Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 1 例及文献分析魏维, 等 269 Key words predominantly composed of delicate papillary lined by well defined tumor cells. Tumor cells are

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1 268 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(3) DOI: /j.issn 临床病例讨论 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 1 例及文献分析 魏维, 夏天 ( 中国人民解放军第 452 医院病理科, 成都 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 Xp11.2 易位 / 结合免疫球蛋白重链恒定区 μ 基因增强子的转录因子 3 (transcription factor binding to IGHM enhancer 3,TFE3) 基因融合相关性肾癌的临床病理特点 方法 : 报道 1 例 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌, 并进行临床资料分析 病理组织形态及免疫组织化学观察 并复习相关文献报道 结果 : 患者男,16 岁, 因右腰痛及无痛性全程血尿 4 d, 肿瘤大小约 3.0 cm 2.5 cm 2.0 cm, 切面灰褐色 质软 ; 光镜下可见肿瘤主要由细胞间分界清楚的肿瘤细胞排列呈纤细乳头状 肿瘤细胞胞浆丰富 透亮, 呈嗜酸性红染, 核染色质呈泡状, 核仁明显 核分裂少见 可见沙砾体状钙化 免疫组织化学结果显示 : 肾细胞癌 (renal cell carcinoma,rcc) TFE3 阳性 ; 细胞角蛋白 (cytokeratin,ck) 上皮膜抗原 (epithelial membrane antigen,ema) 及波形蛋白 (vimentin) 灶状阳性 ; 白细胞分化抗原 34 (cluster of differentiation 34, CD34) 黑素瘤标记物抗体 -45 (melanoma marker antibody, HMB-45) 及结蛋白 (desmin) 均为阴性 结论 :Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌少见, 好发于儿童及青年人, 临床常见肉眼血尿, 免疫组织化学 荧光原位杂交及核型分析有助于诊断及鉴别诊断 治疗采用根治性肾脏全切术, 预后不明确 [ 关键词 ] 肾细胞癌 ;Xp11.2 易位 ; 结合免疫球蛋白重链恒定区 μ 基因增强子的转录因子 3; 融合基因 Kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation/ TFE3 gene fusion: A case report and literature review Wei wei, Xia tian (Department of Pathology, No.452 Hospital of People's Liberation Army, Chengdu , China) Abstract Objective: To explore the clinicopathologic features of the kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation/ translocation, transcription factor binding to IGHM enhancer 3 (TFE3) gene fusion. Methods: The clinical data, histologic findings and immunophenotype of a new case of the kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation/tfe3 gene fusion were reviewed, and the related literature was also reviewed. Results: A 16-year-old Chinese boy presented with right flank pain and gross hematuria for 4 days. Grossly, The tumor ( 3.0 cm 2.5 cm 2.0 cm) was soft and the cut surface was brown. Microscopically, the tumor 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 魏维, 硕士, 主治医师, 主要从事肿瘤病理的研究 通信作者 (Corresponding author): 魏维, weiwei_wwei@163.com

