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投松沈
7 years ago
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1 凝血与抗凝血平衡紊乱北京大学医学部病理生理教研室向若兰 1

2 2

3 2 世纪希腊医生盖仑 16 世纪西班牙医生塞尔维特 1616 年英国科学家威廉. 哈维 3

4 1661 年意大利科学家马尔比基 1674 年荷兰科学家列文虎克 4

5 5

6 血液简介血液总量相当于体重的 7% ~ 8% ph 值为 7.35~7.45 渗透压为 313 mosm 6

7 组成约占血液的 45% 血细胞 1. 红细胞约占血液体积的 45% 没有细胞核及细胞器含有血红素以输送氧气 7

8 组成约占血液的 1% 血细胞 2. 白细胞免疫系统的一部份攻击病原体及外来物体移除年老或异常的细胞及细胞残骸 8

9 组成占血液少于 1% 血细胞 3. 血小板 : 只有红细胞的八分之一, 负责凝血 9

10 组成血浆占血浆的 90-92% 1. 水分 2. 血浆蛋白 3. 电解质 4. 营养物质 5. 代谢产物 6. 气体 10

11 凝血与抗凝血平衡 11

12 凝血与抗凝血失血量少于 10% 自我调节失血量达到 20% 血压下降失血量达到 30% 危及生命 12

13 凝血抗凝血亢进减弱减弱亢进血栓形成出血不止 13

14 过程出血血管收缩血小板栓子形成纤维蛋白凝块纤溶和抗凝 14

15 15

16 一. 局部血管收缩凝全身 : 交感神经兴奋血局部 : 肌源性痉挛 16

17 二. 血小板栓子形成凝血 1. 胶原血小板黏附激活 2. 激活剂血小板激活 3. 血小板膜内侧面磷脂 : 凝血因子和凝血酶原活化的反应场所 17

18 三. 纤维蛋白凝块形成凝血 X Xa( 凝血酶原激酶 ) V+Ca 2+ 凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白 18

19 三. 纤维蛋白凝块形成凝血 1 2 内源性凝血系统外源性凝血系统 19

20 凝血因子 : 组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质 Factors Chinese name Factors Chinese name I 纤维蛋白原 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅱ 凝血酶原 Ⅸ 血浆凝血致活素成分 Ⅲ 组织凝血致活素 Ⅹ Stuart-Prower 因子 Ⅳ Ca 2+ Ⅺ 血浆凝血致活素前质 Ⅴ 前加速素 Ⅻ 接触因子 Ⅶ 前转变素 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子

21 21

22 抗凝血酶 Ⅲ, 组织因子途径抑制物, 纤维蛋白溶解系统, 蛋白 C 系统抗凝体液抗凝细胞抗凝血单核巨噬细胞, 肝细胞 22

23 组织因子途径抑制物 (TFPI) 抗凝 TFPI Ca 2+, Xa Ⅶa 失活血内皮细胞

24 组织因子途径抑制物 (TFPI) Crawley JTB et al. ATVB 28: , 2008.

25 抗凝血酶 Ⅲ 和肝素抗凝血抗凝血酶 Ⅲ 抗凝血酶 Ⅲ 肝素不可逆失活 : IIa ( 凝血酶 ), Xa, VIIa, IXa, XIa and XIIa Antithrombin Ⅲ: 肝脏合成, 血浆浓度 :2.4 mm 肝素作为辅因子, 通过增强 Antithrombin Ⅲ 活性作用

26 蛋白 C 系统抗凝血酶原蛋白 C ( 肝 ) 凝血凝血酶血栓调节蛋白 thrombomodulin 蛋白 C 活化蛋白 S ( 肝 ) 内皮细胞表面 Ⅴa,Ⅷa 失活

27 抗凝血受损组织, 内皮细胞组织纤溶酶原激活物纤溶酶原 plasminogen 纤维蛋白溶解 (Fibrinolysis) tissue plasminogen activator (t-pa) 纤溶酶原激活物抑制物 - - 前激肽释放酶尿激酶激肽释放酶纤溶酶 plasmin Ⅻa 尿激酶原水解 Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ, 凝血酶原纤维蛋白 ( 原 ) 纤维蛋白降解产物

28 纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation products, FDP) 抗凝血纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物 (FDP) FDP 具有抑制纤维蛋白形成, 抑制凝血酶活性和血小板粘附聚集, 能增强组胺和激肽提高毛细血管通透性等多种抗凝作用临床意义 : 主要反映纤维蛋白溶解功能

29 血管内皮细胞抗凝抗, 凝促血纤溶抗血小板作用 (PGI 2, 一氧化氮 ) 抗凝作用 ( 组织因子途径抑制物, 抗凝血酶 Ⅲ, 肝素样分子, 血栓调节蛋白 ) 纤溶作用 ( 组织纤溶酶原激活物 )

