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- 菘 吕
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1 / Timothy R. Sterling, MD a, Terezinha Martire, MD b,c, Alexandre Silva de Almeida, PhD b, Li Ding, MD d, David E. Greenberg, MD d, Lorena Alves Moreira, MS b, Houda Elloumi, PhD d, Angelica P.V. Torres, RN, BSN b, Clemax Couto Sant Anna, MD, PhD e, Eliane Calazans, MD f, Geraldo Paraguassu, MD g,h, Tebeb Gebretsadik, MPH i, Ayumi Shintani, PhD, MPH i, Kathleen Miller, RN, BSN a, Afranio Kritski, MD, PhD b, Jose Roberto Lapa e Silva, MD, PhD b and Steven M. Holland, MD d a Division of Infectious Diseases, Department of Medicine; b Academic Tuberculosis Program, Clementino Fraga Filho University Hospital; c Division of Pediatric Pneumology, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; d Laboratory of Clinical Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; e Martagão Gesteira Pediatric Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; f Department of Pediatrics, Hospital San Sebastian, Rio de Janeiro, Brazil; g Department of Pediatric Neurosurgery, Hospital Sao Goncalo, Sao Goncalo, Brazil; h Department of Pediatric Neurosurgery, Hospital Municipal Jesus, Rio de Janeiro, Brazil; i Department of Biostatistics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 5 / (BCG) / 5 HIV / (PPD) (beadbased) + (IL) -12 +γ PPD) (IL-1β IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 γ -α ) Kruskal-Wallis 18 / PPD 4.2 CD4 + (M tuberculosis); (tuberculosis); (tuberculosis meningitis); (miliary tuberculosis); (BCG vaccine); 1 (MCP-1) IL = interleukin MCP = monocyte chemoattractant protein PPD = purified protein derivative PBMC = peripheral blood mononuclear cell IFN = interferon TNF = tumor necrosis factor MANOVA = multivariate analysis 75
2 18 12 (67%) (93%) 29 PPD 28 (97%) BCG / +γ PPD 1 / PPD G BCG / (12 ) IL-8 BCG (6 ) / BCG 1 1 of variance IQR = interquartile range Address correspondence to Timothy R. Sterling, MD, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University Medical Center, A2209 Medical Center North, st Ave South, Nashville, TN timothy. sterling@vanderbilt.edu 10% [1] [2 5] HIV [2 4] [5] ( [2, 3, 6 8] ) [9, 10] / 5 [1, 11 13] / [14] HIV (IL)-8 HIV CD4 + [15] [16 18] (BCG) / [19 24] / BCG [25] BCG [26] BCG 1 (MCP-1 CCL-2) 76 STERLING et al
3 T MCP-1 [27] MCP-1 IL-12p40 MCP-1 AG GG [28] / / HIV HIV Clementino Fraga Filho (n =37) San Sebastian (n = 15) Gafree Guinle (n = 13) Sao Goncalo (n =5) Martagão Gesteira (n =5) / HIV / 5 ( ) CT MRI ( ) 2mg/dL HIV 5 5 HIV 5 (PPD) 10 mm (Clementino Fraga Filho San Sebastian Sao Goncalo Martagão Gesteira ) Gafree Guinle Vanderbilt (PBMC) 10 6 / ml RPMI 1640 (Mediatech Inc Herndon VA) [14] PBMC 37 5% CO 2 48 h 1% (Life Technologies Gaithersburg MD) 1 ng / ml +IL- 12p70 (R&D Systems Minneapolis MN) 200 ng / ml (Sigma St Louis MO) U / ml + (IFN) -γ (Genentech South San Francisco CA) 48 h PBMC 10 mg / ml PPD 96 h [29] 96 h 70 77
