途径的共同通路, 所生成的因子 Ⅹa 与因子 Ⅴa 形成凝血酶原复合物, 能使凝血酶原转变为凝血酶凝血酶的作用除催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白外, 尚具有以下作用 :1 小剂量激活因子 Ⅴ Ⅷ, 大剂量则起灭活作用 ;2 激活因子 ⅩⅢ, 促进纤维蛋白的交联, 形成不溶性的纤维蛋白 ;3 活化血小板

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匏连
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1 第二篇血液与造血系统第四章影响血液和造血器官的药物机体的血液系统参与多种生理功能的调节, 如机体的凝血与抗凝血物质运输和营养贮备等过程一旦出现病理情况, 将导致出血或凝血功能障碍血细胞数量和功能的改变等, 此时需根据病因的不同选择相应的药物治疗, 这些药物统称为影响血液和造血器官的药物血液和造血器官疾病的药物治疗历史久远 1916 年,Mclean 首次发现具有抗凝血活性的物质, 即为目前广泛应用的肝素但抗凝血药只能防止血栓的形成和已形成血栓的进一步发展, 而对已形成血栓的疗效欠佳 20 世纪 30 年代, 纤维蛋白溶解药开始应用, 可分为三代 : 第一代包括链激酶和尿激酶, 能溶解循环血液中的血栓 ; 第二代包括组织型纤溶酶原等, 能选择性地溶解凝血块, 全身纤溶作用小 ; 第三代包括单链尿激酶型纤溶酶原激活剂等, 具有对凝血块中纤维蛋白的亲和力较强半衰期长再灌率高和无抗原性全身纤溶作用小等优点纤溶药物能促进血栓溶解重建血流和恢复脑功能等, 对于急性心肌梗死脑梗死等血栓性疾病治疗具有重要意义血栓性疾病中血小板是形成血栓尤其是动脉血栓的主要成分, 血小板的粘附和释放又可导致血小板的聚集, 促进血栓的形成因此, 抗血小板药物也用于血栓性疾病的治疗 60 年代应用于临床的有双嘧达莫和阿司匹林 ( 老药新用 ),1974 年合成了强效的噻氯匹定, 近年来血小板 GpⅡb/Ⅲa 受体阻断药正成为研究的热点抗贫血药铁剂的应用则始于 16 世纪,1925 年发现维生素 B 12 能治愈恶性贫血从 70 年代开始, 陆续发现并获得了一些生长因子的基因重组产品, 包括促红细胞生成素 (erythropoietin, EPO) 和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte/macrophage colony- stimulating factor, GM-CSF) 粒细胞集落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 等脊髓生长因子 (myeloid growth factors), 目前已用于临床治疗各种原因引起的血细胞数量减少和 ( 或 ) 功能的降低, 开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新时期第一节抗凝血药抗凝血药 (anticoagulants) 是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物, 临床主要用于防止血栓的形成和已形成血栓的进一步发展生理情况下, 机体内的血液凝固与抗凝系统之间维持着动态平衡, 这样既保持了血管内血流的畅通, 又有效地防止了失血七年制药理学 p374 图凝血过程示意图血液凝固过程是由多种凝血因子参与的一系列蛋白质的有限水解过程, 已知的凝血因子共 13 个, 均为蛋白质, 多数在肝脏合成, 其中凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 的合成需要维生素 K 的参与血液凝固过程可分为三个阶段, 第一阶段为因子 Ⅹ 的激活 ; 第二阶段为因子 Ⅱ( 凝血酶原 ) 激活成具有活性的因子 Ⅱa( 凝血酶 ); 第三阶段为因子工 ( 纤维蛋白原 ) 转变成因子 Ⅰa( 纤维蛋白 ) 其中第一阶段存在两种途径, 即内源性激活途径和外源性激活途径, 见图因子 Ⅹa 生成后的凝血过程是两条

2 途径的共同通路, 所生成的因子 Ⅹa 与因子 Ⅴa 形成凝血酶原复合物, 能使凝血酶原转变为凝血酶凝血酶的作用除催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白外, 尚具有以下作用 :1 小剂量激活因子 Ⅴ Ⅷ, 大剂量则起灭活作用 ;2 激活因子 ⅩⅢ, 促进纤维蛋白的交联, 形成不溶性的纤维蛋白 ;3 活化血小板和诱导血小板的聚集 ;4 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物, 激活纤溶系统 5 激活因子 Ⅺ 通过上述途径, 凝血酶可加速血液凝固过程抗凝系统机体的血液凝固过程需要抗凝系统的对抗才能维持血液在全身的流动血浆中的抗凝物质包括抗凝血酶 Ⅲ(antithrornbin Ⅲ, ATⅢ) 和蛋白质 C(proteinC, 又称为抗凝蛋白 C) 等, 其中 ATⅢ 是血浆中最重要的抗凝物质 ATⅢ 主要由肝脏细胞合成, 肺脾肾心肠脑和血管内皮细胞也具有合成 ATⅢ 的能力 ATⅢ 是丝氨酸蛋白酶的抑制剂 (serine protease, inhibitor), 其结构中含有精氨酸残基, 能作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子 Ⅱa Ⅶa Ⅸa Ⅹa 和 Ⅻa 等, 与这些因子活性中心的丝氨酸残基结合, 形成 1:1 的复合物, 从而使上述凝血因子失活, 产生抗凝作用生理条件下,ATⅢ 能与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合, 加速本身对凝血因子的灭活过程肝素肝素 (heparin) 存在于哺乳动物的许多脏器中, 但以肺脏和肠粘膜的含量最高, 现药用肝素多自猪肠粘膜或牛肺脏中提取肝素是一种带负电荷的硫酸化糖胺聚糖, 因与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性普通肝素的分子量为 3~30kD, 平均分子量 15kD 药理作用与机制 1. 抗凝作用肝素是直接抗凝血药物, 体内体外均具有抗凝作用, 作用迅速, 能延长凝血酶原时间普通肝素是由分子量不均一的组分所组成, 其抗凝机制由.ATⅢ 介导带负电荷的肝素可与带正电荷的 ATⅢ 的赖氨酸残基形成可逆性复合物, 使 ATⅢ 发生构型的改变, 更充分地暴露出其活性中心,ATⅢ 则以精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合, 从而加速 ATⅢ 对凝血因子 Ⅱa Ⅶa Ⅸa Ⅹa 和 Ⅻa 等的灭活肝素可加速此过程达 1000 倍以上目前认为, 肝素加速 ATⅢ 对凝血因子 Ⅱa Ⅶa Ⅸa Ⅹa 和 Ⅻa 的灭活机制, 存在一的差异对 Ⅱa Ⅸa 的灭活, 必须是肝素同时与这些因子及 ATⅢ 形成三元复合物, 这就要求肝素链必须达到一定的长度 ( 一般为 18 个单糖 ), 才能同时结合 ATⅢ 和凝血酶等, 因此高分子量肝素能抑制凝血酶活性, 阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白 ; 而肝素对 Ⅹa Ⅻa 等因子的灭活, 只需与 ATⅢ 形成复合物, 一般含有 8 个或 8 个以上单糖的短链制剂即可加速 ATⅢ 对凝血因子 Xa 等的灭活, 所以肝素中低分子量组分能阻止凝血酶原转化为凝血酶由于因子 Xa 的激活促进因子 Ⅴ Ⅷ 的活化, 故肝素抑制因子 Ⅹa 对凝血过程的正反馈作用此外, 肝素具有抗血小板聚集的作用, 能抑制由凝血酶诱导的血小板聚集近年认为, 肝素分子上存在着分别与 ATⅢ 和血小板结合的部位, 前者对 ATⅢ 的亲和力较高, 与 ATⅢ 结合后明显减弱结合血小板的能力 ; 后者与血小板的亲和力较高肝素的高分子量组分中拥有充足的部位与血小板结合, 可引起血小板功能的改变 2. 抗动粥作用 1 具有调血脂作用 : 低于抗凝剂量时, 即能释放毛细血管管壁上的脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶, 加速甘油三酯极低密度脂蛋白和乳糜微粒的分解代谢, 增加高密度脂蛋白的含量 ; 2 具有保护动脉内皮作用 : 肝素尤其是其低分子量组分与血管内皮的亲和力较高, 能使血管内皮细胞的负电荷增加, 阻止血小板和其他物质与内皮细胞的粘 ; 附, 保护动脉内皮细胞的功能 ;3 具有抗平滑肌细胞增殖的作用 : 此作用与其抗凝活性无关, 在较低浓度下即可存在因此, 肝素通过调血脂保护动脉内皮和抗平滑肌细胞增殖等作用而产生抗动粥效应 3. 其他作用还具有抗补体降低血液粘度和抗炎等作用, 能中和多种致炎因子增强机体的吞噬功能减少氧自由基生成和灭活多种毒素等体内过程肝素是大分子物质, 不易透过细胞膜, 因此口服无效肌内注射易引起局部刺激和出血症状, 应予避免皮下注射 20~60 分钟起效,1~2 小时达血药峰浓度临床多采用静脉

