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恶辟
7 years ago
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1 药用辅料在技术审评中的评价要点药品审评中心魏农农

2 主要内容一概述二药用辅料基本技术要求三制剂中对药用辅料的要求四改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题五处方中辅料变更的基本原则六小结

3 一概述辅料 : 是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂 ( 药品管理法第一百零二条的定义 ) 辅料是主药外一切物料的总称, 是药物制剂的重要组成部分辅料作用 : 赋予产品的主要特性形成了制剂的物理形态特征稳定性嗅味和所有其他的外观特性

4 辅料特点 : 安全性得已确证的生理惰性物质, 生产药品所需的辅料必须符合药用要求辅料的分类 : 按照用途分, 可分为溶媒增溶剂助悬剂乳化剂着色剂粘合剂崩解剂润滑剂助流剂矫味剂防腐剂包衣材料等

5 中国药典 2000 版中收载情况约有二十多种, 具体为 : 预胶化淀粉乙基纤维素微晶纤维素羟丙甲纤维素羟丙基纤维素羧甲基淀粉钠乳糖硬脂酸镁硬脂酸蔗糖硬脂酸酯 (S-3,S- 7,S-11,S-17) 明胶糊精聚丙烯树脂 (II,III,IV) 聚山梨酯 80 聚维酮 K30 ( 聚乙烯吡咯烷酮 ) 聚乙二醇 (400, 600,1000,1500,4000,6000) 蔗糖糖精钠甜菊素山梨醇甘露醇十二烷基硫酸钠二氧化钛等

6 美国药典 27 版中收载情况种类和规格上都较全面, 基本覆盖了近四十多类辅料例如卡波姆除收载其共聚物外, 还收载其六种不同规格 (910, 934,934P,940,941,1342) 泊罗沙姆也有五种规格收载 (124,188,237, 338,407) 收载了聚乙二醇 (PEG) 分子量从 200 到 8000 的 45 种规格, 聚山梨酯 20, 60,

7 我国辅料生产申报以及研发的现状长期以来, 我国的药用辅料都是由化工企业生产, 相对品种少, 规格较单一质量不稳定, 表现在不同生产厂生产的同一辅料质量有差异质量与进口产品有一定的差距

8 辅料申报情况我国目前辅料工业水平和能力的相对滞后制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料, 进口辅料的申报量在逐年提高, 申请进口的辅料无论在种类用途和规格上均呈现明显的增幅

9 二药用辅料基本技术要求 ( 一 ) 法律法规对药用辅料的技术要求药品管理法第十一条明确要求生产药品所需的原料辅料, 必须符合药用要求现行的药品注册管理办法规定: 辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准, 则应当报送有关的生产工艺质量指标和检验方法等研究资料一九八八年一月二十日发布的新药审批管理的若干补充规定明确要求 : 生产药品所需的辅料必须符合药用要求, 对新辅料均需进行审批

10 ( 二 ) 药用辅料技术评价的基本要求 : 按照药品注册管理办法的规定, 对辅料的技术资料的整理和技术审评参照原料药的要求执行

11 ( 三 ) 辅料的技术资料要求药学研究综述辅料生产工艺的研究资料以及文献资料结构确证的实验资料或文献资料质量研究工作的实验资料及文献资料辅料标准草案及起草说明样品的检验报告书药物稳定性研究的实验资料及文献资料直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

12 辅料生产工艺的研究资料提供合成的工艺路线反应条件精制方法, 对反应的起始原料应提供具体详细的质量标准, 对反应过程中的关键中间体副产物使用的有机溶剂进行必要的控制, 对高分子聚合物要求提供有效控制聚合度取代度残留单体平均分子量的措施

13 结构确证的实验资料按照 1988 年卫生部关于辅料申报资料项目中, 要求提供辅料结构确证的实验数据图谱并对图谱进行解析

14 实际困难采用常规的方法较难对确证, 这就要求在合成过程中严格控制, 并在质量标准中对主要成分进行明确的限定对于高分子聚合物, 建议采用必要的方法, 如 IR,NMR, 分子筛色谱法等, 结合同规格已上市品种, 对结构进行基本的确定

