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1 已 上 市 药 品 和 生 物 制 品 增 加 新 的 抗 肿 瘤 适 应 症 的 技 术 指 导 原 则 1998 年 12 月 美 国 FDA 发 布 2009 年 6 月 药 审 中 心 组 织 翻 译 诺 华 制 药 有 限 公 司 翻 译 北 核 协 会 审 核 药 审 中 心 最 终 核 准

2 目 录 I. 引 言... 1 II. 背 景... 1 III. 支 持 补 充 申 请 需 要 的 数 据... 2 A. 需 要 的 临 床 数 据 类 型 和 数 量... 2 B. 临 床 研 究 数 据 的 其 它 来 源... 5 IV. FDA 鼓 励 对 抗 癌 药 物 进 行 补 充 申 请 的 措 施... 6 A. 鼓 励 向 审 评 机 构 提 出 建 议... 6 B. 利 用 社 会 团 体 资 源... 7 C. 协 助 寻 找 有 希 望 的 新 适 应 症... 7 D. 支 持 申 请 者 对 药 物 应 用 的 开 发... 7 E. 继 续 优 先 审 评 某 些 补 充 申 请... 8 F. 指 派 负 责 人... 8

3 已 上 市 药 品 和 生 物 制 品 增 加 新 的 抗 肿 瘤 适 应 症 的 技 术 指 导 原 则 I. 引 言 本 指 导 原 则 的 目 的 是 指 导 申 请 者 如 何 规 划 已 上 市 抗 肿 瘤 药 物 和 生 物 制 品 新 适 应 症 的 申 请 文 件 审 评 机 构 对 于 递 交 已 批 准 药 物 和 生 物 制 品 新 适 应 症 的 补 充 申 请 持 鼓 励 态 度, 并 为 此 正 在 进 行 很 多 工 作, 本 指 导 原 则 就 是 其 工 作 内 容 的 一 部 分 另 外,1997 年 食 品 药 品 监 督 管 理 局 现 代 化 法 (the Modernization Act) 第 403 章 明 确 指 出,FDA 将 继 续 鼓 励 申 请 者 提 交 增 加 其 产 品 新 适 应 症 的 补 充 申 请, 本 指 导 原 则 与 该 法 规 的 要 求 一 致 本 企 业 指 导 原 则 讨 论 了 增 加 抗 肿 瘤 药 处 方 信 息 的 新 适 应 症 这 一 补 充 申 请 所 需 要 资 料 的 质 量 和 数 量, 另 外, 还 介 绍 了 FDA 更 新 抗 肿 瘤 药 标 签 说 明 书 内 容 的 具 体 步 骤 关 于 本 文 相 关 信 息, 申 请 者 可 参 考 下 列 指 导 原 则 : 提 供 人 用 药 品 和 生 物 制 品 有 效 性 的 临 床 证 据 (1998 年 05 月 ); 有 效 性 补 充 申 请 加 速 审 评 的 标 准, 包 括 优 先 审 评 有 效 性 补 充 申 请 (1998 年 05 月 ) II. 背 景 一 个 产 品 标 签 说 明 书 是 为 了 提 供 某 个 产 品 的 全 面 处 方 信 息, 应 包 括 所 有 具 有 足 够 数 据 证 明 产 品 安 全 性 和 有 效 性 的 临 床 适 应 症 在 临 床 实 践 中, 抗 癌 产 品 增 加 许 多 新 的 适 应 症 是 很 常 见 的 现 象, 但 是, 却 未 被 列 入 产 品 标 签 说 明 书 中, 尽 管 它 们 已 得 到 了 临 床 研 究 发 表 数 据 的 支 持 目 前, 上 市 许 可 证 持 有 者 在 对 其 已 上 市 产 品 递 交 增 加 新 适 应 症 补 充 申 请 的 过 程 中, 同 时 存 在 着 积 极 和 消 极 因 素 除 了 可 以 给 患 者 和 临 床 医 生 提 供 已 得 到 科 学 证 实 的 最 佳 最 新 信 息 的 目 标 之 外, 积 极 因 素 还 包 括 :(1) 因 为 能 促 进 产 品 用 于 治 疗 更 多 的 临 床 适 应 症, 因 此 能 增 加 销 售 量 ;(2) 更 有 可 能 获 得 第 三 方 保 险 公 司 报 销 但 是, 同 时 还 存 在 着 大 量 消 极 因 素, 包 括 :(1) 需 要 支 付 一 定 成 本 和 工 作 量 来 完 成 新 研 究 以 证 实 新 适 应 症 患 者 能 够 获 益 ;(2) 需 要 支 付 一 定 成 本 和 工 作 量 提 交 临 床 新 适 应 症 申 报 资 料, 以 获 得 药 政 当 局 批 准 ;(3) 如 果 临 床 上 已 经 