多 主要在肝脏代谢, 约 60% 被破坏, 部分结合葡萄糖醛酸后排出,t 1/2 为 2 小时 甲巯咪唑的血浆 t 1/2 约为 4.7 小时, 但在甲状腺组织中药物浓度可维持 16~24 小时, 其疗效与甲状腺内药物浓度有关, 而后者的高低又与每日给药量呈正相关 ; 每日给药一次, 每次 30mg, 与每日给药三次, 每次 10mg 给药方案一样, 都可发挥较好的疗效 卡比马唑为甲巯咪唑的衍生物, 在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用 临床应用 1. 甲亢的内科治疗适用于轻症和不宜手术或 131 I 治疗者, 如儿童 青少年 术后复发及中 重度患者而年老体弱或兼有心 肝 肾 出血性疾患等病人 开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用 经 1~3 个月后症状明显减轻, 当基础代谢率接近正常时, 药量即可递减, 直至维持量, 疗程 1~2 年 内科治疗可使约 40%~70% 患者获得痊愈 疗程过短则易复发 2. 甲亢手术治疗的术前准备为减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和手术后的合并症, 防止术后发生甲状腺危象, 在手术前应先服用硫脲类药物, 使甲状腺功能恢复或接近正常 用硫脲类后 TSH 分泌增多, 致使腺体增生, 组织脆而充血, 须在手术前两周左右加服大量碘剂, 使腺体坚实, 减少充血, 以利手术进行 3. 甲状腺危象的治疗甲状腺危象的患者可因高热 虚脱 心力衰竭 肺水肿 电解质紊乱而死亡 对此, 除须消除诱因 对症治疗外, 主要应给大剂量碘剂以抑制甲状腺激素释放, 并同时应用硫脲类阻止甲状腺激素合成以作辅助, 用量约为一般治疗量的 2 倍 不良反应与注意事项 1. 过敏反应最常见, 多为瘙痒 药疹等, 少数伴有发热, 发生此类反应即应密切观察, 多数情况下不需停药也可消失 2. 消化道反应有厌食 呕吐 腹痛 腹泻等 3. 粒细胞缺乏症为严重不良反应, 发生率约 0.3%~0.6% 一般发生在治疗后的 2~3 个月内, 故应定期检查血象, 若用药后出现咽痛或发热, 立即停药进行相应检查 特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别 4. 甲状腺肿本类药物长期应用后, 可使血清甲状腺激素水平显著下降, 反馈性增加 TSH 分泌而引起腺体代偿性增生, 腺体增大 充血, 重者可产生压迫症状 因该类药物易进入乳汁和通过胎盘, 妊娠时慎用或不用, 哺乳妇女禁用 ; 结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌病人禁用 药物相互作用 磺胺类 对氨水杨酸 对氨苯甲酸 保泰松 巴比妥类 酚妥拉明 磺酰脲类等都能程度不同地抑制甲状腺功能, 如与硫脲类同用, 可能增强抗甲状腺效应, 应予注意 碘

13 剂可明显延缓硫脲类起效时间, 一般不应同用 ( 二 ) 碘和碘化物碘 (iodine) 和碘化物 (iodide) 常用的有碘化钾 碘化钠和复方碘溶液等, 都以碘化物形式从胃肠道吸收, 以无机碘离子形式存在于血中, 除为甲状腺摄取外, 也可见于胆汁 唾液 汗 泪及乳汁中 药理作用与机制 碘和碘化物是治疗甲状腺病最古老的药物, 不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用 小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿 大剂量碘化物对甲亢患者和正常人都能产生抗甲状腺作用, 主要是抑制甲状腺激素的释放, 还可抑制甲状腺激素的合成, 且作用迅速 用药 1~2 天起效,10~15 天达最大效应 此时若继续用药, 反使碘的摄取受抑制 胞内碘离子浓度下降, 因此失去抑制激素合成的效应, 甲亢的症状又可复发 这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因 大剂量碘剂还能抑制 TSH 使腺体增生的作用, 使腺体缩小变硬 血管减少, 对其机制了解尚少 由于在 TG 水解时需要足够的还原型谷胱甘肽 (GSH) 使 TG 中的二硫键还原, 大剂量碘剂能抑制谷胱甘肽还原酶, 因而认为大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放的机制与其减少 GSH, 从而使 TG 对蛋白水解酶不敏感有关 此外, 大量碘化物能抑制提纯的甲状腺过氧化物酶, 进而抑制酪氨酸碘化和 T 3 T 4 合成, 又称 Wolff-Chaikoff 效应 在动物和人类也都发现大剂量碘剂能抑制甲状腺激素合成 但长期使用大剂量碘剂时 Wolff-Chaikoff 效应发生 脱逸 而不再有效 临床应用 1. 