3 给药的方式 80% 与血浆蛋白结合, 主要在肝脏经肝素酶代谢为低抗凝活性的尿肝素 (uroheparin) 部分肝素可经肾脏排泄, 其余部分经肝网状内皮系统等清除 t 1/2 为 1~2 小时, 但可随剂量增加而延长本药不能通过胸膜腹膜胎盘屏障, 不经乳汁分泌, 也不透过透析膜临床应用 1. 主要用于防治血栓栓塞性疾病, 尤其适用于快速抗凝治疗, 如静脉血栓无明显血流动力学改变的肺栓塞和外周动脉血栓形成等 2. 用于缺血性心脏病, 如不稳定型心绞痛一般可有冠脉内血栓形成, 目前认为此时除应用抗心绞痛药外, 抗凝血药和抗血小板药的疗效也较好经皮冠状动脉成形术 (PTCA) 术中给予肝素能防止急性冠脉闭塞的发生 3. 治疗早期弥散性血管内凝血 (DIC) 4. 用于体外抗凝如心血管手术血液透析和心导管检查时防止血栓形成不良反应 1. 出血是最常见的不良反应, 发生率为 5%~10%, 表现为皮肤瘀点或瘀斑血肿咯血血尿呕血便血以及颅内出血等, 多见于静脉注射给药 60 岁以上病人或女性患者因肝素过量而引起的轻度自发性出血, 停药即可自行恢复, 但严重出血需缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白 (protamine sulfate) 解救,1mg 硫酸鱼精蛋白约中和 lmg 的肝素, 每次用量不能超过 50mg 2. 血小板减少症发生率约为 5%~6% 发生在用药后 1~4 天者, 程度多较轻, 不需中断治疗即可恢复, 一般认为是肝素引起一过性的血小板聚集作用所致 ; 如发生在用药后 5~9 天左右, 则一般是患者产生了肝素依赖性抗体引起血小板聚集的结果, 同时可伴有新的血栓形成停药后约 4 天可恢复一般应用牛肺脏制品的发生率较高, 曾用过肝素者可提早发生故应用肝素期间应监测血小板计数 3. 其他尚可引起过敏反应皮下注射的局部坏死等, 长期应用可引起脱发骨质疏松等禁忌证 : 具有出血素质严重肝或肾功能不全胆囊疾病溃疡病恶性高血压内脏肿瘤脑出血病史血友病亚急性细菌性心内膜炎围生期妇女近期外伤或手术胃肠持续导管引流腰椎留置导管者药物相互作用肝素为酸性药物, 与碱性药物同时应用则失去抗凝活性 ; 与阿司匹林非甾体类抗炎药右旋糖酐双嘧达莫合用, 可增加出血的危险 ; 与肾上腺皮质激素类依他尼酸合用, 可致胃肠道出血 ; 与胰岛素或磺酰脲类药物合用, 能导致低血糖 ; 静脉同时给予肝素和硝酸甘油, 可降低肝素活性 ; 与血管紧张素转化酶抑制剂合用, 可能引起高血钾低分子量肝素低分子量肝素 (low molecular weight heparin,lmwh) 是 20 世纪 70 年代发展起来的一种新型抗凝血药物, 是普通肝素经化学分离方法制备的一种短链制剂平均分子量为 1~12kD LMWH 是普通肝素制剂中的低分子量组分, 与普通肝素相比, 具有以下特点 :1 对因子 Ⅹa Ⅻa 的抑制作用强于对 Ⅱa 因子等的作用, 对血小板的影响较小 ;2 抗凝血作用强体内激活的血小板释放的血小板因子 4(PF4) 可抑制普通肝素的作用, 而 LMWH 则由于分子量小而较少受 PF4 的抑制 3 生物利用度高半衰期长 LMWH 皮下注射的 t 1/2 为 200~300 分钟, 是普通肝素的 2~4 倍 ; 4 所引起的出血并发症少, 一般无需监测抗凝活性等目前临床常用的 LMWH 制剂有依诺肝素替地肝素那屈肝素等, 由于来源不同制作方法不同,LMWH 制剂的分子量药代动力学参数等也不尽相同, 故临床应用的剂量存在一定差别, 应予以注意香豆素类香豆素类是一类含有 4- 羟基香豆素基本结构的药物, 为口服抗凝血药包括华法林 (warfarin) 双香豆素 (dicoumarol) 和醋硝香豆素 (acenocoumarol) 等, 它们的药理作用与应用等基本相同药理作用与机制香豆素类是一类口服的间接抗凝血药, 体外无抗凝作用