2 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 1 例及文献分析魏维, 等 269 Key words predominantly composed of delicate papillary lined by well defined tumor cells. Tumor cells are clear and rich in cytoplasm, displaying red eosinophilic particleswith vesicular chromatin, obvious nucleoli and rare mitoses. Immunohistochemically, the renal cell carcinoma (RCC) and TFE3 were positive; the cytokeratin (CK), epithelial membrane antigen (EMA), and vimentin were focally positive; but the cluster of differentiation 34 (CD34), melanoma marker antibody (HMB-45) and desmin were negative. Conclusion: The kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation/tfe3 gene fusion is rare, which mainly occurs in children and young adults. Immunohistochemstry, fluorescence in situ hybridization and karyotype analysis are useful methods for this cancer diagnosis or differential diagnosis. The nephrectomy is often adopted for treatment, and the prognosis is hard to predict. The most frequently clinical symptoms are hematuria. renal cell carcinoma; Xp11.2 translocation; transcription factor binding to IGHM enhancer 3; fusion gene Xp11.2 易位 / 结合免疫球蛋白重链恒定区 μ 基因增强子的转录因子 3(transcription factor binding to IGHM enhancer 3,TFE3) 基因融合相关性肾癌是 2004 年 WHO 肾细胞癌病理组织学分类中新增的类型, 其特征是包含 Xp11.2 在内的染色体易位, 导致包含 TFE3 转录因子基因在内的基因融合 现已发现 7 种核型改变分别产生的 7 种融合基因 ( 表 1) 此型肾癌发病率很低, 国外报道病例 87 例, 国内报道为 40 例 作者将这些病例结合本文报道的 1 例, 对 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的临床病理特点进行分析讨论 表 1 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌亚型 Table 1 Subtypes of renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/ TFE3 gene fusion 易位融合基因 t(x;1)(p11.2;q21) PRCC-TFE3 t(x;17)(p11.2;q25) ASPL-TFE3 t(x;1)(p11.2;p34) PSF-TFE3 inv(x)(p11.2;q12) NonO-TFE3 t(x;17)(p11.2;q23) CLTC-TFE3 t(x;3)(p11;q23)? -TFE3 t(x;10)(p11.2;q23)? -TFE3 PRCC: 乳头状肾细胞癌 ;ASPL: 腺泡状软组织肉瘤基因 ;PSF: 多聚嘧啶区结合蛋白相关剪接因子 ;NonO: 无 POU 域八聚体结合蛋白 ;CLTC: 网格蛋白重链 16 岁 因 无痛性全程血尿伴右腰痛 4 d 于 2010 年 3 月 15 日入院 体格检查 : 右肾区压痛 叩击痛 实验室检查 : 尿沉渣示尿中带血丝 血凝块, 尿红细胞计数 :25989 个 /μl B 超显示 : 右肾上极实质内查见大小约 3.6 cm 3.7 cm 增强回声团, 边界尚清楚, 形态尚规则 上中腹增强 CT 显示 : 右肾上极见一直径约 3.6 cm 类圆形软组织密度肿块, 密度欠均匀, 皮质期呈不均匀中度强化, 髓质期强化程度与皮质期强化相似, 肿块边界欠清, 强化较均匀, 较实质增强稍弱, 腹膜后未见淋巴组织肿大 ( 图 1) 静脉肾盂造影显示: 双肾功能良好, 左输尿管及右输尿管下段显影均好, 右输尿管上段及肾盂轻度扩张 临床诊断 : 右肾上极占位, 考虑为肾癌 需与肾错构瘤及肾囊肿鉴别 患者行右肾探查术, 术中见肿瘤直径约 3.5 cm, 在肾实质呈浸润性生长, 突破肾盂, 游离肿瘤组织呈肉瘤状, 右肾上极 右肾上腺及肾周组织粘连严重, 结构层次不清, 肿瘤外凸, 无局部出血 术中冰冻病理诊断为右肾恶性肿瘤 遂行根治性右肾切除手术 术后随访 3 年 1 资料与方法 1.1 资料 1 例来自解放军第 452 医院病理科 患者男, 图 1 CT 示右肾上极密度不均匀肿块 ( 箭头所示 ) Figure 1 CT scan shows a heterogeneous mass of the upper pole in right kidney (arrow).