防治单纯性甲状腺肿缺碘地区在食盐中按 1 100,000~1 10,000 的比例加入碘化钾或碘化钠, 可取得满意效果 预防剂量应视缺碘情况决定, 一般每日用 100 g 即可 早期患者用碘化钾 ( 每日 l0mg) 或复方碘溶液 ( 每日 0.1~0.5ml) 疗效好, 晚期病例疗效差 如腺体太大或已有压迫症状者应考虑手术治疗 2. 大剂量碘的应用只限于以下情况 1 甲状腺机能亢进的手术前准备, 一般在术前两周给予复方碘溶液 (Lugol s solution, 卢戈液 ) 以使甲状腺组织退化 血管减少, 腺体缩小变韧 利于手术进行及减少出血 ;2 甲状腺危象的治疗, 可将碘化物加到 10% 葡萄糖溶液中静脉滴注, 也可服用复方碘溶液, 并在二周内逐渐停服, 需同时配合服用硫脲类药物 不良反应与注意事项 1. 急性反应可于用药后立即或几小时后发生, 主要表现为血管神经性水肿, 上呼吸道水肿及严重喉头水肿 2. 慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感 唾液分泌增多, 眼刺激症状等 3. 诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢 碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿, 故孕妇及乳母应慎用 碘化物有时可能对甲状腺功能产生严重影响 近年来几个国家相继报道了在不缺碘地区给甲状腺功能正常的人和非毒性结节性甲状腺肿患者应用碘化物后诱发甲亢的病例, 引起了普遍重视 此外, 在缺碘地区用碘化物治疗单纯性甲状腺肿患者, 也可能诱发甲亢 应用抗甲状腺药治疗的甲亢病人在甲状腺功能恢复正常后数月, 投用少量碘化物有时也引起甲亢复发, 值得注意 另一方面碘化物也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿大 慢性阻塞性肺疾病患者应用大剂量碘剂治疗时可发生伴有或不伴有甲状腺功能减退的甲状腺肿 这种病例以女性多见 原有慢性淋巴细胞性甲状腺炎或其他甲状腺炎症者更易发生 ( 三 ) 放射性碘放射性碘 (radioiodine) 的放射性同位素有 131 I 125 I 123 I 等 125 I 的 t 1/2 长 (60 天 ), 123 I 的 t 1/2 短 (13 小时 ), 均不便于应用 131 I 的 t 1/2 约 8 天, 用药后一个月可消除其放射性的 90%,56 天消除 99%, 因而作用时间比较适中 药理作用与机制 利用甲状腺高度摄碘能力, 131 I 可被甲状腺摄取, 并可产生 射线 ( 占 99%), 在组织内的射程 0.5mm~2mm, 因此其辐射作用只限于甲状腺内 因增生组织对射线的敏感性大,

14 故 射线主要破坏甲状腺实质, 而很少波及周围组织 131 I 还产生 射线 ( 占 1%), 可在体外测得, 故可用作甲状腺摄碘功能的测定 临床应用 1. 甲状腺机能亢进的治疗放射性物质对人体的广泛影响使多数学者主张严格限制适应证, 131 I 仅适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者 131 I 的剂量通常按估计的甲状腺重量和最高摄碘率计算 但个体对射线作用的敏感性有差异, 故剂量不易准确掌握, 相当数量的病人需作第二或第三次治疗, 但每次治疗后至少观察半年才可考虑下一次治疗 一般用药后一个月见效,3~4 个月后甲状腺功能恢复正常 2. 