15 质量研究工作的实验资料质量研究和质量标准应体现辅料在合成过程的质量控制, 对关键中间体副产物使用的有机溶剂聚合物的取代度分子量分布残留单体重金属氯化物硫酸灰分砷盐等严格控制

16 稳定性研究的实验资料药典收载的, 已上市使用多年, 其稳定性和安全性已得到广泛的认识, 提供的长期留样实验的数据基本可以认同新辅料, 要求同原料药, 应该按照相应的指导原则的要求, 提供影响因素实验加速实验和长期留样实验的数据

17 药用辅料在申报过程中的主要问题合成工艺 : 该部分提供的资料非常有限, 对合成的起始原料没有必要的控制, 在合成过程中对单体关键中间体链反应的引发剂终止剂没有必要的控制, 没有说明合成过程中使用的有机溶剂合成工艺应是在线控制过程结构确证 : 基本不提供

18 质量研究和质量标准 : 质量研究和质量标准正是过程控制的结果现在的申报资料中对辅料的生产过程与质量研究和质量标准控制和检查的项目差异较大申报资料一般提供的资料较简单, 有的仅列出基本的检查项目和限度, 对主要检查项目缺乏必要的方法学验证资料

19 FDA 对药用辅料在合成工艺上的要求 : A detailed process flow should identify the unit operations, equipment used, stages at which various substances are added, key steps in the process, critical parameters (time, temperature, pressure, etc.), and monitoring points. GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS

20 比较成功的申报资料 ( 举例 ) 某辅料已收载于 BP,USP 和 JP 申报资料提供了较为全面的生产工艺, 提供了起始原料的质量标准详细的投料量和投料比 ; 对各步反应的反应温度时间压力均有明确的数据 ; 提供了主要设备的技术参数 ; 所有试剂的质量标准, 对主要中间步骤有一定的控制

21 结构确证采用三种方法 ( 红外核磁凝胶色谱法等 ) 确定了主要官能团的结构和数量等并与已上市同品种同规格进行了较详细的比较试验, 进而确定该辅料的结构质量研究较全面, 对主要杂质进行了研究, 并参考药典制定适合于该品种的质量标准, 各检查项目和限度与 USP,JP,EP 进行了比较, 以此说明该品种标准的可行性与合理性

22 稳定性试验提供了三批产品加速试验和长期留样试验的试验数据, 提供了批次批量考察条件考察时间考察项目并提供了所有的检查图谱直接接触药品的包装材料也进行了较详细的研究, 提供了检查项目和选择依据, 以说明包装材料的合理性

23 ( 三 ) 新辅料需要提供安全评价实验数据 1 国内对新辅料需要提供的安全性数据辅料的安全性试验资料一般药理研究的试验资料及文献资料, 包括对神经系统心血管系统呼吸系统的影响动物急性毒性试验资料及文献资料动物长期毒性试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料

24 2 美国药典关于对辅料所需要的安全性数据结合不同的给药途径 ( 即口服粘膜给药皮肤给药注射吸入或鼻腔给药眼用 ), 需要进行急性毒性试验 ( 包括口服皮肤急性毒性试验 ) 刺激试验 ( 包括眼睛皮肤刺激试验 ) 和光敏 / 光毒性试验对于吸入给药需进行急性吸入毒性试验和肺部的敏感试验, 对于注射用途径的辅料必须进行急性注射毒性试验对于新辅料必须结合上述给药途径进行遗传毒性分析辅料的吸收分布代谢排泄 (ADME) 分析等同时按照不同给药时间 ( 短期和中长期 ) 需要进行胚胎毒性免疫抑制分析生殖毒性致癌性以及光毒性试验

25 3 FDA CDER 对药用辅料开发的非临床研究指导原则急性毒性试验按临床相应的给药途径进行吸收分布代谢和排泄研究按 ICH S2B 指导原则, 辅料进行遗传毒性研究按临床拟用途径, 进行周期为一个月到六个月的重复给药毒性研究应根据 ICH S5A 指导原则评价辅料的生殖毒性