将 该 药 物 用 于 新 适 应 症 特 别 是 它 不 再 处 于 专 利 保 护 的 状 态 下, 那 么 即 使 修 订 了 标 签 说 明 书 内 容 也 无 法 获 得 商 业 利 润 迄 今 为 止, 积 极 和 消 极 因 素 的 净 效 应 作 用 结 果 为, 申 报 已 上 市 抗 肿 瘤 药 增 加 新 适 应 症 的 补 充 申 请 数 量 较 少 FDA 从 1997 年 开 始 着 手 改 进 补 充 申 请 的 批 准 程 序, 使 增 加 药 品 标 签 说 明 书 中 安 全 有 效 的 抗 肿 瘤 治 疗 新 适 应 症 更 为 便 捷,FDA 的 这 一 举 措 得 到 了 1997 年 现 代 化 法 第 403 章 的 支 持 1997 年 现 代 化 法 中 明 确 规 定 应 采 取 的 更 多 鼓 励 措 施,FDA 认 为 这 些 措 施 将 鼓 励 抗 肿 瘤 药 增 加 新 适 应 症 补 充 申 请 的 申 报 下 一 节 对 FDA 在 这 方 面 所 做 工 作 进 行 了 较 详 细 的 1

4 讨 论, 包 括 :(1) 说 明 抗 肿 瘤 药 物 增 加 新 适 应 症 的 补 充 申 请 中 需 要 提 供 什 么 样 的 证 据 ( 该 说 明 还 与 评 估 初 期 申 请 中 介 绍 的 适 应 症 相 关 )(2) 发 现 在 抗 肿 瘤 治 疗 中 已 广 泛 使 用 了 药 品 标 签 外 用 途 (unlabeled uses), 并 且 现 有 资 料 或 新 近 出 现 的 资 料 可 能 支 持 了 上 述 应 用 (3) 与 企 业 和 其 它 研 究 机 构 ( 如 国 立 卫 生 研 究 院 ) 沟 通 交 流, 以 减 少 抗 肿 瘤 治 疗 增 加 新 适 应 症 补 充 申 请 申 报 过 程 中 的 障 碍 III. 支 持 补 充 申 请 需 要 的 数 据 为 了 增 加 已 上 市 药 品 标 签 说 明 书 中 的 新 适 应 症 信 息, 上 市 许 可 证 持 有 者 必 须 递 交 补 充 上 市 申 请, 以 提 供 数 据 来 证 明 产 品 对 新 适 应 症 的 安 全 性 和 有 效 性 (21 CFR , 21 CFR 601.2) 申 请 资 料 中 应 提 供 所 有 相 关 的 临 床 研 究 资 料, 包 括 阴 性 结 果 含 糊 不 清 的 结 果 和 阳 性 检 查 结 果 资 料 有 两 种 来 源 : 一 种 是 以 制 药 公 司 为 申 办 者 所 进 行 的 临 床 研 究, 目 的 是 为 了 检 测 该 药 物 在 新 适 应 症 中 的 安 全 有 效 性 ; 或 可 来 自 大 量 其 它 替 代 资 源 ( 见 下 面 第 B 节 ) 1 申 请 者 必 须 提 供 足 够 数 量 的 高 质 量 资 料 来 证 明 新 适 应 症 的 安 全 有 效 性, 提 供 的 资 料 应 具 有 高 度 的 可 靠 性, 满 足 上 述 条 件 才 能 获 得 批 准 这 也 是 法 规 的 要 求 也 是 科 学 的 要 求 A. 需 要 的 临 床 数 据 类 型 和 数 量 已 上 市 产 品 增 加 新 适 应 症 的 补 充 申 请 中, 支 持 产 品 安 全 有 效 性 声 明 所 需 要 的 资 料 类 型 和 数 量 取 决 于 该 药 物 已 有 的 信 息 ( 请 见 提 供 人 用 药 品 和 生 物 制 品 有 效 性 的 临 床 证 据 ) 在 很 多 情 况 下, 既 往 临 床 研 究 的 结 果 可 以 支 持 后 续 临 床 研 究 的 检 查 结 果 另 外, 应 提 供 的 临 床 数 据 类 型 和 数 量 还 取 决 于 以 下 因 素 : 所 研 究 的 癌 症 适 应 症 ; 其 它 治 疗 方 法 的 有 效 性 和 适 用 性 ; 研 究 中 的 特 殊 观 察 结 果 例 如, 对 于 难 治 性 癌 症, 即 现 有 治 疗 方 法 不 能 提 供 显 著 获 益 的 状 况 下, 如 果 非 随 机 化 研 究 结 果 显 示 某 种 新 的 治 疗 药 物 能 提 供 显 著 的 客 观 缓 解 率, 其 用 药 毒 性 为 可 耐 受 的, 那 么 该 结 果 可 能 足 以 支 持 按 照 加 速 批 准 法 规 进 行 批 准 在 这 种 情 况 下, 可 将 客 观 缓 解 率 视 为 一 种 合 理 的 替 代 终 点, 其 可 能 预 测 出 临 床 获 