甲状腺摄碘功能试验试验前两周停用一切可能影响碘摄取和利用的药物和食物, 试验当日空腹服小量 131 I, 服药后 1 3 及 24 小时 ( 或 小时 ) 分别测定甲状腺的放射性, 计算摄碘的百分率 甲状腺功能亢进时,3 小时摄碘率超过 30%~50%,24 小时超过 45%~50%, 摄碘高峰前移 甲状腺功能减退病人相反, 摄碘最高不超过 15%, 高峰在 24 小时以后 不良反应与注意事项 易致甲状腺功能低下, 故应严格掌握剂量和密切观察有无不良反应, 一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗 卵巢也是碘的集中场所, 可能对遗传产生影响 用 131 I 治疗后可能产生异常染色体 虽有报道认为, 应用 131 I 后甲状腺癌变和白血病的发生率与自然发生率比无明显升高, 但仍宜慎重对待 ( 四 ) 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药 (padrenoceptor blockers) 如普萘洛尔等, 也是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药, 用于不宜应用抗甲状腺药 不宜手术及 131 I 治疗的甲亢患者 受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用, 且作用迅速, 对甲亢所致的心率加快 心收缩力增强等交感神经活动增强的表现很有效 但单用时其控制症状的作用有限 若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著 受体阻断药的治疗作用与其阻断 受体有关 :1 阻断心脏 1 受体, 降低心率 ;2β 受体阻断药能通过血脑屏障进入中枢, 阻断中枢 受体, 减轻焦虑 ;3 阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜 2 受体, 抑制正反馈调节作用, 减少去甲肾上腺素的释放, 对抗儿茶酚胺的作用等 第三节胰岛素及口服降糖药 糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势, 已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一 糖尿病有两种类型 :Ⅰ 型, 即胰岛素依赖性糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM), 是由于自身免疫机制引起 细胞破坏, 胰岛素分泌缺乏 ; Ⅱ 型, 即非胰岛素依赖性糖尿病 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM), 是由于 细胞功能低下, 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 (insulin resistance, INR) NIDDM 占患者总数的 95% 以上 IDDM 的常规治疗是定期注射普通胰岛素, 不良反应如过敏 低血糖等多见 ; 口服胰岛素的研究开发, 克服了诸多缺陷 ; 近年更有胰岛素基因工程细胞的出现, 为重建患者的胰岛素分泌能力 治疗糖尿病开辟了新的领域 NIDDM 的通常用药是磺酰脲类 双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂, 近年胰岛素增敏剂罗格列酮 吡格列酮及餐时血糖调节剂瑞格列奈等新型药物的上市, 为 NIDDM 的治疗提供了新的用药选择 目前试图用一些基因工程细胞替代人 细胞的功能 首先利用异种胰岛或 细胞系 ; 其次是对非胰岛细胞作基因工程处理使其分泌胰岛素 移植能分泌具有生物活性胰岛素的细胞以取代注射胰岛素, 将是未来 Ⅰ 型糖尿病治疗的一个主要研究方向 然而, 以基因工程的方法建立一种新型 细胞 较为复杂, 要作为临床治疗手段, 尚需进行许多改进并得到更多的临床验证 一 胰岛素及胰岛素增敏剂 ( 一 ) 胰岛素

15 注射用普通胰岛素注射用普通胰岛素 (insulin,ins) 是由两条多肽链组成的酸性蛋白质,A 链含 21 个氨基酸残基, B 链含 30 个氨基酸残基, 通过两个二硫键以共价相联, 一般多由猪 牛胰腺提得 其结构有种属差异, 虽不直接妨碍在人体发挥作用, 但可成为抗原, 引起过敏反应 目前可通过重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素, 还可将猪胰岛素 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素 药理作用与机制 胰岛素作用主要有 :1 