26 对于最长用药周期超过 3 个月的药物的辅料, 按照相应的给药途径, 在两种适当的动物中进行周期为 2 年的致癌性试验对于肺部吸入制剂或局部用药制剂的辅料还应进行必要的过敏试验和局部刺激性试验对拟局部使用的辅料, 可能还需进行最大暴露量下的临床药代动力学研究

27 ( 四 ) 制剂研发对辅料的基本要求明确各辅料的作用以及适用范围 ; 处方中的所有辅料不应与主药有任何不良的相互作用 ; 辅料不干扰主药的有关物质和含量测定

28 注射剂 : 由于注射剂直接静脉给药, 对辅料的要求比口服制剂严格得多在注射剂处方筛选中, 考察主药与辅料是否存在的相互作用, 密切关注辅料可能造成的不良反应, 即辅料本身的安全性所用的辅料必须符合注射要求应结合具体药物的适应症, 了解用法用量治疗周期, 充分考虑辅料的用量依据

29 注射剂中常用的辅料 : 溶剂, 助溶剂增溶剂乳化剂抗氧剂络合剂 ph 调节剂缓冲剂赋形剂等

30 注射用溶剂辅料使用频率浓度 (%) 实例乙醇 ~80 滕泽公司 ;Prograf, 80% 丙二醇 ~75.2 Roerig 公司 ; Terramycin,75.2% 聚乙二醇 PEG PEG300 PEG400 PEG ~50 50~65 0.3~3 惠氏制药 ; 司可巴比妥钠,50% 施贵宝,Vepesid, 50% 惠氏制药,Ativan 普强公司 ;Depo2.95 % 甘油 9 1.6~70 Connaught 公司,70 %

31 助溶剂乳化剂润湿剂辅料使用频率浓度实例聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophore) 3 50~65 山道士公司, 山地明 65% 卵磷脂 ~1.2 Zeneca Diprivan 1.2% 吐温 ~12 惠氏制药 Cordarone 10% 吐温 ~0.4 雅培公司, Calcijex,0.4% 十二烷基硫酸钠 % Cetus 公司, Proleukin,0.018% 聚乙烯吡咯烷酮 6 0.5~0.6 惠氏制药,Bicillin 0.6%

32 络合剂辅料使用频率浓度实例 EDTA-CaNa ~0.1 惠氏制药, Wydase,0.1% EDTA-2Na ~0.1 雅培公司, Calcijex,0.11% EDTA-Na 立达公司,Folvite, 0.2% DTPA( 二乙烯基三氮基戊乙酸 ) Berlex 公司, Magnetist,0.04%

33 抗氧剂辅料使用频率浓度实例抗坏血酸及其钠盐 7 0.1~4.8 Roerig 公司, Vibramycin,4.8% 亚硫酸氢钠 ~0.66 施贵宝公司, Amikin,0.66% 甲醛次硫酸钠 ~0.5 Roerig 公司, Terramycin 0.5% 焦亚硫酸钠 ~0.1 度邦公司, Intropin,0.1% 亚硫酸钠 ~0.2 Ohmeda 公司, Enion,0.2% 谷氨酸钠默克公司,Varivas, 0.1%

34 抑菌剂辅料使用次数浓度实例苯甲醇 ~5.0 Steris 公司, Dimenhydrinate,5.0 % 尼泊金甲酯 ~0.18 杨森公司, Inapsine,0.18% 尼泊金丙酯 ~0.1 Epinephrine 公司, Xylocaine,0.1% 苯酚 ~0.5 Rhone-Poulenc 公司,Calcimar,0.5% 乙基汞硫代水杨酸钠 ~0.001 普强公司,Atgam, 0.01%

35 注射剂中辅料的基本要求所用的辅料必须符合注射要求不得与主药有配伍禁忌应结合具体药物的适应症, 了解用法用量治疗周期, 充分考虑辅料的用量依据

36 辅料来源和标准的均一性, 对于注射剂中使用某些高分子聚合物作为增溶剂稳定剂助溶剂等, 一定要考虑到辅料的规格型号以及质量标准的均一性对于改变给药途径的辅料, 应进行相应的药理毒理研究辅料在注射剂中的作用有时显得非常重要, 是确定某些产品能否开发成功的关键, 研发者在开发时应权衡利弊, 进行风险评估