益 ; 提 供 证 据 以 证 实 在 批 准 后 可 得 到 临 床 获 益 效 果 在 可 获 得 持 久 性 完 全 缓 解 的 状 况 下, 具 有 持 久 性 完 全 缓 解 有 效 率 的 非 随 机 化 研 究 结 果 可 成 为 显 示 有 效 性 的 有 力 证 据 ( 无 需 其 它 依 据 ) 在 现 有 治 疗 方 法 能 提 供 获 益 的 状 况 下, 单 独 的 部 分 缓 解 结 果 通 常 不 能 成 为 批 准 依 据 在 这 种 状 况 下, 通 常 应 进 行 并 行 的 随 机 对 照 研 究, 并 采 用 临 床 终 点 如 生 存 期 和 / 或 症 状 改 善 获 益 等 1 强 烈 建 议 进 行 癌 症 患 者 治 疗 用 产 品 研 究 的 申 请 者, 应 向 审 评 机 构 咨 询 有 关 研 究 设 计 和 产 品 开 发 方 案 方 面 的 特 别 建 议, 特 别 是 在 启 动 资 源 密 集 型 研 究 或 用 于 上 市 申 请 目 的 研 究 之 前 2

5 在 辅 助 治 疗 情 况 中, 如 果 所 有 已 知 肿 瘤 均 已 得 到 有 效 治 疗 ( 如 外 科 手 术 切 除 ) 且 许 多 或 大 多 数 患 者 可 获 得 长 期 生 存 期 获 益, 即 使 其 未 接 受 进 一 步 治 疗 也 不 会 出 现 复 发, 此 时, 具 有 严 重 用 药 毒 性 的 风 险 可 能 会 难 以 接 受, 因 此 通 常 需 要 较 大 规 模 的 随 机 化 研 究 来 评 估 新 药 的 获 益 和 风 险 正 如 提 供 人 用 药 品 和 生 物 制 品 有 效 性 的 临 床 证 据 中 所 指 出 的 那 样, 支 持 已 上 市 产 品 新 增 适 应 症 所 需 要 的 附 加 临 床 数 据 可 能 不 如 初 期 申 请 所 需 要 的 临 床 数 据 广 泛 ( 通 常 要 求 包 括 一 项 以 上 对 照 试 验 结 果 以 提 供 独 立 证 明 ), 因 为 现 有 对 照 试 验 数 据 可 对 新 适 应 症 提 供 有 力 的 支 持 下 面 举 例 说 明 可 能 足 以 确 定 产 品 在 新 癌 症 适 应 症 中 有 效 性 和 安 全 性 的 临 床 数 据 类 型 和 数 量 2 1. 如 果 某 药 在 某 一 类 型 癌 症 患 者 治 疗 中 已 显 示 了 安 全 性 和 有 效 性, 且 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 多 中 心 研 究 结 果 证 明 了 其 在 另 一 类 癌 症 中 可 接 受 的 安 全 性 和 有 效 性, 并 已 知 其 应 答 模 式 与 化 疗 结 果 大 体 相 似 时, 那 么 该 研 究 结 果 可 作 为 支 持 在 标 签 中 说 明 书 增 加 上 述 附 加 癌 症 类 型 的 依 据 例 如, 如 果 目 前 某 产 品 已 被 批 准 用 于 治 疗 晚 期 头 颈 鳞 癌, 那 么 为 了 批 准 其 在 另 一 种 晚 期 呼 吸 消 化 道 鳞 癌 治 疗 中 的 应 用 ( 如 鳞 状 细 胞 肺 癌 或 食 管 癌 ), 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 多 中 心 研 究 可 能 已 足 够 提 供 批 准 依 据 3 同 样, 对 于 晚 期 难 治 性 实 体 瘤, 如 果 某 药 已 显 示 其 在 治 疗 患 者 时 的 安 全 性 和 有 效 性, 那 么 另 一 种 晚 期 难 治 性 实 体 瘤 患 者 中 进 行 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 多 中 心 研 究 ( 采 用 适 当 的 终 点, 取 决 于 与 其 它 已 有 治 疗 方 法 相 比 所 显 示 的 获 益 状 况 ), 可 能 足 以 作 为 支 持 其 治 疗 另 一 种 难 治 性 实 体 瘤 的 批 准 依 据 2. 