3 270 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(3) 组织病理及免疫组织化学染色手术标本经 10% 中性甲醛固定, 常规脱水, 石蜡包埋, 切片厚 4 μm, HE 染色, 光学显微镜观察 免疫组织化学染色采用 EnVision 两步法, DAB 显色, 一抗细胞角蛋白 (cytokeratin,ck) 上皮膜抗原 (epithelial membrane antigen,ema) 黑素瘤标志物抗体 (melanoma marker antibody, HMB45) 波形蛋白 (vimentin) 肾细胞癌 (renal cell carcinoma, RCC) 抗体 白细胞分化抗原 34 (cluster of differentiation 34,CD34) 结蛋白 (desmin) 均购自北京中杉金桥生物技术有限公司 TFE-3 染色由四川大学华西医院病理科提供 2 结果 图 3 部分肿瘤细胞胞浆透明, 可见砂砾体 (HE, 200) Figure 3 Papillary pattern with clear cytoplasm and psammoma bodies are showed in part of tumor (HE, 200). 2.1 病理学检查大体标本 : 冰冻送检为灰褐色不规整组织一块, 大小为 4.0 cm 4.0 cm 2.0 cm, 中心可见一大小为 3.0 cm 2.5 cm 2.0 cm 灰褐色肿物, 切面灰褐 实性 质软, 局部可见出血 ; 光镜下观察 : 肿瘤细胞主要呈乳头状排列 ( 图 2~4), 乳头具有纤细的纤维血管轴心, 另可见少量肿瘤细胞呈巢状及腺管状排列 间质可见沙砾体 肿瘤细胞胞浆丰富, 淡染至透亮或含丰富嗜酸性颗粒, 界限清楚 核圆形, 染色质呈泡状, 核仁明显, 核分裂少见,Fuhrman 核分级为 III 级 免疫组织化学染色 : 肿瘤细胞呈 RCC 和 TFE3 阳性 ( 图 5); CK,EMA 及 vimentin 灶状阳性 ;CD34,HMB-45 及 desmin 均为阴性 图 4 部分肿瘤细胞胞浆嗜酸性 (HE, 200) Figure 4 Granular eosinophilic cytoplasm is showed in tumor cells (HE, 200). 图 2 肿瘤呈乳头状结构 (HE, 100) Figure 2 Papillary growth pattern are showed in tumor (HE, 100). 图 5 肿瘤细胞 TFE3 染色细胞核阳性 (EnVision 法, 200) Figure 5 Anti-TFE3 antibody in the nuclear of tumor cells is positive by TFE3 immunohistochemistric staining (EnVision method, 200).

4 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 1 例及文献分析魏维, 等 病理诊断右肾 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 肾盂可见少量癌细胞团浸润 输尿管断端及肾周脂肪组织未见癌浸润 肾门淋巴结 1 枚, 查见癌转移 2.3 治疗及随访术后 11 d 行放射治疗及干扰素治疗, 随访 3 年未见复发及转移 3 讨论 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌发病率很低, 目前国外报道病例 87 例, 国内报道为 40 例 可发生于各年龄段 (1 个月 ~79 岁 [1-2] ), 常见于儿童及年轻人, 占儿童肾细胞癌的 20% [3], 在小 [4] 于 20 岁患者中, 未见明显性别差异 Argani 等于 2007 年对 28 例成年患者 ( 年龄 22~78 岁 ) 进行统计, 发现女性较男性多见 ( 男 : 女为 6:22) 此型肾癌最常见症状为肉眼血尿, 伴腰痛, 部分患者为体检时偶然发现 个别患者可因肿瘤位于肾盂, 表现为继发的黄色肉芽肿性肾盂肾炎症状 [4] 多数病例影像学表现与普通肾细胞癌相似, 难以鉴别 但当肿瘤位于肾盂且钙化显著时, 其 X 线及 CT 影像可类似肾结石, 碎石治疗后复查 CT 可发现肿瘤 [4] ; 当肿瘤呈囊性时其影像学表现可类似肾囊肿, 曾有患者 B 超后被误诊为肾囊肿长达 13 年, 后由 CT 确诊为肾癌 [4] 该肿瘤大体形态与肾透明细胞癌相似, 肿瘤最大径约 1.3~21 cm [1], 与周围组织分界较清楚, 无包膜, 部分病例可见假包膜 切面多为褐色至淡黄色, 质软, 形态多样, 可为实性 囊实性, 囊性区域可见乳头状结构 [5], 可见坏死 出血及钙化 光镜下部分病例可见厚的纤维性假包膜 肿瘤细胞排列可呈 4 种形式 : 巢状 腺泡状 乳头状和假乳头状结构 巢状结构者肿瘤细胞被小血管分隔成巢状, 巢团中心可见坏死 [6] ; 乳头状结构的乳头具有纤细的纤维血管轴心 在不同的病例中, 上述排列方式以不同的比例存在 肿瘤细胞胞浆丰富 淡染至透亮或含丰富嗜酸性颗粒, 界限清楚, 乳头状者肿瘤细胞可呈单层或假复层排列, 细胞核圆, 染色质呈泡状, 核仁可见, 少见核分裂象, Fuhrman 核分级高于普通型肾细胞癌 部分病例肿瘤细胞中可见黑色素 [7], 可见瘤巨细胞, 个别病例肿瘤细胞呈梭形, 胞核较温和 [4] 可见砂砾体 钙化及骨化 [4] 个别病例间质内可见平滑肌, 血管壁厚度不均 [8] 不同核型的此种肾癌的组织学镜下 表现略有差异 乳头状肾细胞癌 (PRCC)-TFE3 肾癌肿瘤细胞胞浆不如其他亚型丰富, 多见紧密的巢状结构, 砂粒体及玻璃样变结节少见, 