I 期临床试验基于临床前药理毒理及动物实验结果首上人体获得初步的安全性 (MTD/DLT) 及有效性数据获得人体药代动力学数据 II 期临床研究目的治疗探索阶段 (Therapeutic Exploratory) 选择目标人群并继续评估安全性及有效性为 III 期研究的设计和给药剂量方案

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溆壬焦
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1 药物临床试验要点浅析天津医科大学附属肿瘤医院消化内科巴一前言长久以来, 个人经验医学是主导医疗模式然而经验医学存在重大缺陷个体经验极其有限无法获得公认统一的治疗方案不利于新型药物的研发亟需新的医学模式克服该缺陷临床试验的起源 20 世纪初, 人类才开始使用化学药物和生物制品治疗疾病 1946 年英国临床医学研究会第一次以多中心随机化对照的方法进行了链霉素治疗肺结核的临床试验, 这标志着药品临床试验规范管理的体系逐步形成临床试验的发展史 1964 年颁布赫尔辛基宣言 1991 年制订药品临床试验规范 GCP 国际统一标准 1993 年颁布 WHO 药品临床试验规范指导原则 1998 年我国正式成立了国家药品监督管理局, 并颁布了相关法规, 标志着我国的药品管理进入了国际化时代临床试验的意义使疾病的药物治疗由经验医学过度到循证医学通过大规模的人体研究, 评价药物及治疗方案的获益 / 风险比, 从而确定药物或治疗方案的安全性及有效性为临床实践提供依据, 指导个体化及规范化的治疗模式临床试验的定义临床试验是以病人为研究对象, 揭示试验用药品的吸收分布代谢和排泄规律, 证实试验用药品的作用不良反应, 确定试验用药品的疗效与安全性新药在上市前, 除了进行动物药理试验毒理试验等基础试验外, 还必须进行 I-III 期临床试验

2 I 期临床试验基于临床前药理毒理及动物实验结果首上人体获得初步的安全性 (MTD/DLT) 及有效性数据获得人体药代动力学数据 II 期临床研究目的治疗探索阶段 (Therapeutic Exploratory) 选择目标人群并继续评估安全性及有效性为 III 期研究的设计和给药剂量方案的确定提供依据提供 II 期研究给药方案依据设计要点选取多个瘤种评价有效性依据早期细胞学研究的结果举例 1 Avastin (bevacizumab) 是一种可特异性结合 VEGF 的人源化单克隆抗体, 并可阻断 VEGF 受体的激活 I 期递增研究未达到 MTD, 最大剂量可达 20mg/Kg Q2w 为 III 期研究提供剂量依据肺癌 II 期研究紫杉醇 200mg/m2 卡铂 AUC=6 Q3w 32 例 TTP 99 例初治的非小细胞肺癌患者 R 紫杉醇 200mg/m2 卡铂 AUC=6 贝伐珠单抗 7.5g/Kg Q3w 32 例 OS 紫杉醇 200mg/m2 卡铂 AUC=6 贝伐珠单抗 15g/Kg Q3w 35 例

3 非鳞癌有效性分析安全性分析 Control N=25 7.5mg/kg N=22 15mg/kg N=32 高血压 ( 高剂量组 2 例 3 级高血压 ) 高剂量组 5 例低剂量组 4 例对照组 1 例 ORR(%) TTP(m) 4.0 OS(m) (p=0.29) 14.0 (p=0.32) 7.1 (p=0.01) 17.8 (p=0.57) 蛋白尿高剂量组 14 例低剂量组 7 例对照组 2 例出血 ( 以 1/2 级粘膜出血为主 ) 高剂量组 44% 低剂量组 31% 对照组 6% II 期胰腺癌有效性分析 53 例初治的晚期胰腺癌患者入选该研究方案 :Gem 1000mg/m2 d1 d8 d15 Bevacizumab 10mg/kg d1 d15 客观缓解率 :21% PFS:5.4m OS 8.8m 6 个月 HR:77% 安全性分析 ½ 级 ¾ 级高血压 13(25%) 10(19%) 蛋白尿 17(34%) 1 (2%) 出血 16(31%) 1 (2%)* 头痛 13(25%) 1 (2%) 穿孔 3(6%) 7(14%) 血栓 0 4(8%)* II 期研究结论贝伐珠单抗用于晚期肺非鳞癌治疗毒性可治疗且可逆的 ; 毒性与暴露量呈正比 ; 建议开展肺癌 III 期临床研究, 剂量推荐为 15mg/kg Q3w 贝伐珠单抗用于晚期胰腺癌治疗存在重大安全事件风险, 建议慎重开展胰腺癌 III 期临床研究 * 包括 1 例 5 级事件