37 目前国内改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题注射剂中某些增溶剂助溶剂稳定剂的安全性考虑对于略溶于水难溶于水不溶于水的药物制备成注射剂, 处方中需要加入一定的增溶剂助溶剂或稳定剂, 以保证主药在治疗下的溶解性或防止主药在稀释储存过程中的析晶现象目前在处方中常用的增溶剂助溶剂或稳定剂有羟丙基环糊精, 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP), 吐温 -80, 泊罗沙姆 188 等

38 羟丙基环糊精羟丙基 β- 环糊精是 β- 环糊精经羟烷基化的衍生物水溶性极好 ( 室温条件下的溶解度大于 500mg/ml), 对难溶于水的药物有较显著的增溶效果国外已将其用于注射剂的增溶剂该辅料已收载于欧洲药典 ( 第四版 ) 增补版

39 羟丙基 β- 环糊精的药动学和安全性概述 1 羟丙基 β- 环糊精的药动学静脉使用剂量高达 10g/kg, 口服剂量 15g/kg 时, 均未观察到不良反应小鼠大鼠和狗的药物代谢动力学研究表明, 小鼠大鼠和狗的口服给药羟丙基 β- 环糊精最大吸收为 2%~3%, 绝大部分未吸收的部分通过粪便排除少量的羟丙基 β - 环糊精在肠道末端被代谢为二糖静脉给药主要经过肾脏排泄, 并且 90% 在给药 12 小时被消除但在肾功能不全病人, 消除时间长达 120 小时

40 2 羟丙基 β- 环糊精的安全性口服给药的安全性 : 羟丙基 - 环糊精口服给药的安全性较高, 在分别给予小鼠大鼠狗 5000mg/kg, 给药时间长达 1 年上述试验动物除出现腹泻增加外, 没有观察到其它任何不良反应但给药时间达 2 年时, 部分大鼠出现胰腺癌

41 静脉注射的安全性肾毒性 : 该辅料的已知杂质 β- 环糊精, β- 环糊精开始先引起肾小管远端空泡样病变, 随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体, 现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物进而出现细胞器的显著性变化, 诸如线粒体肿胀变形高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂, 这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失

42 溶血性 : 在 0.02mol/L 浓度下静脉注射即会出现溶血现象, 浓度在 0.04mol/L 时出现明显的溶血致畸和致癌性 : 羟丙基 β- 环糊精可能具有一定的致畸和致癌性在一般剂量情况下, 羟丙基 β- 环糊精的致癌试验呈阴性但在为期 2 年的大鼠致癌试验中, 静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变

43 羟丙基 β- 环糊精在不同给药途径下人体的安全性静脉滴注静脉注射鼻腔给药总剂量 30g 3g 600mg/ 天单剂量剂型 5% 连续滴注 4 天 150mg/ kg 20% 溶液未见临床的不良反应 40mg/ 次 10% 溶液口腔舌下给药 120mg/ 天 120mg/ 天片剂皮肤给药 45% 溶液

44 国内外的使用情况比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料, 主药与该辅料的用量比为 1:40( 每支中含主药 10mg/ml, 羟丙基 β- 环糊精 400mg) 到目前为止,FDA 仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基 β- 环糊精

45 我们的几点担心现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明, 该辅料安全性基本可以保证, 但对不同的药物, 其适应证用法用量治疗时间和周期不同, 就现有的申报资料难以证明在临床治疗过程中的安全性

46 目前已上市同品种, 使用乙醇或丙二醇为助溶剂溶解药物, 在处方中使用大量的羟丙基 β 环糊精为增溶剂, 药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基 β 环糊精形成包合物, 或药物与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物 ( 超分子化合物 ), 致使药物的溶解性大为改变但对某些适应症的药物 ( 如尼莫地平桂利嗪等脑血管药物 ) 是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障, 改变药物的体内分布, 进而影响治疗效果

47 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 广泛用作片剂的辅料, 常作为粘合剂, 崩解剂包衣薄膜材料, 此外在混悬剂中也常用作助悬剂 PVP 依其分子量和粘度有多种规格, 如 K15( 平均分子量 10000),K25 K30( 平均分子量 25000~40000),K60 ( 平均分子量 ),K90( 平均分子量 ) 等该辅料早已收载于 BP,USP 和 CP