4 本类药物是维生素 K 的拮抗剂肝脏合成的凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 的前体物质, 必须在氢醌型维生素 K 存在的条件下, 经羧化酶作用, 才能使谷氨酸的残基羧化而活化上述凝血因子经过羧化反应, 氢醌型维生素 K 转变为环氧型维生素 K, 后者可经环氧还原酶作用还原为氢醌型, 继续参与羧化反应本类药物能抑制肝脏的维生素 K 环氧还原酶, 阻止维生素 K 的环氧型向氢醌型的转, 变, 从而阻碍维生素 K 的再利用, 影响凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 的活化, 产生抗凝作用 ( 图 2-5-2) 机体肝脏存在两种维生素 K 的环氧还原酶, 而香豆素类只能抑制其中一种, 故给予大剂量维生素 K, 可使维生素 K 的转化继续进行, 逆转香豆素类药物的作用本类药物口服后只能阻止凝血因子的活化过程, 但对已具活性的凝血因子无作用, 需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效, 因此药物显效慢, 停药后凝血因子恢复正常水平尚需一定时间, 故药物作用维持时间长图香豆素类抗凝机制示意图此外, 本类药物还具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用体内过程华法林和醋硝香豆素口服吸收迅速而完全, 双香豆素的吸收易受食物的影响 ; 三药的血浆蛋白结合率高, 均经肾脏排泄 t 1/2 为 10~60 小时能透过胎盘屏障, 双香豆素和醋硝香豆素还可见于母乳中临床应用本类药物临床主要用于防治血栓栓塞性疾病, 如静脉血栓栓塞外周动脉血栓栓塞心房纤颤伴有附壁血栓肺栓塞心脏外科手术和冠状动脉闭塞等由于本药起效慢, 对需快速抗凝者应先选用肝素, 再应用香豆素类进行长期抗凝不良反应 1. 出血是本类药物的主要副作用, 发生率为 9%~10%, 可累及机体的所有脏器表现为牙龈出血血尿皮肤和粘膜瘀斑以及胃肠道泌尿系统呼吸和生殖系统的出血症状, 可引起颅内

5 血肿等对轻度出血者减量或停药即可缓解, 但中度或严重出血者, 应给子维生素 K 1 (phytomenadione, 植物甲萘醌 ) 治疗, 维生素 K 3 对香豆素类过量引起的出血无效严重出血应立即同时输注新鲜血血浆或凝血酶原复合物以迅速恢复凝血因子的功能, 因维生索 Kl 需数小时后才能发挥作用 2. 皮肤和软组织坏死一般发生于给药后 2~10 天, 多累及皮肤肌肉和软组织, 可出现局部疼痛紫绀皮疹和缺血性梗死等, 机制不清此时如能除外其他原因则应立即停药, 应用维生素 K 1 和肝素治疗能阻止病变的发展 3. 其他可有胃肠道反应粒细胞增多等, 华法林可能引起肝脏损害, 并有致畸作用药物相互作用本类药物与某些非甾体抗炎药 ( 如保泰松等 ) 合用可增加出血危险 ; 胺碘酮红霉素头孢菌素类喹诺酮类青霉素和西眯替丁等药物能增强本类药物的作用 ; 而利福平灰黄霉素巴比妥类卡马西平等可减弱其作用此外, 能干扰维生素 K 合成吸收及代谢的药物也会影响本类药物的作用第二节抗血小板药血小板的基本生理功能是粘附聚集释放和分泌颗粒内容物 ( 如 ADP 5- 羟色胺等 ), 静息状态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的活化血小板活化后能提供磷脂表面, 促进血液凝固的进行, 形成由纤维蛋白包绕血小板组成的血栓抗血小板药是指能抑制血小板的粘附聚集和释放功能, 阻止血栓的形成, 用于防治心脏或脑缺血性疾病外周血栓栓塞性疾病的药物根据其作用机制可分为 :1 抑制血小板代谢的药物 : 包括环氧酶抑制药 TXA 2 受体阻断药和 TXA 2 合成酶抑制药腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药等 ;2 干扰 ADP 介导的血小板活化的药物 ;3 抑制凝血酶的药物 ;4 血小板 GpⅡb/Ⅲa 受体阻断药等一抑制血小板代谢的药物血小板与机体的绝大多数细胞一样, 均具有花生四烯酸的代谢途径 ( 图 2-5-3) 血小板内游离的花生四烯酸经环氧酶 -1 的作用可生成 PGH2, 在血栓素 A 2 (thromboxane A 2, TXA 2 ) 合成酶作用下进一步生成 TXA 2,TXA 2 是目前已发现的最强的血管收缩剂和血小板聚集剂之一而在血管内皮细胞等部位经环氧酶 -1 和前列环素 (prostacyclin, PGI 2 ) 合成酶的作用生成的 PGI 2, 则是血小板功能的抑制剂, 可拮抗 TXA 2 的生理功能 PGI 能较强地刺激腺苷酸环化酶, 迅速增加血小板内 camp 浓度, 降低血小板的敏感性相反,ADP TXA 2 肾上腺素和凝血酶等可使升高的 camp 水平降低而诱导血小板的聚集

6 图花生四烯酸代谢途径, 主要代谢产物的活性及药物作用环节 ( 一 ) 磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫双嘧达莫 (dipyridamole), 又名潘生丁,60 年代发现其具有抗血小板作用药理作用与机制本药能通过多种机制抑制血小板粘附和聚集 1. 能抑制血小板的粘附性, 防止其粘附于血管壁的损伤部位 2. 能通过以下途径增加 camp 含量, 抑制血小板聚集 :1 抑制血液中的腺苷脱氢酶, 减少腺苷的分解 ;2 抑制腺苷的再摄取 ; 以上两种作用的结果为增加腺苷的含量, 从而激活腺苷酸环化酶, 使血小板内 camp 的含量增加 ;3 抑制磷酸二酯酶的活性, 减少 camp 水解为 5 -AMP 3. 抑制血小板生成 TXA 2, 降低其促进血小板聚集的作用 ; 并可直接刺激血管内皮细胞产生 PGI 2, 增强其活性此外, 本药尚有扩张冠脉阻力血管增加冠脉血流量的作用, 但其并不能增加缺血区的血液供应 ( 见第三篇第五章第三节 ) 体内过程本药口服不能完全吸收, 一般较静脉给药的达峰时间延迟 2~2.5 小时, 在组织中分布广泛经肝脏代谢, 可经胆汁分泌肠道和肾脏排泄, 少量通过胎盘乳汁分泌口服血浆 t 1/2 为 10~12 小时临床应用一般与口服抗凝血药香豆素类合用, 治疗血栓栓塞性疾病, 可增强疗效, 如人工瓣膜者口服香豆素类仍有血栓栓塞者或同服阿司匹林不能耐受者等不良反应可表现为胃肠道症状头晕和外周血管扩张所致的面红皮疹乏力等长期治疗时症状消失, 但少数患者不能耐受上述不良反应多与剂量有关, 过量或快速静脉注射时可致血压下降少数心绞痛患者应用后能引起窃血现象而导致心绞痛发作孕妇哺乳妇女和 12 岁以下儿童慎用 ; 低血压心肌梗死后血流动力学指标不稳定者禁用药物相互作用本药与其他抗血小板药物或肝素等抗凝血药合用时易导致出血倾向, 应注意避免或减量应用