30 血管内皮细胞抗凝血促凝分泌组织因子凝血因子 Ⅴ 和 Ⅷ 等分泌血管性假血友病因子 ( Von Will ebrand factor, vwf) 分泌纤溶酶原激活物抑制物

31 其它抗凝血单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素免疫复合物等促凝物质, 清除激活的凝血因子血流稀释运走促凝物质和活化的凝血因子

32 凝血与抗凝血紊乱 32

33 患者男性,40 岁, 因腹痛一日就诊主诉 : 腹部胀痛一日患者今日上午无明显诱因出现全腹部阵发性绞痛, 伴恶心呕吐胃内容物数次, 无腹泻, 体温正常既往 : 慢性浅表性胃炎查体 :BP120/70mmHg,HR 90bpm, 一般情况尚可, 心肺查体无殊 ; 全腹软, 全腹轻度压痛, 无肌紧张反跳痛, 肠鸣音偏弱, 双下肢不肿辅助检查 : 血常规 :WBC /L(4.0~ /L),Neut 85 %(60-70%),Hb 120g/L,PLT /L( /L ); 尿常规 : 大致正常 ; 便常规 + 潜血 (-); 肝肾功能 : 大致正常心电图 (-) 腹部 B 超 : 肝胆胰脾双肾未见明显异常立位腹平片 : 未见明显异常诊断 : 腹痛原因待查急性胃肠炎可能性大治疗 : 予输液左氧氟沙星抗炎及胃粘膜保护剂肠道益生菌 33

34 患者返家后, 继续服用上述药物, 腹痛较前无缓解, 且有进行性加重的腹胀二日后, 腹部绞痛进行性加重患者难以忍受, 伴有频繁的恶心呕吐, 体温正常, 来诊查体 :BP 95/65mmHg,HR 120bpm, 患者一般情况偏弱, 痛苦面容, 心肺查体无殊 ; 全腹软, 全腹轻度压痛及反跳痛, 无肌紧张, 肠鸣音消失, 双下肢不肿进一步完善检查 : 血常规 :WBC /L,Neut 90%,Hb 110 g/l,plt /L; 凝血功能 :D-dimer 4.65mg/L(0-0.55mg/L ), 余大致正常 ; 腹部 B 超 : 肝胆胰脾双肾未见明显异常, 腹泻少量积液立位腹平片 : 未见明显异常肠系膜血管 B 超 : 肠系膜上静脉可见血栓, 肠系膜上动脉似可见血栓 ; 双下肢深静脉 B 超 (-) 诊断 : 肠系膜上静脉血栓形成肠系膜上动脉血栓可能性大感染中毒性休克治疗 : 予急诊手术剖腹探查, 将坏死肠管连同含有静脉血栓的全部系膜切除并予胃肠减压应用广谱抗生素低分子肝素抗凝 34 治疗 6~8 周

35 1 凝血因子异常血友病 A 是典型的性染色体 (X 染色体 ) 隐性遗传疾病表现 : 内出血, 创伤后出血不止与出血倾向有关的凝血因子异常 1. 遗传性凝血因子缺乏血友病 A:FVIII 缺乏血友病血友病 B:FIX 缺乏血友病 C:FXI 缺乏 35

36 欧洲皇室血友病遗传图

37 1 凝血因子异常与出血倾向有关的凝血因子异常 2. 获得性凝血因子缺乏生成障碍 VitK 缺乏, 肝功能障碍消耗过多 DIC 37

38 1 凝血因子异常与血栓形成有关的凝血因子异常 1. 遗传因素 2. 环境因素凝血因子基因改变高血脂肥胖糖尿病吸烟 38

39 2 血小板异常血小板数量异常血小板减少生成障碍破坏过多分布异常血小板增多继发性 : 感染原发性 : 骨髓增生 39

40 2 血小板异常血小板功能异常遗传性巨大血小板综合征 Glanzmann 血小板无力症获得性降低 : 尿毒症, 肝硬变增强 : 妊高症, 高血脂 40

41 Glanzmann 血小板无力症, 属常染色体隐性遗传病, 血小板粘附和聚集功能障碍, 幼儿时起即可呈现出以皮肤, 粘膜出血为主的出血倾向巨大血小板综合征属常染色体隐性遗传病由于血小板的功能异常而导致出血血管性血友病, 一种遗传性出血性疾病, 自幼即有出血倾向, 出血时间延长血小板粘附性减低

42 3 抗凝系统异常 1. 遗传性缺乏抗凝血酶 -III 减少或缺乏基因异常 AT-Ⅲ 缺乏异常症通常可产生反复性家族性深部静脉血栓症 42

43 3 抗凝系统异常抗凝血酶 -III 减少或缺乏 2. 获得性缺乏生成障碍吸收障碍, 肝功能障碍消耗过多肾病,DIC, 烧伤 43

44 3 抗凝系统异常蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 1. 遗传性缺乏基因异常 PC 缺乏异常症属常染色体显性遗传, 包括数量缺乏和结构异常临床上多发生深部静脉血栓症 PS 是 APC 分解 FVa FⅧa 的辅助因子 PS 缺乏异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向 44