可加速葡萄糖的氧化和酵解, 促进糖原的合成和贮存, 抑制糖原分解和异生而降低血糖 ;2 能促进脂肪合成并抑制其分解, 减少游离脂肪酸和酮体的生成, 增加脂肪酸和葡萄糖的转运, 使其利用增加 ;3 增加氨基酸的转运和核酸 蛋白质的合成, 抑制蛋白质的分解 ;4 可加快心率, 加强心肌收缩力和减少肾血流 胰岛素可能是通过多种途径发挥作用的 一般认为, 多肽类激素分子较大, 不易进入靶细胞而只作用于膜受体, 通过第二信使而产生生理效应 但对于胰岛素作用的第二信使问题, 多年来未取得统一看法 胰岛素受体 (insulin receptor, InsR) 是由两个 亚单位及两个 亚单位组成的大分子蛋白复合物 亚单位在胞外, 含胰岛素结合部位, 亚单位为跨膜蛋白, 其胞内部分含 TPK 胰岛素与胰岛素受体的 亚基结合后迅速引起 亚基的自身磷酸化, 进而激活 亚基上的酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase, TPK), 由此导致对其他细胞内活性蛋白的一系列磷酸化 (phosphorylation cascade), 最终发生生物效应 同时, 胰岛素可使葡萄糖转运蛋白 (glucose transporter) 从胞内重新分布到胞膜, 增加转运蛋白的合成并提高其活性, 从而加速葡萄糖的转运 近年发现, 胰岛素受体上含有胰岛素激活的 TPK, 若用单克隆抗胰岛素受体抗体阻碍 TPK 激活, 或使用选择性 TPK 抑制剂均能抑制胰岛素的生物效应, 由此认为 TPK 磷酸化反应是胰岛素作用的关键 体内过程 注射用普通胰岛素制剂易为消化酶破坏, 口服无效, 因此必须注射给药 皮下注射吸收快, 尤以前臂外侧和腹壁更快 t 1/2 仅 9~10 分钟, 但作用可维持数小时 主要在肝 肾灭活, 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键, 再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸, 也可被肾胰岛素酶直接水解 严重肝肾功能不良者能影响其灭活 临床应用 注射用普通胰岛素制剂目前仍是治疗 Ⅰ 型糖尿病的最重要药物, 对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效 主要用于下列情况 :1Ⅰ 型糖尿病 ;2Ⅱ 型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 ;3 糖尿病发生各种急性或严重并发症者, 如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷 酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素, 纠正失水 电解质紊乱等和去除诱因 高渗性非酮症性糖尿病昏迷治疗原则是纠正高血糖 高渗状态及酸中毒, 适当补钾, 但不宜使用大剂量胰岛素, 以免血糖下降过快, 细胞外液中水分向高渗的细胞内转移, 导致或加重脑水肿 ;4 合并重度感染 消耗性疾病 高热 妊娠 创伤以及手术的各型糖尿病 ;5 细胞内缺钾者, 胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流 普通胰岛素制剂常见的有 :1 正规胰岛素 (regular insulin;ri) 及结晶锌胰岛素 (crystalline zinc insulin;czi): 国内产品多为酸性溶液, 皮下注射起效迅速, 作用时间短 ( 短效类 ), 每天须给药 3~4 次, 也可静脉给药, 适用于重症糖尿病病人初治及有酮症酸中毒等严重并发症时 ;2 低精蛋白锌胰岛素 (neutral protamme hagedorn;nph): 精蛋白含量较少, 中性溶液, 属中效类, 临床应用最广 ; 3 精蛋白锌胰岛素 (protamine zinc insulin;pzi): 由 CZI 与鱼精蛋白结合而成, 近乎中性, 注射后逐渐释出胰岛素, 作用延长 ( 长效类 ), 但不能静脉给药 精蛋白有抗原性, 且可在注射局部生成不溶性物, 堵塞淋巴管 ;4 单组分胰岛素 (monocomponent insulin;mci): 为高纯度胰岛素, 纯度大于 99% 单组分牛胰岛素仍有一定抗原性 ; 单组分猪胰岛素抗原性很弱 应用过一般胰岛素的病人改用 McI 后体内胰岛素抗体可逐渐减少, 胰岛素的需要量也可减少 不良反应与注意事项 1. 过敏反应因普通胰岛素制剂具有抗原性而产生相应抗体所致 可用其他种属动物的胰岛素代替, 高纯度制剂或人胰岛素更好 一般反应轻微而短暂, 偶可引起过敏性休克 可用 H 1 受体阻断药治疗, 重症时可用糖皮质激素