7 ( 二 ) 环氧酶抑制药阿司匹林本药具有解热镇痛抗炎抗风湿和影响血栓形成等药理作用 ( 见第十篇第五章第十节解热镇痛药 ) 其抗血栓的作用机制为本药能不可逆地抑制血小板环氧酶的活性, 使花生四烯酸生成的 TXA 2 减少, 抑制血小板的聚集和血栓形成但对血管内皮细胞的环氧酶作用弱, 对 PGl 2 的生成几乎无影响这是由于血小板本身不能合成环氧酶, 当环氧酶的活性受抑制时, 必须待新生的血小板进入循环血液中才能继续合成 TXA 2 而血管内皮细胞具有合成环氧酶的能力, 所以应用低剂量的阿司匹林只能抑制血小板内环氧酶的活性, 对血管内皮细胞的环氧酶则作用弱临床上可用于心绞痛心肌梗死等疾病的预防和治疗 ( 三 )TXA 2 受体阻断药和 TXA 2 合成酶抑制药包括利多格雷 (ridogrel) 和匹可托安 (picotamide), 可直接抑制 TXA 2 合成酶, 并阻断 TXA 2, 与受体的作用临床用于血栓性疾病的治疗, 利多格雷的作用强于匹可托安, 尤其对新形成血栓的疗效较好 ( 四 ) 腺苷酸环化酶活化药 PGI 2 的制剂依前列醇 (epoprostenol) 具有较强的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌作用, 可用于体外循环和某些心血管疾病以防止血栓形成二干扰 ADP 介导血小板活化的药物噻氯匹定噻氯匹定 (ticlopidine) 是 1974 年合成的强效抗血小板药物药理作用与机制本药在体内转化为活性代谢产物, 具有不可逆地抑制 ADP 诱导的血小板聚集作用, 对其他诱导剂如胶原花生四烯酸等引起的血小板聚集也有一定程度的抑制作用还可抑制血小板的粘附, 延长出血时间 GpⅡb/Ⅲa 是血小板上含量最多的膜糖蛋白, 在每个静息的血小板表面约有个分子, 是由二个不同的糖蛋白 GpⅡb 和 GpⅢa 在 Ca2+ 的参与下以 1:1 的比例构成的功能单位 GpⅡb/Ⅲa 的功能是作为纤维蛋白原的受体, 还可与纤维连接蛋白 (fibronectin) 玻璃连接蛋白 (vitronectin) 和 vonwille brand 因子 ( 简称 vw 因子 ) 结合在正常循环中的血小板不能与血浆纤维蛋白原结合, 只有当生理性诱导剂如 ADP 胶原等使血小板活化后, 血小板膜表面的 GpⅡb/Ⅲa 发生构型改变, 暴露出 GpⅡb/Ⅲa 上纤维蛋白原的识别位点, 才能使纤维蛋白原与其结合引起跨膜信息传递, 进一步活化血小板, 引起释放反应, 加速血小板血栓的形成可见, 纤维蛋白原与 GpⅡb/Ⅲa 的结合是生理性诱导剂引起血小板聚集的最后共同通路, 是第一相血小板聚集的始动因素, 也是第二相血小板聚集的机制之一噻氯匹定可抑制由生理性诱导剂, 尤其是 ADP 引起的 GpⅡb/Ⅲa 上纤维蛋白原的识别位点暴露, 因而对 ADP 等诱导的血小板聚集具有抑制作用但进一步的研究发现, 噻氯匹定所影响的是纤维蛋白原与 GpⅡb/Ⅲa 上低亲和力部位的结合, 而对更具重要生理作用的高亲和力部位无影响所以, 目前只能证明噻氯匹定可减少血小板与纤维蛋白原的结合, 从而产生抗血小板聚集作用, 但无直接证据表明噻氯匹定是血小板 GpⅡb/Ⅲa 受体的阻断药此外, 本药对肝脏合成纤维蛋白原具有一定的抑制作用, 可降低血液粘滞度还具有剂量依赖性地抑制白细胞活化及其与血管壁粘附的作用, 可减少血液透析和体外循环患者白细胞的丢失, 以提高透析效果体内过程本药口服吸收良好,1~3 小时达血药峰浓度经肝脏转化, 其代谢产物中 2- 酮代谢物的抗血小板作用比原药强 5~10 倍 60% 从肾脏排出,23% 从胆汁和肠道排泄 t 1/2 为 12~ 22 小时连续口服本药常用量 (250mg, 每日二次 ), 一般 24 小时出现抗血小板作用,7 天达作用高峰, 停药后 4~8 天抗血小板作用和出血时间恢复