45 3 抗凝系统异常蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 2. 获得性缺乏 VitK 缺乏, 肝功能障碍 45

46 4 纤溶系统异常纤溶亢进引起出血 1. 获得性纤溶功能亢进纤溶酶原激活物的释放肝功能障碍,tPA 灭活减少 DIC 溶栓不当 2. 遗传性纤溶功能亢进 46

47 4 纤溶系统异常纤溶功能降低引起血栓 1. 获得性纤溶功能降低高血脂, 脑血栓等 2. 遗传性纤溶功能降低基因多态性的改变 47

48 5 血管异常血管内皮细胞损伤机械刺激生化刺激免疫学刺激 48

49 5 血管异常血管壁结构损伤获得性 : 免疫因素遗传性 : 遗传性出血性毛细血管性扩张 49

50 弥散性血管内凝血 50

51 DIC DIC 是在多种病因作用下凝血过程强烈激活, 广泛微血栓形成, 继发激活纤维蛋白溶解, 出现凝血和抗凝血功能障碍并以出血为特征的临床综合征 51

52 凝血被强烈激活激发性纤溶激活 52

53 高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期促凝物质血液凝固性纤溶活力 53

54 平衡点平衡点 DIC 发展 DIC 发展 A A B C C D A: 正常凝血与抗凝血力量平衡 B: 高凝期凝血系统过度激活, 血液凝固性升高, 微血栓形成 C: 消耗性低凝期凝血因子血小板减少, 纤溶系统激活 ; 血液凝固性降低, 出血 D: 继发性纤溶亢进期纤溶酶 FDP/FgDP 增多 ; 血液凝固性明显 54 降低, 出血加重

55 正常人为什么不得 DIC? 凝血因子为非激活状态血管壁内膜无损伤血液为流动状态体内有抗凝与纤溶系统 55

56 病因 1 感染性疾病 : 细菌感染败血症内毒素血症病毒性肝炎流行性出血热 2 恶性实质肿瘤 : 脑肺消化系及泌尿系癌转移癌恶性葡萄胎等 3 产科意外 : 胎盘早剥羊水栓塞宫内死胎妊娠中毒症流产术 56

57 病因 4 血液病 : 白血病溶血红细胞增多症等 5 广泛组织损伤 : 大面积挫伤或烧伤挤压综合症大手术器官移植 6 其他疾病 : 内毒素休克严重出血或过敏性休克心肌梗死异型输血巨大海棉状血管瘤肾小球肾炎类风湿关节炎 57

58 一些致病因素凝血系统激活纤维蛋白血栓血小板聚集凝血因子消耗微循环障碍血小板数减少出血低血压栓塞溶血

59 特点急性 DIC 早期不易诊断, 且治疗复杂, 死亡率高达 50% ~60%, 是一种严重威胁患者生命的临床综合征 DIC 是一种发生于多种疾病或特殊病理状态下, 人体凝血系统被激活而引起中小血管内弥漫性微血栓形成及继发性纤溶亢进的综合征由于 DIC 发展过程中出现不同程度的血小板和凝血因子水平消耗性减少, 也称之为消耗性凝血病 59

60 病因感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病手术及创伤 1. 原发病的严重程度 2. 促凝物质进入血液的数量速度和途径 60

61 诱因单核吞噬细胞系统功能障碍肝功能严重障碍遗传性血液高凝状态应用纤溶抑制剂不当微循环障碍酸中毒妊娠 61

62 一. 机制 ( 一 ) 凝血被强烈激活 ( 二 ) 激发纤溶激活 62

63 大量组织损伤血管内皮细胞损伤纤维蛋白溶酶激活释放组织因子血小板聚集纤维蛋白溶解纤维蛋白降解产物 - 凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联凝血因子水解微血管病性溶血性贫血广泛微血栓血管栓塞出血凝血因子与血小板耗竭组织缺血损伤 63