48 静脉注射剂的处方中加入 PVP 以达到增溶稳定, 防止药物结晶析出的目的并在使用依据中提供了相应的文献 ( 主要是早期作为血浆代用品 ) 和 1972 年的美国专利 ( 专利号 )

49 美国 FDA 于 1978 年颁布通告, 将用于静脉注射剂中使用或含有 PVP 的产品全部召回理由是静脉注射剂中的 PVP 妨碍凝血过程, 在输血或配血中影响血型的鉴定, 存在不安全的隐患

50 SUMMARY: The Food and Drug Administration (FDA) is proposing to amend its regulations to include a list of drug products that may not be used for pharmacy compounding pursuant to the exemptions under section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the act) because they have had their approval withdrawn or were removed from the market because the drug product or its components have been found to be unsafe or not effective. The list has been compiled under the new statutory requirements of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (Modernization Act).Povidone: All intravenous drug products containing povidone.povidone, marketed as Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline, was found to be unsafe for use as a plasma expander in the emergency treatment of shock because povidone accumulates in the body and may cause storage disease with the formation of granulomas. Povidone also interferes with blood coagulation, hemostasis, and blood typing and cross matching. Approval of the NDA for Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline was withdrawn on April 19, 1978 (see the Federal Register of April 7, 1978 (43 FR 14743))

51 我们的建议是 : 在注射剂中慎用 PVP; 对已申报品种中使用的, 建议修改和调整处方在处方设计筛选中, 应认真全面的进行文献调研, 尽量避免导致安全性问题的出现

52 吐温 -80 非离子型表面活性剂, 常在注射剂中作为助溶剂乳化剂和增溶剂使用在聚山梨酯类表面活性剂中, 毒性刺激性溶血性最小 / 低对难溶于水的药物具有良好的增溶效果

53 国内没有注射用级别处方中用量较大, 用量没有依据曾有报道, 导致儿童死亡的事件

54 我们建议 : 尽量降低处方用量质量标准参考 USP27 制定相对严格的内控质量标准结合适应症用法用量全面考虑

55 EDTA-2Na 作用 : 防止主药与金属离子发生催化反应, 提高药物的稳定性, 减少溶液变色用量的文献依据 : 在静脉给药输液中依地酸钠钙参考用量为 0.01%, 静脉注射小针中参考用量为 % 两个 FDA 辅料数据库,27 个静脉注射小针中依地酸二钠的参考用量为 %,2 个静脉注射小针中依地酸二钠 ( 无水物 ) 参考用量为 %, 20 个静脉输注用产品 (IV INFUSION) 中依地酸二钠参考用量为 %

56 我们提出如下建议 : (1) 静脉给药制剂, 尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂, 建议首选依地酸钠钙 (2) 静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠, 需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题 ; 对依地酸二钠单次绝对用量的合理性, 药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析, 必要时可能还需要提供相应的资料进行证明

57 五处方中辅料变更的基本原则 ( 一 ) 辅料变更的原因在中试放大或生产过程中的条件工艺等发生变化, 需要对处方中的辅料进行变更或调整

58 ( 二 ) 辅料变更的主要类型辅料的用量的变更辅料的种类的变更辅料来源型号或级别的变更

59 六小结 1 简单概述了辅料的种类用途中国药典 2000 版 USP27 版对辅料的收载情况 2 在药用辅料基本技术要求中, 结合我国目前对辅料的要求, 简单表述了辅料在技术评价中的要求, 目前的现状 3 文献调研了我国对辅料申报中关于安全性评价的要求, 对比了我国 USP 和 CDER 对辅料安全性评价

60 4 在制剂中药用辅料的要求中, 对常用的注射剂的进行了归纳并对国内改剂型过程中辅料的使用结合具体例子, 阐述了 CDE 从技术审评的角度, 对辅料使用的基本考虑 5 对处方中辅料的变更进行简单的描述

61 参考文献药品管理法药品注册管理办法 CP2000 USP27 GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EVALUATION GUIDELINES

62 谢谢! 欢迎交流指正

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