8 临床应用临床主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病, 如缺血性心脏病脑血管病等, 特别适用于不宜应用阿司匹林治疗的患者此外, 还可改善慢性血管闭塞性脉管炎闭塞性动脉硬化患者的临床症状并可用于尿毒症需血液透析者, 对糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用不良反应最常见的不良反应是胃肠道症状, 约 20% 的患者发生腹泻 ; 最严重的是骨髓抑制, 表现为中性粒细胞等血细胞的减少还可见皮疹皮肤瘀点和瘀斑等三血小板 GpⅡb/Ⅲa 受体阻断药阿昔单抗阿昔单抗 (abciximab, C7E3Fab) 是于 1994 年获准进入临床应用的第一个 GpⅡb/Ⅲa 受体阻断药能与纤维蛋白原竞争 GpⅡb/Ⅲa 受体上的结合位点, 抑制血小板的聚集本药体内消除快, 易致出血并发症, 临床主要用于不稳定型心绞痛急性心肌梗死等严重患者, 也可用于 PTCA 后的急性冠状动脉血管的再闭塞第三节纤维蛋白溶解药当机体的生理性止血或病理因素引起小血管内形成血凝块时, 需要纤维蛋白溶解 ( 简称纤溶 ) 系统使之溶解, 以防止血栓形成, 保证血流畅通纤溶系统包括纤维蛋白溶解酶原 (plasminogen, 纤溶酶原 ) 纤维蛋白溶解酶(plasmin, 纤溶酶 ) 以及纤溶酶原激活物和抑制物, 它们的生理功能在于溶解生理性情况下血管壁上形成的血栓, 以保持血流通畅在机体的纤溶过程中, 首先是肝脏等部位合成的纤溶酶原以其结构中的赖氨酸结合部位与纤维蛋白结合, 经纤溶酶原激活物的作用活化为纤溶酶, 后者作用于纤维蛋白的精氨酸和赖氨酸肽链而使之降解, 溶解血凝块当某些病理因素导致机体形成血栓时, 则需要给予外源性的纤溶药物 ( 又称为溶栓药, thrombolytic drugs), 直接或间接地激活纤溶酶原, 溶解纤维蛋白, 使已形成的血栓溶解, 治疗血栓性疾病链激酶链激酶 (streptokinase, SK) 于 1959 年应用于临床, 是从 C 组 β- 溶血性链球菌提取的一种非酶性蛋白质, 其分子量为 47kD, 由一条含有 414 个氨基酸的多肽链组成现已用基因工程方法制备出重组链激酶 (recombinantstreptokinase, r-sk) 药理作用与机制是间接纤溶酶原激活剂, 能与纤溶酶原结合, 形成 SK- 纤溶酶原复合物, 引起纤溶酶的构型改变而转化成具有活性的 SK- 纤溶酶复合物, 激活血液中纤维蛋白表面的纤溶酶原转变成纤溶酶, 间接发挥溶解纤维蛋白的作用本药对多种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用, 特点是选择性作用差, 呈现全身纤溶状态体内过程链激酶本身为蛋白质, 口服在胃肠道易被破坏, 故临床多采用静脉给药的方式, 也可经导管直接冠状动脉内给药此药人血后即可与纤溶酶原形成复合物, 部分可由蛋白酶水解失活对曾感染过 - 溶血性链球菌的机体, 其血液中可产生抗链激酶的抗体, 少量链激酶会因此而失活 t 1/2 为 23 分钟主要在肝脏蓄积, 其代谢产物经肾脏排泄临床应用临床主要用于血栓栓塞性疾病的治疗在冠脉血栓形成 2~4 小时内, 静脉或冠状动脉内注射本药可缩小急性心肌梗死的面积, 使病变血管重建血流但在血栓形成 24 小时后给药则无此作用对深静脉血栓肺栓塞眼底血管栓塞均具有一定的疗效但须尽早给药, 疗效较好不良反应由于特异性低, 易致全身性纤维蛋白溶解反应而引起出血, 包括穿刺部位的出血颅内出血等, 出血发生率约为 5% SK 具有抗原性, 能引起过敏反应, 可出现发热寒战头痛等过敏反应症状还能引起血压降低, 必要时可应用升压药禁忌证 : 活动性出血中枢神经系统病灶或损伤有脑出血或近期手术史者具有出血倾向者

9 胃或十二指肠溃疡患者 ; 严重高血压 ( 舒张压 >125mmHg) 和急慢性肾功能不全患者尿激酶尿激酶 (urokinase, UK) 可取自胚胎肾细胞培养液, 也可由基因重组技术制备药理作用与链激酶相似, 但尿激酶是纤溶酶原直接激活剂, 能直接作用于凝血块表面的纤溶酶原, 使纤溶酶原分子中的精氨酸缬氨酸肽键断裂, 形成纤溶酶, 产生纤溶作用, 但也缺乏选择性此外,UK 还能促进血小板聚集 t 1/2 为 15 分钟, 经肝肾排出临床应用同 SK, 但 UK 不具有抗原性不引起过敏反应和血压降低主要不良反应为出血呕吐等禁忌证同 SK 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂 (tiasue-type plasminogen activator, t-pa) 存在于机体的血管壁心脏等组织中, 分子量约为 70kD 于 1980 年从人的胎盘中提取纯化,1982 年应用基因工程方法制备重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue type plasminogen activator, rt-pa) t-pa( 或 ft-pa) 能选择性地作用于血栓中的纤维蛋白, 使其发生构型的改变, 更易于和纤溶酶原结合, 激活为纤溶酶, 溶解血栓 t-pa 对血浆中游离的和已形成复合物的纤溶酶原以及纤维蛋白原的作用很弱所以,t-PA 的溶栓作用较强, 对血栓具有选择性, 作用出现迅速, 再灌注率高而与链激酶比较, 引起出血的副作用较小本药 t 1/2 为 3~8 分钟阿尼普酶阿尼普酶 (anistreplase) 为第三代溶栓药, 是链激酶与乙酰化纤溶酶原的复合物其特点是 :1 此复合物进入体内缓慢去除酰基而生效, 因此, 其发挥作用存在潜伏期, 故应短时间内一次给予全部剂量 ;2 与链激酶相比, 更易进入凝血块中与纤维蛋白结合 ;3 半衰期长, 约为 90~105 分钟 ;4 具有选择性作用, 全身纤溶作用弱临床主要用于急性心肌梗死患者, 能改善症状, 降低病死率不良反应为出血并发症葡萄球菌激酶葡萄球菌激酶 (staphylokinase, 简称葡激酶 ) 是从金黄色葡萄球菌中提取的一种能够激活纤溶酶原的蛋白质应用基因工程方法已能制备重组葡激酶, 葡激酶本身不具有酶的活性, 能以 1:1 的比例与纤溶酶原形成复合物, 转变为葡激酶纤溶酶原激活物, 间接地激活纤溶酶原具有特异性溶栓对富含血小板的血栓和已收缩血栓的溶栓作用强于其他溶栓药抗原性弱于链激酶等优点出血并发症少第四节促凝血药促凝血药是用于治疗凝血因子缺乏纤溶功能过强或血小板减少等原因所致凝血功能障碍的一类药物, 按其作用机制可分为促进凝血因子活性的药物凝血因子制剂和抗纤溶药等维生素 K 维生素 K(vitamine K) 是一族具有甲萘醌基本结构的物质, 其中 K l 存在于绿色植物中,K 2 是由肠道细菌产生的代谢产物或由腐败鱼粉制得, 以上二者均为脂溶性维生素, 需胆汁协助吸收 ; K 3 (menadione sodium bisulfate, 亚硫酸氢钠甲萘醌 ) K 4 (menadiol, 甲萘氢醌 ) 系人工合成品, 为水溶性维生素药理作用与机制属于促进凝血因子活性的药物因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ,X 和蛋白质 C 等是在肝脏内合成的, 为依赖维生素 K 的凝血因子维生素 K 是肝脏中羧化酶的辅酶在肝脏首先合成了包括前肽 ( 羧化作用识别部位 ) 在内的凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ,X 和蛋白质 C 等的前体物质, 在氢醌型维生素 K 存在条件下, 羧化酶可与前肽结合并进行识别, 促使这些凝血因子氨基末端谷氨酸残基的羧化, 使这些凝血因子经过加工修饰转变为成熟的凝血因子, 与 Ca 2+ 结合而具有凝血活性经过羧化反应, 氢醌型维生素 K 转变为环氧型维生素 K, 后者又可经环氧还原酶的作用还原为氢醌型, 继