如 果 某 药 在 某 类 癌 症 成 人 患 者 治 疗 中 已 显 示 了 安 全 性 和 有 效 性, 那 么 证 明 该 药 在 儿 童 患 者 中 安 全 性 和 有 效 性 所 需 要 的 附 加 数 据 便 可 以 简 化 如 果 儿 童 和 成 人 中 的 药 物 效 应 和 所 研 究 癌 症 生 物 学 性 质 相 似, 且 该 药 的 适 应 症 在 儿 童 中 目 前 尚 无 已 知 的 根 治 疗 法, 那 么 证 明 儿 童 用 药 安 全 性 的 单 项 研 究 结 果 ( 通 常 提 供 的 药 代 动 力 学 数 据 于 之 前 成 人 研 究 中 的 药 代 动 力 学 检 查 结 果 具 有 可 比 性, 包 括 缓 解 率 观 察 结 果 ) 通 常 已 经 足 够 支 持 该 申 请 批 准 4 但 是, 如 果 儿 童 疾 病 患 者 中 目 前 已 有 明 确 的 根 治 疗 法, 通 常 需 要 进 行 一 项 采 2 在 各 例 子 中, 假 设 的 前 提 为 : 临 床 试 验 设 计 合 理 实 施 良 好 ; 试 验 结 果 为 获 益 的 ; 其 它 研 究 数 据 与 观 察 到 的 获 益 结 果 不 矛 盾 在 某 些 状 况 中, 未 包 括 并 行 的 随 机 对 照 组 的 试 验 也 可 认 为 是 充 分 的 良 好 对 照 的 临 床 试 验, 此 时 可 以 采 用 外 部 对 照 组 相 反, 包 括 同 期 对 照 组 的 试 验 不 一 定 都 是 充 分 的 良 好 对 照 的 试 验 ( 如 研 究 的 设 计 或 实 施 存 在 着 严 重 缺 陷 或 选 择 的 对 照 组 不 适 当 的 状 况 下 ) 3 在 本 文 件 中, 批 准 可 能 表 示 常 规 批 准 或 加 速 批 准, 其 取 决 于 所 研 究 的 特 殊 肿 瘤 适 应 症 研 究 终 点 和 详 细 的 研 究 检 查 结 果 4 其 反 映 了 现 行 FDA CDER/CBER 企 业 指 导 原 则 儿 童 用 途 补 充 申 请 的 内 容 和 格 式 的 要 求, 同 样 3

6 用 符 合 伦 理 学 和 科 学 的 随 机 对 照 设 计 试 验 ( 采 用 生 存 期 和 / 或 出 现 进 展 时 间 终 点, 其 取 决 于 具 体 状 况 ), 然 后 才 能 将 新 药 物 疗 法 标 示 为 已 知 根 治 疗 法 的 替 代 方 法 3. 用 于 减 轻 癌 症 治 疗 不 良 反 应 的 某 些 药 物, 其 通 常 可 能 也 会 出 现 同 时 显 著 降 低 疗 效 问 题 如 果 某 药 用 于 某 类 肿 瘤 患 者 能 够 在 减 轻 不 良 反 应 的 同 时 而 不 显 著 降 低 疗 效, 那 么 通 常 这 种 药 物 的 说 明 书 中 应 标 明 仅 限 于 用 于 该 类 癌 症 如 果 要 求 扩 大 用 于 其 它 癌 症 的 治 疗, 那 么 将 根 据 是 否 会 出 现 以 下 特 别 担 忧 的 问 题 而 作 出 判 定 : 在 其 它 癌 症 治 疗 中 药 品 可 能 不 会 减 轻 毒 性 或 者 可 能 会 显 著 降 低 疗 效 如 果 出 现 了 这 些 担 忧 的 问 题, 所 进 行 的 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 多 中 心 补 充 的 研 究 能 够 表 明 该 药 物 能 够 相 似 地 降 低 另 一 种 癌 症 患 者 的 不 良 反 应, 同 时 又 不 会 显 著 降 低 抗 癌 疗 效, 此 时 该 单 个 研 究 结 果 就 足 以 支 持 在 药 品 标 签 说 明 书 中 增 加 以 下 内 容 说 明 : 将 该 药 物 用 于 缓 解 所 有 ( 其 他 肿 瘤 ) 相 似 姑 息 治 疗 中 的 不 良 反 应 但 是, 如 果 已 有 的 治 疗 方 法 可 能 已 达 到 治 愈 目 标 或 与 患 者 重 要 的 生 存 期 获 益 有 密 切 关 系, 那 么 该 单 个 研 究 结 果 就 不 可 能 支 持 在 说 明 书 中 增 加 上 述 说 明 在 这 种 状 况 下, 能 否 保 持 原 有 有 效 性 尤 其 重 要, 因 此 通 常 需 要 额 外 的 研 究 来 证 实 对 原 有 有 效 性 的 保 持 状 况 4. 新 用 药 方 案 ( 包 括 对 已 批 准 适 应 症 的 给 药 剂 量 范 围 变 更 和 用 药 时 间 变 更 ) 可 改 善 有 效 性 耐 受 性 或 方 便 性 一 般 来 说, 如 果 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 研 究 结 果 证 明 了 药 品 的 不 同 用 药 方 案 在 批 准 适 应 症 治 疗 中 安 全 而 有 效 时, 那 么 该 研 究 足 以 作 为 支 持 在 药 品 标 签 说 明 书 中 增 加 新 用 药 方 案 的 申 请 依 据 5. 