4 IL-1β IL-4 IL-6 IL-10 IL-12p70 IFN-γ (TNF) -α MCP-1 Luminex (Bio-Rad Laboratories Hercules CA) Bio-Plex IL-8 (Meso Scale Discovery Gaithersburg MD) ( / ) MCP-1 MCP-1 ( 2518 G / A No ) (Foster City CA) Taq-Man (No. C_ _10) ABI CCAGTATCTGGAATGCAGGC-3 ( ) 5 - ACAGGGAAGGTGAAGGGTAT-3 ( ) 4.2 (Gene Codes Ann Arbor MI) 2 80% α 0.05 ( / PPD ) Kruskal-Wallis χ 2 Fisher s ( ) 1 ( ) h 2 96 h (MANOVA) [30] MANOVA MANOVA Box-Cox 1 M / M TB PulmTB PPD (n = 18) (n = 28) (n =29) P a (IQR) / y 4.4 ( ) 4.0 ( ) 4.2 ( ) 0.52 / n (%) 10 (56) 15 (54) 14 (48) 0.87 / n (%) 10 (56) 20 (71) 23 (79) 0.31 BCG / n (%) 12 (67) 26 (93) 28 (97) (IQR) / kg m ( ) 16.4 ( ) 16.2 ( ) n CD4 (IQR) ( ) ( ) ( ) b 0.36 CD8 (IQR) 957 ( ) 977( ) 885 ( ) b 0.49 / n (%) 9 (50) 28 (100) NA NA NA M/M TB / PulmTB a Kruskal-Wallis χ 2 b n =27 78 STERLING et al
5 2 BCG BCG BCG PPD Kruskal-Wallis Kruskal-Wallis posthoc χ 2 Hardy-Weinberg Fisher s / PPD MCP-1 χ 2 MCP-1 Kruskal-Wallis MCP Stata 8.2 (Stata Corp College Station TX) SAS 9.1 (SAS Institution Cary NC) R (R Project for Statistical Computing Vienna Austria) (IQR ) / 47.2 mo (IQR mo) 25.0 mo (IQR mo) CD4 + CD / 12 (67%) (93%) 29 PPD 28 (97%) BCG (P = 0.006) 2 / h PPD 4 96 h h INF-γ INF-γ INF-γ INF-γ IL-12 IL h 3 / MCP-1 +INF-γ / (IQR) / 5.4 (IQR ) h PPD MCP-1 ( 3) 3 ( ) 79
6 3 a 48 h 48 h 48 h 48 h 48 h 96 h 96 h PHA PHA+IL-12 LPS LPS+INF-γ PPD IL-4 M/M TB PulmTB PPD IL-6 M/M TB PulmTB PPD IL-10 M/M TB PulmTB PPD INF-γ M/M TB PulmTB PPD P NS NS NS NS NS NS TNF-α M/M TB PulmTB PPD P NS NS NS NS NS 0.02 b 0.33 IL-1β M/M TB PulmTB PPD IL-12 M/M TB PulmTB PPD P NS NS NS NS NS NS MCP-1 M/M TB PulmTB PPD P b b 0.02 b b IL-8 M/M TB STERLING et al
7 PulmTB PPD h PBMC pg / ml P Kruskal-Wallis MANOVA 5 48 h 2 96 h MANOVA (P 0.05) Kruskal-Wallis P P (NS) M/M TB / ( IL-8 17 ) PulmTB PPD ( 48 h IL h IL-8 24 ) PHA LPS a PHA 1% IL-12 1ng/mL LPS 200 ng / ml IFN-γ U / ml PPD 10 µg /ml b P 0.05 ( 10 ) 8 (P =0.01) +INF-γ (P =0.03) MCP-1 ( ) BCG / ( 4) IL-8 IL-8 BCG (P =0.01) +INF-γ (P = 0.01) PPD (P = 0.03) MCP / PPD AG GG G ( 5 6) 2518 Hardy-Weinberg (P = 0.20) AA AG GG MCP-1 ( 7) / PPD CD4 HIV CD4 [15] [16 18, 31 34] IFN-γ-IL-12-IL-23 [35] IFNγ-IL-12-IL-23 [36] HIV 81
8 4 BCG BCG / 48 h 48 h 48 h 48 h 48 h 96 h 96 h PHA PHA IL-12 LPS LPS INF-γ PPD IL-4 BCG BCG IL-6 BCG BCG IL-10 BCG BCG INF-γ BCG BCG P NS NS NS NS NS NS TNF-α BCG BCG IL-1β BCG BCG IL-12 BCG BCG P NS NS NS NS NS NS MCP-1 BCG BCG IL-8 BCG BCG P a 0.01 a a h PBMC pg / ml P Kruskal-Wallis 12 BCG 6 MANOVA 5 48 h 2 96 h MANOVA (P 0.05) Kruskal-Wallis P P (NS) a P STERLING et al