16 2. 低血糖症为胰岛素过量所致, 正规胰岛素能迅速降低血糖, 出现饥饿感 出汗 心跳加快 焦虑 震颤等症状 严重者引起昏迷 惊厥及休克, 甚至脑损伤及死亡 长效胰岛素降血糖作用较慢, 不出现上述症状, 而以头痛和精神情绪 运动障碍为主要表现 为防止低血糖症的严重后果, 应教会病人熟知反应, 以便及早发现和摄食, 或饮用糖水等 严重者应立即静脉注射 50% 葡萄糖 必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 3. 胰岛素抵抗 : (1) 急性型 : 并发感染 创伤 手术 情绪激动等所致应激状态时血中拮抗胰岛素作用的物质增多 ; 酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取 利用 ;ph 值降低能减少胰岛素与受体结合 ; 诸如这些因素等使胰岛素的作用明显降低, 需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位 充分认识急性抵抗对临床应用很重要 只要正确处理诱因, 调整酸碱和电解质平衡, 加大胰岛素剂量, 常可取得良好疗效 诱因消除后抵抗可自行消失, 即可恢复正规治疗 (2) 慢性型 : 临床指每日需用胰岛素 200U 以上, 且无并发症的糖尿病人 慢性抵抗的原因复杂, 主要有 :1 受体前异常 : 主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致 换用其他种属动物的胰岛素制剂, 并适当调整剂量, 常可有效 2 受体调节变化 : 高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少 ; 老年 肥胖 肢端肥大症及尿毒症时胰岛素受体数目也减少 ; 酸中毒时受体与胰岛素的亲和力减低, 因此, 要注意控制体重, 防治有关疾病 尤应指出, 医生要准确掌握胰岛素用量, 避免人为地造成高胰岛素血症 3 受体后异常 : 靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常及某些微量元素含量异常都可能妨碍胰岛素的作用而表现为胰岛素抵抗 微量元素在糖尿病治疗中的辅助作用正在受到重视 4. 脂肪萎缩见于注射部位, 女性多于男性 应用较纯胰岛素制剂后已较少见 ( 二 ) 胰岛素增敏剂改善患者的胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义 胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种, Ⅰ 型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗, 在控制血糖后胰岛素抵抗可消失,Ⅱ 型病人的胰岛素抵抗是遗传性的, 需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗 噻唑烷酮类化合物 (thiazolidinediones, TDs) 为一类具有 2, 4- 二酮噻唑烷 (thiazolidine-2-4-dione) 结构的化合物, 包括罗格列酮 (rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮(troglitazone) Ciglitazone Englitazone 等, 是一类新型的胰岛素增敏剂 (insulin action enhancer), 能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱, 对 Ⅱ 型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效 其中, 罗格列酮 吡格列酮等已获准上市 药理作用与机制 1. 