如 果 某 药 已 显 示 在 治 疗 某 种 晚 期 难 治 性 癌 症 患 者 中 的 安 全 性 有 效 性, 且 如 果 补 充 申 请 拟 用 于 同 一 癌 症 的 早 期, 那 么 证 明 其 安 全 有 效 性 的 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 多 中 心 研 究 足 以 作 为 支 持 该 补 充 申 请 的 依 据 例 如 某 药 已 批 准 用 于 一 线 治 疗 失 败 的 转 移 性 结 直 肠 癌 或 乳 腺 癌, 那 么 该 药 的 单 个 随 机 对 照 一 线 治 疗 试 验 ( 采 用 生 存 期 或 者 可 能 以 疾 病 进 展 时 间 作 为 终 点 指 标, 但 以 疾 病 进 展 时 间 终 点 进 行 评 估 时 应 谨 慎 ) 就 可 以 作 为 支 持 其 作 为 相 同 症 状 一 线 用 药 的 批 准 依 据 6. 如 果 某 药 作 为 治 疗 某 种 癌 症 联 合 用 药 方 案 的 一 部 分 已 显 示 安 全 有 效 性, 且 如 果 单 个 充 分 的 良 好 对 照 研 究 结 果 表 明 该 药 在 相 同 临 床 的 情 况 中 作 为 不 同 联 合 用 药 的 一 部 分 或 进 行 单 药 治 疗 时 是 安 全 有 效 的, 那 么 该 研 究 就 足 以 作 为 支 持 在 产 品 标 签 说 明 书 中 增 加 该 新 的 联 合 用 药 方 案 或 新 单 药 治 疗 用 药 方 案 的 依 据 同 样 的, 如 果 某 药 作 为 某 类 癌 症 治 疗 的 单 药 治 疗 药 物 已 显 示 安 全 有 效 性, 且 如 果 单 个 充 分 的 良 好 对 照 的 临 床 研 究 能 证 明 该 药 物 与 其 它 药 品 ( 已 知 其 在 治 疗 该 症 状 时 安 全 请 见 最 终 法 规,59 联 邦 文 件 档 64240,1994 年 12 月 13 日 4

7 有 效 ) 联 合 用 药 的 安 全 有 效 性, 那 么 该 研 究 就 足 以 作 为 支 持 在 药 品 标 签 说 明 书 中 增 加 该 新 的 联 合 用 药 方 案 的 依 据 7. 如 果 某 药 的 安 全 性 / 毒 性 特 征 在 之 前 研 究 中 已 完 全 确 定, 且 新 药 用 药 方 案 合 并 治 疗 或 需 要 补 充 安 全 性 数 据 的 治 疗 患 者 人 群 中 未 出 现 重 大 变 更, 那 么 支 持 该 药 增 加 临 床 适 应 症 所 需 要 的 安 全 性 资 料 可 以 简 化 8. 根 据 之 前 上 市 申 请 中 向 FDA 递 交 的 资 料 以 及 之 前 申 请 中 评 价 的 患 者 人 群 与 本 品 计 划 新 适 应 症 中 所 包 括 患 者 人 群 的 相 似 程 度 ( 包 括 合 并 用 药 ), 新 适 应 症 的 补 充 申 请 通 常 不 需 要 提 供 下 列 额 外 资 料 : 药 代 动 力 学 (PK) 资 料 ; 合 并 用 药 和 可 能 的 药 物 间 相 互 作 用 资 料 ; 以 及 评 价 药 物 与 年 龄 性 别 人 种 以 及 合 并 症 的 安 全 性 关 系 资 料 所 有 上 述 例 子 目 的 为 介 绍 对 支 持 典 型 标 签 说 明 书 变 更 所 需 要 提 供 的 资 料 数 量 和 类 型 的 一 般 要 求 但 根 据 对 药 品 认 识 的 程 度 和 所 研 究 的 特 殊 癌 症 适 应 症, 有 时 针 对 不 同 的 情 况 可 能 会 要 求 提 供 很 大 不 同 的 特 殊 数 据 FDA 大 力 鼓 励 申 请 者 在 进 行 临 床 研 究 前 咨 询 FDA 对 支 持 新 药 品 标 签 说 明 书 所 进 行 的 研 究 项 目 设 计 的 建 议 B. 临 床 研 究 数 据 的 其 它 来 源 尽 管 由 制 药 公 司 所 实 施 的 临 床 研 究 通 常 经 过 了 严 格 的 监 督 和 质 量 控 制 稽 查, 能 达 到 很 高 的 质 量, 但 其 它 方 法 ( 如 下 所 述 ) 同 样 可 以 提 供 可 靠 的 资 料 来 支 持 产 品 在 抗 癌 治 疗 中 的 安 全 有 效 性 例 如, 大 部 分 乳 腺 癌 和 肠 癌 辅 助 治 疗 相 关 资 料 的 来 源 研 究 不 是 由 制 药 公 司 实 施 的 ( 见 提 供 人 用 药 品 和 生 物 制 品 有 效 性 的 临 床 证 据 ), 下 面 举 例 说 明 了 一 些 搜 集 资 料 的 其 它 方 法 : 1. 