可见特征性的钙化纤维假包膜 腺泡状软组织肉瘤基因 (ASPL)-TFE3 肾癌与 t(x;3)(p11;q23) 亚型肾癌具有相同的形态学特征, 即由具有丰富胞浆的透明细胞构成巢状 乳头状结构, 可见玻璃样变结节, 多见砂粒体, 实性区少于 PRCC-TFE3 肾癌 网格蛋白重链 (CLTC)-TFE3 肾癌目前报道仅 1 例, 兼具 PRCC-TFE3 及 ASPL-TFE3 肾癌的形态特点, 肿瘤细胞排列呈实性巢团状, 被血管分隔, 可见乳头状结构及丰富的钙化, 胞浆丰富的透明细胞多见, 部分区肿瘤细胞较小, 有红染颗粒状胞浆, 核分裂少见, 巢团中心坏死, 形似肝癌 [6] 电镜下 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的表现与透明细胞肾细胞癌非常相似, 可见细胞内糖原 脂滴, 有空腔和微绒毛的细胞连接 而部分 ASPL-TFE3 肾癌则可表现与软组织腺泡状肉瘤相同的胞浆内结合膜的长菱形结晶 丰富的电子致密颗粒 细胞连接等特征 [9] Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的诊断与鉴别诊断主要依靠形态学特征和免疫组织化学染色 此型肾癌与肾透明细胞癌在形态学上颇为相似, 所以不能仅凭 HE 染色切片进行鉴别 [10] 免疫组织化学染色显示 : 大部分 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的肿瘤细胞 RCC 及白细胞分化抗原 10 (cluster of differentiation10,cd10) 标记为阳性 ;vimentin,ck 及 EMA 可见灶性阳性, 与肾透明细胞癌一致, 而此型肾癌的肿瘤细胞核 TFE3 蛋白的免疫组织化学染色阳性是其与其它类型肾癌的最重要鉴别点, 其敏感性可达 97.5%, 特异性达 99.6% [11] 另外, 有条件的还可以做 RT-PCR 荧光原位杂交 核型分析等进一步确定 除肾透明细胞癌以外, 免疫组织化学还可帮助鉴别此型肾癌与其他肿瘤, 如腺泡状软组织肉瘤虽有肿瘤细胞胞核 TFE3 阳性, 但 RCC 及 CD10 为阴性 透明细胞肉瘤及缺乏黑色素的黑色素瘤则 TFE3, RCC 及 CD10 为阴性,S-100 及黑色素 -A (melan A) 为阳性 [8] 需要注意的是在黑色素性 Xp11.2 易位 / TFE3 基因融合相关性肾癌 ( 如 PSF-TFE3 肾癌 ) 及 CLTC-TFE3 肾癌的肿瘤细胞中, 可见黑色素细胞标记 (HMB-45 及 melan A) 阳性, 而 S-100, 小眼相关转录因子 (microphthalmia associated transcription factor, MiTF), 肾小管标记 [CD10, 成对盒 8(paired box 8,PAX8), 成对盒 2 (paired box 2, PAX2), RCC], 肌性标记 [ 肌动蛋白 (actin), desmin] 及上皮标记 (CK 等 ) 均为阴性 [6-7] 所以,

5 272 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(3) 在鉴别此型与黑色素瘤及血管周上皮样细胞肿瘤 (perivascular epithelioid cell tumors,pecomas) 时可主要依靠其形态结构 TFE3 免疫组织化学标记及荧光原位杂交 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的治疗主要以手术治疗为主, 对辅助治疗如免疫治疗 放射治疗 化学治疗等均不敏感 此型肾癌确诊时多已是中 - 晚期, 并可见淋巴结转移及远处转移, 转移可见于肝 肺 脑及腹膜后淋巴结等处 不同类型的 Xp11.2 易位性肾癌的生物学行为可存在差异, 如 ASPL-TFE3 肾癌多在诊断时即为晚期, 大部分患者在诊断时已有区域淋巴结转移, 与原发肿瘤大小无关 PRCC-TFE3 肾癌的恶性程度较 ASPL-TFE3 肾癌低, 区域淋巴结转移也较少 其它亚型的 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌的生物学行为目前尚未见报道 因此型肾癌发病率很低, 且多为近几年来所确诊病例, 目前此型肾癌的预后情况尚不明确 [12] 已知病例中部分病例预后较差, 在 [1, 8 周至 9 年内死亡 13] ; 而另一部分却可在确诊并手术后随访数年无复发转移, 最长可达 12 年 [1] 另外 [1] Altinok 等报道有假包膜形成者 无肾静脉及肾内血管浸润者预后较好, 而预后与肿瘤大小无关 随着诊断技术 水平不断提高, 已能够依靠其形态学特征和免疫组织化学染色等技术对 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌做出准确诊断 但由于确诊病例总数仍然很少, 尚不能完全清楚地了解其临床 病理 生物学行为及预后等特点 并且 Xp11.2 易位 融合基因的形成 分类及其在疾病发生 发展过程中的作用机制也未完全明确 随着越来越多的 Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌被确诊, 对它的了解也将会更加全面 深入 4. Argani P, Olgac S, Tickoo SK, et al. Xp11 translocation renal cell carcinoma in adults: expanded clinical, pathologic, and genetic spectrum[ J]. Am J Surg Pathol, 2007, 31(8): Salles PG, Soto M