改善胰岛素抵抗 降低高胰岛素血症和高血糖动态平衡模型是以空腹血糖和胰岛素水平计算胰岛 细胞功能及胰岛素抵抗的数学模型 该模型评估表明, 单用罗格列酮每日 4~8mg 使胰岛素抵抗较治疗前显著下降 16%~25%, 细胞功能增加 50%~65%; 与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗也可降低胰岛素抵抗约 17%~20%, 改善胰岛 细胞功能 72%~94%; 而接受安慰剂 磺酰脲类或甲福明单一治疗的患者胰岛素抵抗加重或无改善 罗格列酮治疗 Ⅱ 型糖尿病, 可使患者空腹血糖 餐后血糖 血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低 ; 罗格列酮能较格列苯脲最佳剂量更有效地降低血糖, 低血糖的发生率也明显降低 在已有磺酰脲类药物基础上加用罗格列酮可使糖化血红蛋白进一步降低 对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的患者加用罗格列酮或毗格列酮也能显著改善血糖控制 在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量, 使血糖和糖化血红蛋白稳定地维持于理想水平 2. 纠正脂质代谢紊乱胰岛素抵抗的脂质代谢异常表现为甘油三酯 游离脂肪酸水平增高, 高密度脂蛋白 (HDL) 降低, 低密度脂蛋白 (LDL) 氧化修饰增强 TDs 能显著降低患者血浆中游离脂肪酸 甘油三酯水平, 增加 HDL-C 的水平, 增强 LDL 对氧化修饰的抵抗能力

17 3. 改善高血压可使患者收缩压 平均血压 舒张压降低 在体外还具有血管舒张活性, 其机制可能与阻断血管平滑肌 Ca 2+ 和 K + 内流有关 4. 对 Ⅱ 型糖尿病血管并发症的防治作用 1 抗动脉粥样硬化, 减少心血管疾病病死率 其机制 与抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低二磷酸腺苷 胶原蛋白和血栓诱导的最大血小板聚集 反应, 以及抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂和增生有关 2 明显减轻肾小球的病理改变, 延缓蛋白尿的发生, 并使尿 N- 乙酰 - -D- 葡萄糖胺酶活性恢复正常 TDs 改善胰岛素抵抗及降糖的机制 竞争性激活过氧化物酶 - 增殖体受体 (Peroxisomal proliferator activated receptor, PPAR ), 调节胰岛素反应性基因的转录 PPAR 激活后通过下列途径 改善胰岛素抵抗 :1 活化的 PPAR 与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物, 导致脂肪细胞分化产生大 量小脂肪细胞, 增加了脂肪细胞总量, 提高和改善胰岛素的敏感性 ;2 增强胰岛素信号传递 一为 增加胰岛素受体数量, 二为阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用, 促进胰岛素受体底物 -1 的磷酸化 ;3 降低脂肪细胞瘦素 (Leptin) 和肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factore, TNF- ) 的表达 ; 因为 TNF 通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用, 能引起体内外胰岛素 抵抗 ;4 改善胰岛 细胞功能 ;5 增加外周组织葡萄糖转运体 1 等的转录和蛋白合成, 增加基础葡 萄糖的摄取和转运 激活糖酵解关键酶 抑制 1, 6- 二磷酸果糖激酶, 使肝糖元合成减少, 分解增强 临床应用 主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和 Ⅱ 型糖尿病 不良反应与注意事项 TDs 具有良好的安全性和耐受性, 低血糖发生率低 副作用主要有 嗜睡 水肿 血液稀释 肌肉和骨骼痛 头痛 消化道症状 ( 腹泻 恶心 呕吐 ) 及上呼吸道感染等 值得注意的是曲格列酮已被发现具有明显的肝毒性, 可使小部分病人出现肝功能衰竭甚至死亡, 可 能与曲格列酮及其代谢中间产物影响肝脏微粒体 P450 3A4 2C9 2C8 的氧化作用有关, 应予注意 而罗格列酮和吡格列酮目前尚未发现具肝毒性的任何证据 二 口服降糖药 常用的口服降糖药 : 