富 有 经 验 的 独 立 癌 症 临 床 试 验 组 织 所 提 供 的 资 料, 包 括 各 患 者 资 料 研 究 报 告 和 统 计 分 析 报 告, 该 类 组 织 机 构 完 整, 有 公 开 的 研 究 数 据 管 理 监 查 稽 查 程 序 ; 高 质 量 研 究 记 录 ( 例 如, 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 发 起 的 癌 症 研 究 合 作 组 或 其 它 具 有 高 度 可 信 度 而 不 以 获 取 商 业 利 益 为 研 究 目 标 的 机 构 ) 符 合 以 下 两 个 条 件 时, 制 药 公 司 就 可 以 将 上 述 资 料 递 交 FDA 用 于 补 充 上 述 申 请 注 册, 而 不 需 要 进 行 其 它 资 料 收 集 稽 查 或 分 析, 这 两 个 条 件 为 :(1) 临 床 试 验 机 构 能 提 供 必 要 的 信 息 以 供 FDA 检 验 核 实 资 料 的 准 确 性 和 真 实 性, 并 分 析 提 供 的 资 料 能 否 支 持 所 有 主 要 研 究 检 查 结 果 ( 例 如, 在 使 用 客 观 缓 解 率 作 为 主 要 有 效 性 变 量 指 标 时, 应 提 供 分 层 资 料 随 机 资 料 肿 瘤 大 小 的 测 定 方 法 等 ;(2) 临 床 研 究 组 织 愿 意 配 合 FDA 的 工 作, 回 答 FDA 在 审 评 过 程 中 提 出 的 问 题 尽 管 上 述 研 究 机 构 通 常 不 像 制 药 企 业 那 样 每 个 月 进 行 一 次 现 场 监 查, 但 他 们 确 实 已 经 建 立 了 稽 查 程 序 FDA 在 过 去 的 几 年 中 对 这 种 独 立 研 究 机 构 所 提 供 的 资 料 和 分 析 报 告 已 有 了 广 泛 的 审 评 经 验, 结 果 发 现 他 们 所 提 供 的 资 料 和 分 析 报 告 通 常 是 非 常 可 信 和 可 靠 5

8 的 2. 在 同 行 评 议 期 刊 上 发 表 了 足 够 详 细 内 容 的 几 项 多 中 心 对 照 研 究 报 告, 其 一 致 表 明 该 药 物 在 癌 症 适 应 症 中 的 安 全 有 效 性, 那 么 这 些 报 告 就 可 以 作 为 证 明 该 药 物 在 癌 症 适 应 症 中 安 全 有 效 性 的 主 要 基 础 但 研 究 报 告 这 些 数 据 的 中 心 和 研 究 者 应 该 对 肿 瘤 临 床 研 究 有 足 够 的 经 验, 并 且 不 以 商 业 利 益 为 研 究 目 的 大 多 数 情 况 下, 除 非 能 获 得 许 多 已 发 表 的 确 证 结 果 报 告, 一 般 还 需 要 选 择 性 提 供 额 外 信 息 来 补 充 上 述 文 献 报 告 ( 如 研 究 方 案 复 印 件 ; 提 供 相 关 基 线 情 况 研 究 结 果 信 息 的 计 算 机 数 据 库 ; 和 / 或 报 告 了 主 要 有 效 性 和 安 全 性 检 查 结 果 的 各 患 者 病 历 ) 从 近 期 进 行 的 研 究 中 通 常 不 难 获 得 这 些 额 外 信 息, 其 可 大 大 增 加 研 究 支 持 产 品 标 签 说 明 书 中 的 内 容 的 批 准 以 单 篇 发 表 报 告 加 上 述 额 外 信 息, 其 可 能 会 具 有 说 服 力 对 上 述 额 外 信 息 的 一 般 要 求 是 根 据 以 往 经 验 提 出 的, 都 是 以 前 对 研 究 记 录 的 审 评 结 果 来 看,FDA 有 时 无 法 验 证 已 发 表 研 究 中 的 主 要 研 究 结 果 ( 包 括 发 表 在 高 水 平 同 行 评 议 期 刊 上 的 多 中 心 研 究 ) IV. FDA 鼓 励 对 抗 癌 药 物 进 行 补 充 申 请 的 措 施 在 私 人 机 构 学 术 机 构 和 政 府 部 门 中 许 多 研 究 者 的 努 力 工 作 下, 不 断 会 有 许 多 治 疗 癌 症 的 方 法 被 开 发 出 来, 有 时 甚 至 是 以 很 快 的 速 度 来 