9 5 MCP-1 MCP-1 PulmTB M/M TB PPD (n =26) (n = 17) (n =29) AA 14 (0.54) 10 (0.59) 19 (0.66) AG 10 (0.38) 6 (0.35) 7 (0.24) GG 2(0.08) 1(0.06) 3(0.10) ( ) Fisher s P DNA PulmTB M/ M TB ( ) PPD [37] CD4 TNF-γ INF-γ [38] CD4 MCP-1 ( 3) Hasan [27] PPD BCG MCP-1 Flores-Villanueva [28] PPD MCP-1 ( 2518A / G) 2518G MCP-1 IL-12p40 / MCP-1 / ( ) MCP-1 Flores-Villanueva [28] MCP G MCP-1 GG ( ) GG-2518 AA AG MCP-1 IL-12 ( MCP-1 IL-12 MCP-1 7) 93% BCG BCG MCP-1 BCG 6 MCP-1 MCP-1 PulmTB M / M TB PPD PulmTB vs PulmT vs (n =52) (n =34) (n = 58) M/M TB PPD P P A 38 (0.73) 26 (0.76) 45 (0.78) G 14 (0.27) 8 (0.24) 13 (0.22) ( ) PulmTB M/M TB ( ) PPD 83
10 7 MCP-1 MCP-1 IQR 48 h AA AG GG P 0.96 PHA AA AG GG P 0.29 PHA+IL-12 AA AG GG P 0.08 LPS AA AG GG P 0.53 LPS+INF-γ AA AG GG P h AA AG GG P 0.81 PPD AA AG GG P 0.18 MCP-1 PBMC MCP-1 AA 43 AG 23 GG 6 pg / ml P Kruskal-Wallis PHA LPS MCP-1 MCP-1 BCG MCP-1 97% BCG PPD MCP-1 BCG / BCG 18 / 12 BCG BCG ( 4) BCG IL-8 INF-γ PPD IL-8 BCG IL-8 BCG / BCG IL-8 Moreau BCG Pasteur MANOVA 84 STERLING et al
11 PBMC / IFN-γ IL-12 IL-23 MCP-1 MCP-1 MCP G MCP-1 BCG MCP-1 BCG 1 Comstock GW, et al. Am J Epidemiol 1974;99: Gonzalez OY, et al. Int J Tuberc Lung Dis2003;7: Ong A, et al. Clin Infect Dis 2004;38: Yang Z, et al. Clin Infect Dis 2004;38: Jones BE, et al. Am Rev Respir Dis 1993;148: Wallgren A. Tubercle 1948;29: Rieder HL, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141: Lewinsohn DA, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8: van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002;15: Orme I. Curr Opin Microbiol 2004;7: Lincoln EM, et al. J Pediatr 1960;57: Kennedy DH, et al. JAMA 1979;241: Hussey G, et al. Pediatr Infect Dis J 1991;10: Sterling TR, et al. Clin Infect Dis 2001;33: Antas PRZ, et al. J Allerg Clin Immunol 2006;117: Feja K, et al. Clin Chest Med 2005;26: , vii 17 Alcais A, et al. J Exp Med 2005;202: Starke JR. Semin Respir Crit Care Med 2004;25: Rodrigues LC, et al. Int J Epidemiol 1993;22: Colditz GA, et al. Pediatrics 1995;96: Colditz GA, et al. JAMA 1994;271: Comstock GW. Control Clin Trials 1994;15: ten Dam HG, et al. Tubercle 1982;63: Aronson NE, et al. JAMA 2004;291: Sutherland I, et al. Tubercle 1979;60: Soysal A, et al. Lancet 2005;366: Hasan Z, et al. BMC Immunol 2005;6:14 28 Flores-Villanueva PO, et al. J Exp Med 2005;202: Lopez-Maderuelo D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Cooley WW, et al. Multivariate Data Analysis. NY: John Wiley & Sons; Small PM, et al. N Engl J Med 1994;330: Alland D, et al. N Engl J Med 1994;330: Bishai WR, et al. JAMA 1998;280: Jasmer RM, et al. Ann Intern Med 1999;130: Rosenzweig SD, et al. Immunol Rev 2005;203: Simmons CP, et al. J Immunol 2006;176: Simmons CP, et al. J Immunol 2005;175: Sharma SK, et al. Lancet Infect Dis 2005;5: PEDIATRICS 2007;120(4):e912 e921 85
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