Jr. Kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation / TFE3 (ASPL-TFE3) gene fusion[ J]. Int Braz J Urol, 2005, 31(3): Argani P, Lui MY, Couturier J, et al. A novel CLTC-TFE3 gene fusion in pediatric renal adenocarcinoma with t(x;17)(p11.2;q23)[ J]. Oncogene, 2003, 22(34): Argani P, Aulmann S, Karanjawala Z, et al. Melanotic Xp11 translocation renal cancers: a distinctive neoplasm with overlapping features of PEComa, carcinoma, and melanoma[ J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33(4): Kuroda N, Tamura M, Tanaka Y, et al. Adult-onset renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocations/tfe3 gene fusion with smooth muscle stroma and abnormal vessels[ J]. Pathol Int, 2009, 59(7): Argani P, Antonescu CR, Illei PB, et al. Primary renal neoplasms with the ASPL-TFE3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents[ J]. Am J Surg Pathol, 2001, 159(1): Meyer PN, Clark JI, Flanigan RC, et al. Xp11.2 translocation renal cell carcinoma with very aggressive course in five adults[ J]. Am J Clin Pathol, 2007, 128(1): Argani P, Lal P, Hutchinson B, et al. Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific immunohistochemical assay[j]. Am J Surg Pathol, 2003, 27(6): Benjamin CY, Alexander CH, Hikmat A. Recent developments in the pathology of renal tumors[ J]. Arch Pathol Lab Med, 2009, 133: Muller-Hocker J, Babaryka G, Schmid I, et al. Overexpression of cyclin D1, D3, and p21 in an infantile renal carcinoma with Xp11.2 TFE3- gene fusion[ J]. Pathol Res Pract, 2008, 204(8): 参考文献 ( 本文编辑傅希文 ) 1. Altinok G, Kattar MM, Mohamed A, et al. Pediatric renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/tfe3 gene fusions and clinicopathologic associations[ J]. Pediatr Dev Pathol, 2005, 8(2): Franzini A, Picozzi SC, Politi PL, et al. A case of renal cancer with TFE3 gene fusion in an elderly man. Clinical, radiological and surgical findings[ J]. Urol Int, 2007, 78(2): Barroca H, Castedo S, Vieira J, et al. Altered expression of key cell cycle regulators in renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation[ J]. Pathol Res Pract, 2009, 205(7): 本文引用 : 魏维, 夏天. Xp11.2 易位 /TFE3 基因融合相关性肾癌 1 例及文献分析 [ J]. 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(3): DOI: /j.issn Cite this article as: WEI Wei, XIA Tian. Kidney carcinoma associated with Xp11.2 translocation/tfe3 gene fusion: A case report and literature review[ J]. International Journal of Pathology and Clinical Medicine, 2013, 33(3): DOI: /j.issn

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