创 新 当 一 个 药 物 在 获 得 初 次 上 市 批 准 后, 往 往 会 被 应 用 于 治 疗 各 种 肿 瘤 疾 病, 特 别 是 那 些 还 缺 乏 有 效 治 疗 手 段 的 肿 瘤 因 此, 药 品 标 签 说 明 书 中 就 不 可 能 包 括 那 些 有 希 望 用 于 新 用 途 的 最 新 信 息 很 多 情 况 下, 早 期 被 认 为 有 希 望 的 用 法 往 往 被 后 来 的 确 定 性 研 究 结 果 所 否 定 但 是, 重 要 的 一 点 是, 抗 癌 药 物 标 签 说 明 书 中 应 该 包 括 所 有 已 经 得 到 科 学 证 实 安 全 有 效 的 用 法 信 息 FDA 已 采 取 了 大 量 措 施 来 提 高 目 前 已 批 准 用 于 抗 癌 治 疗 药 品 标 签 说 明 书 的 质 量, 按 照 现 代 化 大 法 中 的 要 求,FDA 还 将 采 取 以 下 其 它 措 施 : A. 鼓 励 向 审 评 机 构 提 出 建 议 FDA 将 给 予 考 虑 各 种 来 源 的 关 于 目 前 已 上 市 抗 癌 药 物 极 有 希 望 的 新 适 应 症 信 息, 并 且 实 施 检 查 以 确 认 其 是 否 可 以 被 纳 入 药 品 标 签 说 明 书 中 关 于 药 物 和 生 物 制 品 的 上 述 新 适 应 症 建 议, 可 以 分 别 递 交 至 以 下 单 位 : 肿 瘤 药 品 部 (HFD-150) FDA 药 品 审 评 与 研 究 中 心 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 或 临 床 试 验 设 计 和 分 析 部 肿 瘤 组 (HFM-573) 6

9 FDA 生 物 制 品 审 评 与 研 究 中 心, 1401 Rockville Pike, Rockville, MD B. 利 用 社 会 团 体 资 源 在 过 去 的 时 间 里,FDA 曾 经 对 参 与 癌 症 研 究 和 治 疗 的 私 立 机 构 学 术 机 构 和 专 业 团 体 等 进 行 过 调 查, 以 了 解 他 们 对 将 药 物 用 于 现 有 药 品 标 签 说 明 书 以 外 的 抗 癌 治 疗 适 应 症 的 看 法 适 当 的 时 候,FDA 还 与 上 市 产 品 的 商 业 申 请 者 见 面, 并 鼓 励 他 们 进 行 补 充 上 市 申 请 正 如 现 代 化 大 法 所 要 求 的,FDA 将 继 续 采 取 扩 大 范 围 的 措 施 努 力 来 对 从 事 癌 症 研 究 和 治 疗 的 主 要 社 会 团 体 进 行 调 查, 以 了 解 他 们 对 抗 癌 治 疗 新 适 应 症 的 观 点, 检 查 其 是 否 可 以 被 纳 入 现 有 上 市 药 品 标 签 说 明 书 中, 这 些 社 会 团 体 包 括 : 专 业 协 会 癌 症 患 者 和 研 究 支 持 组 织 其 它 政 府 机 构 及 其 它 相 关 团 体 和 个 人 FDA 将 要 求 这 些 团 体 和 个 人 检 索 可 支 持 补 充 申 请 的 研 究 资 料, 包 括 已 发 表 和 未 发 表 的 信 息 FDA 还 将 和 他 们 合 作, 以 鼓 励 申 请 者 :(1) 在 已 经 完 成 了 确 证 性 研 究 后, 鼓 励 他 们 准 备 补 充 申 请 资 料 (2) 在 得 到 初 步 研 究 检 查 结 果 可 支 持 进 行 补 充 申 请 的 状 况 下, 鼓 励 他 们 进 行 必 要 的 进 一 步 研 究 审 评 机 构 将 与 商 业 申 请 者 讨 论 具 有 希 望 的 品 种, 并 鼓 励 他 们 对 现 有 数 据 进 行 评 价, 在 现 有 资 料 足 够 的 状 况 下, 鼓 励 他 们 进 行 补 充 上 市 申 请 C. 协 助 寻 找 有 希 望 的 新 适 应 症 FDA 将 制 定 专 门 程 序, 鼓 励 审 评 机 构 工 作 人 员 定 期 对 各 抗 癌 药 物 标 签 说 明 书 内 容 进 行 审 核, 其 目 的 为 发 现 尚 未 纳 入 标 签 说 明 书 中 但 又 有 充 足 临 床 研 究 结 果 给 予 支 持 的 新 适 应 症 和 用 药 方 案 尽 管 该 项 工 作 的 成 就 取 决 于 每 位 员 工 的 工 作 量 和 效 率,FDA 将 力 争 每 年 对 10% 20% 的 已 上 市 抗 癌 药 物 的 标 签 说 明 书 内 容 进 行 定 期 审 核 D. 