10 续参与羧化反应 ( 见图 2-5-2) 当维生素 K 缺乏或环氧型维生素 K 的还原反应受阻 ( 香豆素类药物作用 ) 时, 这些凝血因子的合成停留于无活性的前体状态, 导致凝血酶原时间延长, 引起出血体内过程口服维生素 K, 经近端小肠吸收, 肌内注射和静脉注射的 K 3 则由脂蛋白转运, 经肝脏代谢后以氧化衍生物葡萄糖醛酸结合形式和少量游离型从胆汁排泄, 少部分经肾脏排出一般给药后 12~24 小时可改善凝血酶原时间维生素 K 3 K 4 口服吸收不依赖于胆汁, 可直接吸收人血, 均在肝脏被利用临床应用用于治疗维生素 K 缺乏引起的出血一般在情况紧急或急性出血时多选用维生素 K 1, 主要用于口服抗凝血药广谱抗生素梗阻性黄疽胆瘘慢性腹泻和广泛肠段切除后因吸收不良所致的低凝血酶原血症, 以及新生儿因维生素 K 产生不足所致出血可口服肌内注射和静脉注射给药但对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效不良反应维生素 K 1 的不良反应最少, 但静脉注射速度过快可出现颜面潮红呼吸困难胸闷血压剧降等类似过敏反应的症状, 故应避免静脉注射而缓慢输注维生素 K, 的不良反应较多, 口服易出现胃肠道反应, 肌内注射引起疼痛较大剂量维生素 K 3 可引发新生儿早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等对葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏的病人也可诱发溶血凝血因子制剂凝血因子制剂是从健康人体或动物血液中提取并经分离提纯冻干而制得的含有各种凝血因子的制剂, 主要用作凝血因子缺乏时的替代或补充疗法凝血酶 (thrombin) 是从牛兔或猪血中提取加工制得的无菌冻干剂或粉末局部应用后, 凝血酶使纤维蛋白原转化成纤维蛋白, 可使病灶表面的血液很快形成稳定的血凝块, 可有效地用于控制小血管或毛细血管的局部渗血外科治疗常与明胶海绵同用本药必须直接接触创面才能起止血作用, 切忌进入血管内因其具有抗原性, 可产生过敏反应抗血友病球蛋白 (globulin antihemophilia,Ⅷ 因子 ) 由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血浆制得, 主要成分为凝血因子 Ⅷ 经活化后的凝血因子 Ⅷa 是加速凝血因子 Ⅷa 生成的辅因子, 能在血小板磷脂表面参与促使凝血酶原向凝血酶转化的过程临床主要用于甲型血友病 ( 先天性凝血因子 Ⅷ 缺乏症 ) 的治疗, 也可用于多种疾病, 如严重肝脏疾病弥散性血管内凝血和系统性红斑狼疮等所致的获得性凝血因子 Ⅷ 缺乏症本药滴注过速能引起头痛眩晕发热荨麻疹紫绀和呼吸困难等症状凝血酶原复合物 (prothrombin complex, 因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ) 是由健康人静脉血分离和浓缩而制得, 含有凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ X 的混合制剂上述四种凝血因子均在肝脏合成, 生理功能的发挥有赖于维生素 K 的存在临床可用于补充凝血因子的缺乏, 促进血液凝固主要治疗乙型血友病 ( 先天性凝血因子 Ⅸ 缺乏 ) 及严重肝脏疾病口服抗凝血药过量和维生素 K 依赖性凝血因子缺乏而引起的出血, 也可用于预防抑肽酶 (aprotinin, 抑胰肽酶, 胰蛋白酶抑制剂 ) 是从牛胰腺中提取制得的单链多肽, 含有 58 个氨基酸, 分子量为 6500, 属于天然多肽类抗纤溶药物抑肽酶的多肽结构中第 15 位是赖氨酸, 能与各种丝氨酸蛋白酶包括胰蛋白酶纤溶酶激肽释放酶和糜蛋白酶等结合, 形成复合物而使之失活 : 此外, 对纤溶酶原激活因子活化的凝血因子 Ⅶ Ⅸ Ⅺ Ⅻ 和凝血酶原向凝血酶的转化具有抑制作用临床主要用于治疗各种纤溶亢进引起的出血, 如创伤或手术弥散性血管内凝血等所致继发性纤溶亢进症, 也可用于减少心脏外科术后渗血和休克型胰腺炎死胎综合征妊娠后期子宫收缩无力的治疗应用时本药原则上禁止与其他药物配伍, 宜单独给药不良反应较轻, 常见皮疹支气管痉挛心动过速等过敏反应, 严重者可致休克氨甲环酸 (tranexamic acid) 属于合成的氨基酸类抗纤溶药口服吸收良好, 分布于血管内外间隙, 能通过血脑屏障在体内不与血浆蛋白结合, 不被代谢, 给药后 2~5 小时血药浓度达高峰, 多数以原形经肾脏排泄 t 1/2 为 61~102 分钟本药的化学结构与赖氨酸相似, 低剂量时能竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合, 阻止纤溶酶原的活化 ; 高剂量时则直接抑制纤溶酶的活性, 减少纤维