包括磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂及餐时血糖调节剂等 ( 一 ) 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲磺丁脲, 甲糖宁, D860) 是在磺胺类基础上发展而来, 与氯磺丙脲 (chlorpropamide) 同属第一代磺酰脲类降糖药 ; 若在苯环上接一有芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰 脲类如格列本脲 (glibenclamide, 优降糖 ) 及格列吡嗪 (glipizide, 吡磺环己脲 ), 作用可加强数十至上百 倍 ; 若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环, 则不仅降血糖, 且能改变血小板功能, 对糖尿病人容 易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益, 此即第三代, 代表药有格列齐特 (gliclazide, 达美康 ) 药理作用与机制 1. 降血糖作用该类药降低正常人血糖, 对胰岛功能尚存的病人有效, 而对 Ⅰ 型或严重糖尿病 病人及切除胰腺之动物则无作用 胰岛 细胞膜含有磺酰脲受体及与之相耦联的 ATP 敏感的钾通道, 以及电压依赖性的钙通道 当磺酰脲类药物与其受体相结合后, 可阻滞 ATP 敏感的钾通道而阻止钾 外流, 致使细胞膜去极化, 增强电压依赖性钙通道开放, 胞外钙内流 胞内游离钙浓度增加后, 触 发胞吐作用及胰岛素的释放 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下, 其降血糖作用仍然 存在, 这可能与抑制胰高血糖素的分泌, 提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关 也可能与增加靶细胞 膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关 2. 对水排泄的影响格列本脲 氯磺丙脲有抗利尿作用, 但不降低肾小球滤过率及渗透清除率, 这是促进 ADH 分泌和增强其作用的结果, 可用于尿崩症 3. 对凝血功能的影响为第三代磺酰脲类的特点 能使血小板粘附力减弱, 代谢旺盛的血小板 数减少, 刺激纤溶酶原的合成 体内过程 磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全, 与血浆蛋白结合率很高 其中多数药 物在肝内氧化成羟基化合物, 并迅速从尿中排出 甲苯磺丁脲口服后 3~5 小时达峰值,t 1/2 约 5 小

18 时, 作用维持 6~12 小时, 每日给药三次 代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性 氯磺丙脲相当部 分以原形由肾小管分泌排出, 排泄缓慢,t 1/2 长达 33~36 小时, 每天只须给药一次 格列本脲口服 后 2~6 小时血药浓度达高峰, 作用快而强, 作用维持 15 小时, 每天用药 1~2 次 格列吡嗪服后 1~ 2 小时达峰浓度,t 1/2 约 2~4 小时, 作用维持 6~10 小时, 灭活及排泄快, 产生低血糖的危险较小 格列齐特吸收速度因人而异,t 1/2 为 10~12 小时,95% 在肝内代谢,5% 原形自尿排泄 临床应用 1. 糖尿病用于胰岛功能尚存的 Ⅱ 型糖尿病且单用饮食控制无效者 对胰岛素产生耐受的患者 用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量 2. 尿崩症只用氯磺丙脲, 可使病人尿量明显减少 不良反应与注意事项 常见不良反应为胃肠不适, 皮肤过敏, 嗜睡 眩晕 神经痛, 也可 致黄疸和肝损害, 氯磺丙脲尤较多见 少数病人有白细胞和血小板减少及溶血性贫血 因此需定期 检查肝功能和血象 较严重的不良反应为持久性的低血糖症, 常因药物过量所致 老人及肝 肾功 能不良者较易发生, 故老年糖尿病人及肾功能不良者忌用 新型磺酰脲类较少引起低血糖 药物相互作用 由于磺酰脲类的血浆蛋白结合率高, 表观分布容积小, 因此在蛋白结合位 点与其他药物 ( 如保泰松 水杨酸钠 吲哚美辛 青霉素 双香豆素等 ) 发生竞争, 使游离药物浓度 