支 持 申 请 者 对 药 物 应 用 的 开 发 在 某 些 情 况 下, 药 品 商 业 申 请 者 可 能 无 法 按 照 FDA 的 要 求 对 已 有 抗 癌 药 物 标 签 说 明 书 以 外 的 适 应 症 用 法 给 予 评 价 或 考 虑 整 理 文 件 以 进 行 补 充 上 市 申 请 在 这 种 情 况 下, FDA 可 能 会 根 据 特 殊 情 况 按 照 现 有 法 律 法 规 来 寻 求 其 它 解 决 方 法 例 如,FDA 可 发 表 公 告, 内 容 为 审 评 机 构 有 兴 趣 受 理 某 种 补 充 申 请 以 进 行 审 评 FDA 可 能 会 要 求 其 它 政 府 机 构 工 作 人 员 ( 如 国 立 癌 症 研 究 所 工 作 人 员 ) 对 资 料 进 行 总 结 和 分 析, 以 供 FDA 审 评 需 要 时,FDA 可 直 接 联 系 研 究 者, 要 求 他 们 提 供 研 究 资 料 以 供 机 构 审 评 工 作 人 员 进 行 总 结 分 析 7

10 E. 继 续 优 先 审 评 某 些 补 充 申 请 药 品 补 充 申 请 是 否 能 继 续 获 得 优 先 审 评 将 取 决 于 药 品 新 适 应 症 的 重 要 性 65 与 原 上 市 申 请 审 评 程 序 一 样, 如 果 对 申 请 的 初 步 审 评 结 果 认 为 某 药 的 新 适 应 症 与 其 它 已 上 市 药 物 相 比, 在 治 疗 诊 断 预 防 疾 病 等 方 面 具 有 显 著 改 善 作 用, 那 么 该 抗 癌 药 物 的 新 适 应 症 补 充 申 请 就 可 获 得 优 先 审 评 资 格 已 经 获 得 另 一 种 适 应 症 批 准 的 药 物, 并 不 影 响 FDA 对 新 的 补 充 申 请 做 出 能 否 获 得 优 先 审 评 的 决 定 F. 指 派 负 责 人 遵 照 现 代 化 大 法 第 403 章 (c) 的 要 求,CDER 和 CBER 已 经 指 派 了 一 些 负 责 人, 来 负 责 (1) 督 促 对 已 批 准 药 品 补 充 申 请 的 加 速 审 评,(2) 并 与 申 请 者 一 同 工 作, 以 促 进 支 持 补 充 申 请 资 料 的 开 发 和 递 交 FDA 药 品 审 评 与 研 究 中 心 (5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857) 中 的 医 学 政 策 部 副 主 任 应 该 是 符 合 现 代 化 大 法 第 403(c) 章 要 求 的 指 定 人 选, 其 负 责 与 申 请 者 一 起 工 作 以 促 进 补 充 申 请 的 开 发 肿 瘤 药 品 部 中 的 部 门 主 任 特 别 助 理 是 指 定 人 选, 其 负 责 与 申 请 者 一 起 促 进 支 持 抗 癌 药 物 补 充 申 请 资 料 的 开 发 和 递 交 负 责 人 的 工 作 内 容 包 括 : 主 动 与 癌 症 研 究 和 治 疗 团 体 中 的 主 要 组 织 和 个 人 联 系, 了 解 他 们 的 观 点 ; 管 理 和 监 督 可 能 对 标 签 说 明 书 内 容 修 订 所 采 取 的 行 动 ; 撰 写 定 期 进 展 报 告 CBER 中 医 学 部 (1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852) 副 主 任 应 该 是 符 合 大 法 第 403(c) 章 要 求 的 督 促 补 充 申 请 的 负 责 人 对 于 大 部 分 肿 瘤 药 物 申 请 的 审 评 活 动, 将 由 治 疗 研 究 和 审 评 办 公 室,HFM-500, 生 物 制 品 审 评 与 研 究 中 心,FDA(1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852) 负 责 临 床 试 验 设 计 和 分 析 部 的 肿 瘤 组 将 与 申 请 者 合 作, 以 促 进 支 持 抗 癌 生 物 制 品 补 充 申 请 资 料 的 开 发 和 递 交 5 同 样 请 见 企 业 指 导 原 则 : 有 效 性 补 充 申 请 的 加 速 审 评 标 准, 包 括 优 先 性 有 效 性 补 充 申 请,1998 年 05 月 8

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