11 蛋白的降解, 产生止血作用临床主要用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血, 如含有纤溶酶原激活物的器官 ( 肝肺前列腺尿道和肾上腺等 ) 手术或创伤后应用组织型纤溶酶原激活物 (t-pa) 或纤溶药物过量等尚可用于血友病患者手术前后的辅助治疗由于本药主要经尿路排出, 还可抑制尿激酶对尿路中血凝块的作用, 故前列腺和泌尿系统手术时慎用最常见的不良反应是恶心腹泻等胃肠道反应, 还可出现头晕耳鸣瘙痒红斑等症状快速静脉给药可引起体位性低血压多尿心律失常惊厥以及心脏或肝脏的损伤本药可致血栓形成, 严重时可为全身性第五节抗贫血药铁剂常用的口服铁剂为硫酸亚铁 (ferrous sulfate) 枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate) 富马酸亚铁 (ferrous fumarate) 等 ; 注射铁剂为右旋糖酐铁 (iron dextran) 山梨醇铁(ironsorbitex) 等药理作用与机制铁是人体必需的微量元素, 机体内的铁一方面可用于合成血红蛋白等含血红素的蛋白质和参与过氧化氢酶等含铁酶的构成 ; 另一方面以铁蛋白等形式构成人体储存铁人体每日至少需要 15mg 铁, 所需的铁有二个来源 :1 内源性铁 : 即来源于衰老的红细胞 ( 每克血红蛋白含铁 3.4g) 释出的铁, 是机体的重要铁来源 ;2 外源性的铁 : 即从食物中摄取的铁, 正常时它与机体丢失的铁之间保持着动态平衡当机体铁缺乏时可影响血红蛋白的合成而引起贫血, 含铁酶活性降低导致代谢紊乱, 及时补充铁剂能予以纠正体内过程铁主要由十二指肠和空肠上段的肠粘膜细胞吸收食物中的铁和枸橼酸铁铵右旋糖酐铁山梨醇铁等铁剂均为高价铁或有机铁, 胃酸食物中果糖半胱氨酸和抗坏血酸等可使其还原成二价铁而促进吸收, 合用维生素 C 虽然能促进铁剂的吸收, 但不能使药理作用增强胃酸缺乏和植物中的磷酸盐草酸盐鞣酸等物质可减少铁的吸收 ; 抗酸药和能与铁结合的四环素等药物也不利于铁的吸收铁剂的吸收率与体内储存铁有关, 正常机体为 10%, 缺铁性贫血者可增加至 30% 体内铁的转运有赖于转铁蛋白 (transferrin) 进入血浆中的铁经氧化后以转铁蛋白为载体, 输送到骨髓与幼红细胞胞膜上与转铁蛋白受体结合, 经胞膜内陷作用进入细胞, 用于合成血红蛋白, 而去铁的转铁蛋白被释出细胞外继续发挥作用铁的排泄主要通过肠粘膜和皮肤细胞的脱落而排出体外, 每日约 lmg 临床应用用于缺铁性贫血, 尤其对营养不良生长发育期需求增加和慢性失血引起者, 在病因治疗的基础上选用铁剂疗效较好口服铁剂一般 4~5 天血液中网织红细胞数即可上升,7~ 12 天达到高峰, 血红蛋白于用药第 4 周时明显增加, 但恢复正常值常需 4~12 周而体内储存铁恢复正常一般需至血红蛋白正常后继续服药 2~3 个月治疗缺铁性贫血口服铁剂一般首选硫酸亚铁, 因二价铁易于吸收 ; 富马酸亚铁的含铁量较高, 刺激性小 ; 而枸橼酸铁铵为三价铁制剂, 含铁量少, 吸收差, 但刺激性小, 可制成糖浆应用于儿童注射用铁剂可迅速增加体内储存铁, 但血液中网织红细胞和血红蛋白的上升与口服制剂相类似, 且副作用较多, 主要用于胃肠道吸收障碍或不能耐受口服制剂的严重患者右旋糖酐铁可用于肌内注射和静脉注射, 但山梨醇铁禁用于静脉注射, 仅用作深部肌内注射不良反应口服铁剂最常见的不良反应是胃肠道刺激症状, 可引起恶心呕吐上腹部不适腹痛和腹泻等, 与剂量有关, 减小给药剂量和餐后服用可以减轻铁与肠腔中硫化氢的结合减少了硫化氢对肠壁的刺激作用可引起便秘注射用铁剂可有注射局部刺激症状皮肤潮红头昏和荨麻疹发热和关节痛等过敏反应, 严重者可发生心悸胸闷和血压下降急性中毒可由小儿误服铁剂 1g 以上引起, 中毒症状表现为急性循环衰竭休克和胃粘膜凝固性

12 坏死急救时可应用去铁胺 (deferoxamine) 灌胃或肌内注射以结合残存的铁叶酸叶酸 (folicacid) 属水溶性 B 族维生素, 由蝶啶对氨苯甲酸及谷氨酸组成广泛存在于动植物性食品中, 少量也可由结肠细菌合成, 但吸收极微, 故人体必须从食物中获得叶酸正常时每日叶酸的最低需要量为 50 g~100 g 药理作用与机制食物中的叶酸和叶酸类制剂 ( 除甲酰四氢叶酸钙外 ) 进人体内后, 需在二氢叶酸还原酶作用下形成具有活性的四氢叶酸, 作为甲基 (-CH3) 甲酰基 (-CHO) 等一碳基团的传递体这些一碳基团由丝氨酸组氨酸甘氨酸和蛋氨酸等产生后, 即以叶酸作为载体, 参与嘌呤嘧啶等物质的合成当叶酸缺乏时, 叶酸作为载体介导的一碳基团代谢障碍, 影响了核苷酸的合成, 其中最为明显的是胸腺嘧啶核苷酸的合成受阻, 导致细胞核中 DNA 合成减少, 细胞分裂与增殖减少但由于对 RNA 和蛋白质合成影响较少, 使细胞的 DNA/RNA 比值降低, 出现细胞增大胞浆丰富细胞核中染色质疏松分散这些改变在红细胞系最为明显, 表现为巨幼红细胞性贫血对消化道粘膜细胞也有一定影响, 可致舌炎腹泻等体内过程食物中的叶酸多以聚谷氨酸形式存在, 吸收前必须在肠粘膜水解成单谷氨酸叶酸的形式才易于吸收口服叶酸制剂经肠粘膜主动转运吸收后, 部分被还原和甲基化成甲基四氢叶酸, 后者与大部分未经还原的叶酸均可经血液循环而进人肝脏等组织中经细胞膜上叶酸蛋白受体的介导进人细胞内, 其中 80% 以 N 5 - 甲基四氢叶酸的形式贮存但 N 5 - 甲基四氢叶酸需经 N 5 - 甲基四氢叶酸转甲基酶作用转化为四氢叶酸才能发挥作用, 此酶的辅酶是脱氧腺苷维生素 B 12, 当维生素 B 12 缺乏时, 可使四氢叶酸合成受阻叶酸及其代谢物主要经肾脏排出, 也可由胆汁和肠道排出临床应用治疗各种原因所致的巨幼红细胞性贫血, 尤其对营养性巨幼红细胞性贫血妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血等疗效好一般可选用口服制剂, 如因胃肠道因素而影响吸收时可采用肌内注射的方法, 但不宜静脉注射一般于治疗开始后 2~3 日内症状改善, 骨髓内巨幼红细胞消失网织红细胞数于 5~7 日上升达高峰血象和骨髓象完全恢复正常约需 4 周对应用叶酸拮抗剂甲氨蝶呤肝脏因素等造成二氢叶酸还原酶功能或产生障碍所致的巨幼红细胞性贫血, 应用一般叶酸制剂无效, 需直接选用甲酰四氢叶酸钙 (calciumfolinate) 治疗对恶性贫血维生素 B 12 缺乏所致的巨幼红细胞性贫血, 应用叶酸治疗可改善血象, 但不能减轻甚至可加重神经症状维生素 B 12 维生素 B 12 (vitamin B 12 ) 是一类含钴的水溶性 B 族维生素, 由于其钴原子所带基团不同, 故维生素 B 12 的同类物包括氰钴胺 (cyanocobalamin) 羟钴胺 (hydroxycobalamin) 甲基钴胺 (methylcobalamin) 和腺苷钴胺 (adenosylcobalamin) 等, 现临床应用的多为氰钴胺羟钴胺化学性质稳定, 在碱性和强酸溶液中渐失效人体所需维生素 B 12 必须从外界摄取, 一般来源于动物性食品, 如动物的肝肾心脏等以及蛋乳类食物成人每日需 1 g~2 g, 体内贮存的维生素 B 12 约为 2 g~5mg, 可供机体应用数年之久药理作用与机制维生素 B 12 参与体内核酸胆碱蛋氨酸的合成以及脂肪糖的代谢过程在幼红细胞的成熟肝脏功能和神经组织髓鞘完整性方面发挥着重要作用维生素 B 12 参与叶酸的代谢过程, 维生素 B 12 从 5- 甲基四氢叶酸获得甲基, 促进四氢叶酸的循环利用因此, 维生素 B 12 缺乏会导致叶酸的缺乏 ; 而由维生素 B 12 转化而来的 5 - 脱氧腺苷 B 12 使甲基丙二酰辅酶 A 代谢为琥珀酰辅酶 A, 当维生素 B 12 缺乏时, 将使甲基丙二酰辅酶 A 积聚, 合成异常脂肪酸, 从而影响正常神经鞘磷脂合成而出现神经症状由此, 对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正, 但神经症状必须用维生素 B 12 治疗体内过程口服维生素 B 12 必须与胃粘膜壁细胞分泌的内因子 ( 一种分子量为 5 万的糖蛋白 ) 结合, 才能避免被胃液消化, 通过与回肠粘膜上皮细胞的特异性受体结合而吸收入血某些疾病可致胃粘膜萎缩, 引起内因子缺乏而影响维生素 B 12 的吸收