4 设计要点选取多个瘤种评价有效性 II/III 期剂量衔接 5-Fu 500mg/m2 LV 500mg/m2 d1 d8 d15 d22 d29 d36 Q8w 36 例为 III 期研究提供剂量选择依据 104 例初治的结直肠癌患者 R 5-Fu 500mg/m2 LV 500mg/m2 d1 d8 d15 d22 d29 d36 Q8w 贝伐珠单抗 5mg/Kg Q2w 35 例依据早期细胞学研究的结果选择目标人群 5-Fu 500mg/m2 LV 500mg/m2 d1 d8 d15 d22 d29 d36 Q8w 贝伐珠单抗 10mg/Kg Q2w 33 例 II 期剂量探索设计要点贝伐珠单抗 control 5mg 10mg 总计 RR 选取多个瘤种评价有效性为 III 期研究提供剂量依据 P 值依据早期细胞学研究的结果选择目标人群举例 2 克唑替尼 (Crizotinib) 靶点 :ALK/C-Met/ROS-1 适应症 : ALK/ROS 阳性 NSCLC 2008 年动物学证据在非小细胞肺癌患者亚型中,EML4 ALK 融合基因被确定为肿瘤形成的关键驱动因子全部 10 只接受 ALK 靶向 TKI 治疗的裸鼠均获得客观缓解 I 期结果 : 推荐 II 期剂量 250 mg BID PO Sode M.Proc Natl Acad Sci U S A.2008

5 2009 年入选 ALK+ 患者有效性分析 PROFILE N=116 最佳总疗效完全缓解 2 部分缓解 69 疾病稳定 31 疾病进展 6 其他 8 客观缓解 (CR+PR) 率 61% (95% CI: 52%, 70%) 治疗持续时间 ( 中位数 ) 中位 PFS 32 周 10.0 月 (95% CI: 8.2, 14.7) 经过 II 期研究获得有效瘤种依据获得有效靶点人群依据获得合适给药方案 III 期临床研究治疗确证阶段 (Therapeutic Confirmatory) 验证药物对目标人群的有效性和安全性, 评价利益与风险关系, 为药物注册申请获得批准提供充份的依据样本量充足, 多采用随机盲法对照试验 III 期研究目的新药上市申请依据已上市药物增加适应症验证新型的治疗方案 Enobosarm Enobosarm 是选择性雄激素受体调节剂, 促进蛋白合成 Enobosarm 对 LBM 的影响男性大于 45 岁绝经后女性, 肿瘤患者,6 月内体重下降超过 2%, 无化疗或在化疗间期随机 1:1:1 持续服用 113 天安慰剂组 (n = 34) Enobasarm 1mg 组 (n =32) 主要终点 :LBM 机体运动功能次要终点 :QoL OS 等 Enobasarm 3mg 组 (n = 34) Dobs AS, et al, Lancet Oncol 2013; 14: Dobs AS, et al, Lancet Oncol 2013; 14:335-45

6 Enobosarm 对机体运动功能的影响尽管 Enobosarm 在 II 期临床研究获得阳性结果, 但随后进行的两项 III 期临床结果均阴性, 故未被批准上市 Dobs AS, et al, Lancet Oncol 2013; 14: III 期研究目的新药上市申请依据已上市药物增加适应症新型的治疗方案 III 期研究目的新药上市申请依据已上市药物增加适应症新型的治疗方案左卡尼汀 + 塞来昔布 + 甲地孕酮 VS 甲地孕酮治疗妇科肿瘤恶病质的随机对照 III 期临床研究研究结果大于 18 岁晚期妇科肿瘤病人,3 月内体重下降超过 5%, 患者同时给予低剂量化疗 1:1 A 组 : 左卡尼丁 4g/d; 塞来昔布 300mg/d 甲地孕酮 320mg /d (n = 61) B 组 : 甲地孕酮 320mg/d (n = 63) 治疗时间 :4 月主要目的 :LBM 的增加机体活动能力 (6 分钟走 ) 次要目的 : 乏力 ECOG PS 血清细胞因子 QoL Maccio A, et al Gynecologic Oncoogy 2012;124: Maccio A, et al Gynecologic Oncoogy 2012;124:

7 研究结论左卡尼汀 + 塞来昔布 + 甲地孕酮较甲地孕酮单药明显增加 LBM, 缓解乏力提高患者生活质量 ; 同时改善食欲 ECOG PS 炎性因子 :IL-6 TNF-a CRP 在联合治疗组明显降低联合治疗可推荐用于妇科肿瘤恶病质的基础治疗左卡尼汀 + 塞来昔布 ± 甲地孕酮治疗癌性恶病质的随机对照 III 期临床研究岁晚期肿瘤病人, 六月内体重下降超过 5 %, 患者可同时进行抗肿瘤治疗 1:1 A 组 : 左卡尼丁 4g/d; 塞来昔布 300mg/d (n = 29) B 组 : 左卡尼丁 4g/d; 塞来昔布 300mg/d; 甲地孕酮 320mg/d (n = 27) 治疗时间 :4 月主要目的 :LBM 的增加机体活动能力 (6 分钟走 ) 次要目的 : 乏力 ECOG PS 血清细胞因子 QoL Maccio A, et al Gynecologic Oncoogy 2012;124: Madeddu C, et al Clinical Nutrition 2012;31: 主要终点 A 组研究结果 B 组基础治疗后 P 基础治疗后 P P(2 组 ) LBM(kg) 分钟走 (m) 食欲 ( 评分 ) ECOG PS IL-6 (pg/ml) TNF-a (pg/ml) Madeddu C, et al Clinical Nutrition 2012;31: 结论左卡尼汀 + 塞来昔布 ± 甲地孕酮治疗癌性恶病质非劣性研究两组之间无论是 LBM 还是机体活动能力均没有显示出差异但两组病人在研究前后 LBM 机体活动能力食欲 ECOG PS 都显著改善左卡尼汀 + 塞来昔布联合治疗恶病质, 简单易行价廉安全 Madeddu C, et al Clinical Nutrition 2012;31: III 期研究设计方法平行设计常用于新药上市或增加适应症申请受试者人口学及基线特征相似受试者随机分组并设置对照对照组选择目前标准治疗 ( 若无, 选择安慰剂 ) 举例 :AVF2107 Avastin + IFL vs. IFL 析因设计交叉设计 III 期研究设计方法平行设计析因设计常用于增加适应症申请将两个或多个因素交叉分组可以检验内部不同水平的差异同时检验多个因素是否存在交叉作用举例 :REAL-2 交叉设计

8 平行设计析因设计 III 期研究设计方法交叉设计常用于仿制药上市申请检验一个具有两水平的实验因素将两个因素先后施加于受试者注意避免过多的实验脱落国内临床研究的现状自主研发数量少, 仍然以欧美为主导研究质量低, 缺乏创新实验中心水平参差不齐国内企业及监督部门对于质量重视不足, 缺乏专业的机构和人员国内临床研究的质量问题原始资料保存不够完整有序, 数据溯源有难度 CTCAE 分级不足百例患者的研究 AE 结果不能评价 1 级 2 级 3 级 4 级 5 级方案入组标准把握不够严格不良事件信息收集不全面 CRF 表随访表填写信息不够规范完整血小板计数降低白细胞计数降低血肌酐升高复核结果 9(13.8%) 15(23.1%) 21(32.3%) 15(23.1%) 5(7.7%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 11(26.2%) 13(31.0%) 13(31.0%) 5(11.9%) 0(0.0%) 复核结果 13(20.0%) 12(18.5%) 27(41.5%) 12(18.5%) 1(1.5%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 3(9.1%) 19(57.6%) 10(30.3%) 1(3.0%) 0(0.0%) 复核结果 2(66.7%) 0(0.0%) 1(33.3%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 0(0.0%) 1(100.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 研究数据缺失情况质量的控制的必要措施实验室指标治疗后均为缺失值的例数粒细胞 10 血红蛋白 9 红细胞 9 γ 谷氨酰转肽酶 16 肌酸激酶 36 BSR 26 尿蛋白 29 肌酸激酶同工酶 30 谷丙转氨酶 12 谷草转氨酶 12 白蛋白 12 血清钾 12 LDH 22 淋巴细胞 10 尿糖 28 总胆红素 12 血清钙 12 IgG 32 管理层面建立由临床研究者研究管理机构企业研发部门组成的专业团队临床研究者层面参与方案的讨论, 深刻的理解研究方案临床操作层面加强人员培训, 严格执行临床实验指导规范

9 小结 I III 期研究层层递进, 回答不同问题高质量的 II 期研究对于 III 期研究的成功意义重大分子基因组学分析为指导的精准化个体治疗是未来趋势我国临床研究尚在起步阶段, 尚需广大同仁共同努力谢谢!

批准日期:

批准日期: 核准日期 :2010 年 02 月 26 日修改日期 :2010 年 04 月 10 日 2010 年 07 月 29 日 2011 年 03 月 30 日 2011 年 07 月 25 日 2011 年 09 月 20 日 2011 年 12 月 16 日 2012 年 09 月 17 日 2013 年 01 月 21 日 2015 年 07 月 01 日 2015 年 11 月 25