64 1. 组织因子释放大面积组织损伤病理产科外科大手术恶性肿瘤或实质性脏器坏死严重感染等启动外源性凝血系统 64

65 组织组织因子活性 ( 相对单位 ) 肝脏 1 肌肉 2 脑 5 肺脏 5 胎盘蜕膜

66 2. 血管内皮损伤原因严重感染和内毒素血症强烈免疫反应生成过量抗原 - 抗体复合物持续广泛的组织缺血缺氧严重酸中毒等 66

67 3. 其他凝血途径激活 1 红细胞大量破坏 2 白细胞大量破坏 3 血小板的激活 67

68 3. 其他凝血途径激活 1) 急性胰腺炎 2) 羊水栓塞 3) 异常颗粒物质入血 : 癌细胞细菌 4) 外源性毒素入血 : 蜂毒蛇毒 68

69 4. 局部抗凝能力降低严重内皮细胞损伤暴露胶原促凝物资减少纤溶活性受到抑制 69

70 5. 继发性纤溶激活机制 1) 凝血因子凝血酶和激肽释放酶激活纤溶酶原 2) 纤维蛋白激活纤溶酶原 3) 活化蛋白 C 70

71 5. 继发性纤溶激活作用 1) 溶解微血栓 2) 水解凝血因子 3)FDP 的抗凝作用 4) 激活补体和激肽 71

72 二. 影响因素单核吞噬系统功能受损长期大量使用糖皮质激素严重肝功能障碍等使单核吞噬功能明显降低 ; 反复感染使单核吞噬功能被大量吞噬物所封闭肝功能障碍体内单核吞噬系统的主要脏器, 制造凝血因子, 抗凝血酶 Ⅲ, 蛋白 C, 蛋白 S

73 二. 影响因素血液高凝状态妊娠后期 : 凝血因子含量酸中毒 : 肝素活性, 凝血因子活性, 血小板聚集性, 损伤血管内皮微循环障碍血液淤滞, 血小板聚集, 酸中毒, 内皮细胞损伤

74 二. 影响因素纤溶功能降低高龄吸烟糖尿病和妊娠后期体内的纤溶功能常明显降低

75 三.DIC 分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期凝血酶增多, 微血栓形成凝血因子血小板消耗, 纤溶系统激活, 出血纤溶酶增多,FDP 形成 75

76 起始阶段无 DIC 症状 APTT 和 PT 缩短纤溶活性增高死亡消耗早期微血栓形成血小板减少 D- 二聚体和 SFM 升高恢复消耗晚期微血栓形成和出血血小板明显减少 APTT 和 PT 延长 76

77 四.DIC 分型急性型亚急性型发生时间一二天内发生在数日至几周内临床表现原因休克和出血不明显严重感染急性溶血严重创伤急性移植排斥反应癌症扩散死胎滞留慢性型数月或更长不明显, 出血轻微休克少见, 常表现为器官功能障碍恶性肿瘤胶原病慢性溶血性贫血 77

78 四.DIC 分型特点临床表现常见类型失代偿型型凝血因子和血小板消耗占优势, 数量减少休克和出血急性型 DIC 代偿型凝血因子和血小板的生成和消耗基本平衡不明显轻度 DIC 过度代偿型凝血因子和血小板生成超过消耗不明显, 出血轻微休克少见, 常表现为器官功能障碍慢性或恢复期 DIC 78

79 五.DIC 的功能代谢变化 1. 出血皮肤瘀斑, 紫癜呕血, 黑便咯血, 血尿, 鼻出血和阴道出血 79

80 五.DIC 的功能代谢变化 1. 出血凝血因子血小板过度消耗纤溶系统激活 : 子宫, 前列腺, 肺富含纤溶酶原激活物 ; 应激, 缺氧导致内皮细胞释放纤溶酶原激活物纤维蛋白降解产物 (FDP) 形成 : 对凝血酶, 血小板聚集及纤维蛋白交联抑制 80

81 FDP 在 DIC 诊断中的意义 3P 试验鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白与 FDP 结合, 使原本与 FDP 结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 DIC 患者 3P 试验阳性 D- 二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标凝血酶纤溶酶 Fbg Fbn D- 二聚体纤维蛋白多聚体

82 五.DIC 的功能代谢变化 2. 器官功能障碍微血栓华 - 佛综合征 (Waterhouse-Friderichsen syndrome): 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍席 - 汉综合征 (Sheehan syndrome): 微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍 82

83 五.DIC 的功能代谢变化 3. 休克微栓塞缺血, 缺氧, 酸中毒器官功能障碍心肌功能障碍凝血出血激活补体及激肽系统血管扩张毛细血管通透性血粘度回心血量血液流动阻力

84 五.DIC 的功能代谢变化 4. 贫血微血管病性溶血性贫血红细胞碎片 84

85 六.DIC 治疗的病理生理基础 1. 积极防治原发病 2. 早期发现及时治疗 1) 抗凝治疗 2) 保护重要脏器功能 3) 补充凝血物质 4) 适当的抗纤溶治疗 85

86 谢谢! 86

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没有幻灯片标题凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation-anticoagulation disturbances) 北京大学医学部病理生理教研室丛馨 [email protected] 颠覆欧洲四大帝国的皇室病维多利亚女王生下的王子患有遗传病, 这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病当时医学界对此毫无办法所幸的是 5 位公主却都美丽健康聪明, 于是不少国家王子都前来求婚然而当她们先后嫁到了西班牙