上升而引起低血糖反应 消耗性病人血浆蛋白低, 黄疸病人胆红素也能竞争血浆蛋白结合部位, 更 易发生低血糖 乙醇抑制糖异生和肝葡萄糖输出, 故病人饮酒会导致低血糖 本类药有类似双硫醒 的抑制乙醛脱氢酶作用, 可致不耐酒精现象 此外, 氯丙嗪 糖皮质激素 噻嗪类利尿药 口服避 孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用 须予注意 双胍类 国内常用的有甲福明 (metformin, 二甲双胍 ) 苯乙双胍 (phenformin, 苯乙福明 ) 甲福明 t 1/2 约 1.5 小时, 作用较短, 在体内不与蛋白结合, 大部以原形从尿中排出 苯乙双胍 t 1/2 约 3 小时, 约 1/3 以原形从尿排出, 作用维持 4~6 小时 糖尿病人用后血糖明显降低, 但对正常人血糖无明显影响 其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖, 降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异生, 抑制胰高血糖 素释放等 主要用于轻症糖尿病患者, 尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 因为本类药有乳酸性酸血症 酮血症等严重不良反应, 宜严格控制其应用, 只在必须用药而由 于各种原因不能应用胰岛素或磺酰脲类时用之 美国等国家则已禁止使用双胍类 其他不良反应尚 有食欲下降 恶心 腹部不适 腹泻及低血糖等, 发生率较磺酰脲类为高 ( 三 ) 其他类 阿卡波糖 葡萄糖苷酶抑制剂是一类新型口服降血糖药, 其中阿卡波糖 (acarbose) 已用于临床, 其降血糖 的机制是 : 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶 (glycoside-hydrolase), 从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收 单独应用或与其他降糖药合用, 可降低病 人的餐后血糖 也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白 主要副作用为胃肠道反应 服药期 间应增加碳水化合物的比例, 并限制单糖的摄人量, 以提高药物的疗效 瑞格列奈 瑞格列奈 (repaglinide) 是苯甲酸类衍生物, 为一种促胰岛素分泌剂,1998 年作为 第一个餐时血 糖调节剂 上市 它的最大优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌 其结构完全不同于已知的各类降 糖药物和抗高血糖药物 其作用机制是通过与胰岛 细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上 ATP 敏感性 K + 通道关闭, 抑制 K + 从 细胞外流, 使细胞膜去极化, 从而开放电压依赖的 Ca 2+ 通 道, 使细胞外 Ca 2+ 进入胞内, 促进储存的胰岛素分泌 瑞格列奈对功能受损的胰岛细胞能起到保护 作用 低血糖反应较磺酰脲类药物少见 口服给药后迅速经胃肠道吸收入血,15 分钟起效,1 小时 内达峰值浓度,t 1/2 约 1 小时, 通过肝药酶 P450 系统代谢成 3 种无降糖活性的代谢产物, 其中 92% 随胆汁进入消化道经粪便排出, 其余 8% 经尿排泄

19 该药主要适用于 Ⅱ 型糖尿病患者, 老年糖尿病患者也可服用, 且适用于糖尿病肾病者 它和双胍类药物合用有协同作用 胰岛素降解抑制剂胰岛素降解抑制剂是通过抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛细胞外途径的降解, 从而改善胰岛素抵抗, 降低高血糖及高胰岛素血症 这类药物较有应用价值的是氯喹及羟基氯喹, 它们可改善糖尿病患者的血糖 血脂和胰岛素水平, 短期服用可见效 这类药物长期服用对人体的影响尚在研究中 钒钒是一种微量元素 实验证明钒的化合物在体内 外均有胰岛素样作用, 可有效降低血糖, 并有降血脂作用, 对于高血压也有一定疗效, 实际有效物包括钒酸盐 钒氧化物和有机钒等, 单一成分吸收效果差, 且毒性大, 常制成复合物可改善吸收并进一步增强疗效, 降低毒性 Ⅰ Ⅱ 型糖尿病患者均适用 ( 陈季强 )