13 维生素 B 12 进入血液后由转钻蛋白 Ⅱ(transcobalamineⅡ) 转运至肝脏, 部分在肝脏贮存, 其余则由胆汁排泄, 可形成肝肠循环口服维生素 B 12 主要从肠道排出, 注射时则大部分自肾脏排泄临床应用主要用于治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血促红细胞生成素红细胞生成素 (erythroprotin, EPO) 是由肾脏近曲小管管周间质细胞产生的糖蛋白激素, 分子量约 34kD 现临床应用的为重组人促红细胞生成素(rhEPO) EPO 能通过位于肾脏的感受器感受氧运输的变化来调节自身的生成和分泌释放入血的 EPO 与红系祖细胞的表面受体结合, 刺激红系干细胞生成, 促成红细胞成熟, 使网织细胞从骨髓中释出以及提高红细胞抗氧化功能, 以增加红细胞数量, 并提高血红蛋白含量临床主要用于肾功能衰竭需进行血液透析的贫血患者还可治疗肾性贫血慢性肾功能不全恶性肿瘤化疗及艾滋病药物治疗等引起的贫血不良反应有流感样症状, 慢性肾功能不全者的红细胞压积上升过快可致血压上升和癫痫发作, 某些患者可有血栓形成第六节促白细胞生成药粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 是由血管内皮细胞单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白现临床应用的为经基因重组技术生产的含有 174 个氨基酸的糖蛋白造血因子, 又称为重组人粒细胞集落刺激因子 (rhg-csf) 其分子量为 2 万本药能通过受体机制促进粒细胞集落的形成, 促使造血干细胞向中性粒细胞增殖分化 ; 刺激成熟的粒细胞从骨髓释出 ; 增强中性粒细胞趋化及吞噬等功能本药可采用静脉滴注或皮下注射的方式给药本药用于肿瘤化疗放疗引起骨髓抑制, 也用于自体骨髓移植, 以促进减少的中性粒细胞恢复可升高中性粒细胞数量, 减少感染发生率患者耐受良好, 可有胃肠道反应肝功能损害和骨痛等长期静脉滴注可引起静脉炎有药物过敏史以及肝肾心功能严重障碍者慎用粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF, 生白能 ) 在 T- 淋巴细胞单核细胞成纤维细胞和血管内皮细胞均可合成本药是水溶性非糖基化蛋白质, 为基因重组产品, 也称为人重组粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子 (rhgm-csf) 通过作用于粒系单核巨噬细胞系的前体细胞表面的受体, 刺激粒细胞单核细胞巨噬细胞等多种细胞的集落形成和增生, 促进成熟细胞的释放, 并增加粒细胞的功能对红细胞增生也有间接影响临床主要用于预防恶性肿瘤放疗化疗引起的白细胞减少以及并发的感染等不良反应有发热骨及肌肉疼痛皮下注射部位红斑首次静脉滴注时可出现潮红低血压等严重的不良反应为心功能不全支气管痉挛室上性心动过速颅内高压肺水肿和晕厥等第七节血容量扩充剂本类药物主要用于大量失血或血浆导致血容量降低休克等紧急情况, 以扩充血容量, 维持器官的血液灌注其共同特点是 : 具有一定的胶体渗透压体内消除慢不具有抗原性等右旋糖酐右旋糖酐 (detran) 是高分子葡萄糖聚合物, 按其分子量可分为右旋糖酐 10 右旋糖酐 40 和右旋糖酐 70, 临床常用后两种本药静脉注射后可提高血浆胶体渗透压, 扩充血容量, 通过稀释血液等机制降低血液的粘滞度, 减少血小板的粘附和聚集临床主要用于休克的抢救和预防术后的血栓形成以及某些血栓栓塞性疾

14 病的治疗右旋糖酐 40 与右旋糖酐 70 比较, 特点为 :1 前者改善微循环作用强 ; 后者扩充血容量作用强, 可维持 12 小时 ;2 前者能使已聚集的红细胞和血小板解聚, 从而降低血液粘度 ;3 后者能降低某些凝血因子和血小板的活性 ;4 前者还具有渗透性利尿作用两药的不良反应均表现为过敏出血倾向等, 偶见发热寒战淋巴结肿大和关节炎还可导致红细胞聚集, 此作用随分子量增大而加重重度休克时如输注药量过大, 则可由于血液过度稀释携氧功能降低而导致组织供氧不足影响凝血过程和出现低蛋白血症, 故每日用量应少于 1500ml 充血性心衰和血容量过多者禁用, 严重血小板减少凝血障碍者慎用本药不能与维生素 C 维生素 K 维生素 B 12 双嘧达莫混合给药; 含盐的右旋糖酐不能与 ACTH 氢化可的松琥珀酸钠混合使用 ; 与庆大霉素等合用会增加肾毒性 ( 陈季强 )

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PowerPoint Presentation 第二十九章作用于血液及造血器官药物作用于血液与造血器官的药物抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药促凝血药抗贫血药血容量扩充剂第一节抗凝血药抗凝血药 : 指通过影响凝血因子, 抑制血液凝固的一类药物肝素药物分类香豆素类枸橼酸钠用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗血液凝固过程为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程已知的凝血因子有十二种, 尚有前激肽释放酶激肽释放酶高分子激肽原和血小板磷脂