年 收 治 的 1613 例 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人, 分 析 病 人 的 基 本 病 史 资 料 原 发 灶 病 理 生 理 特 征 肝 转 移 发 生 时 间 肝 脏 转 移 灶 特 征 手 术 和 其 他 综 合 治 疗 策 略 与 生 存 的 关 系, 分 析 影 响 结 直 肠
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- 栗 高
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1 1022 论 著 文 章 编 号 : (2011) 结 直 肠 癌 肝 转 移 生 存 分 析 朱 德 祥, 任 黎, 韦 潘 向 欧, 翟 升 永, 徐 烨, 钟 芸 诗, 刘 天 舒 b, 叶 清 海 c, 梁 博, 许 剑 民, 樊 嘉 c, 秦 新 裕 立, 摘 要 目 的 分 析 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 的 生 存 状 况 和 相 关 影 响 因 素 方 法 回 顾 性 分 析 年 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 收 治 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 的 临 床 资 料 病 理 治 疗 策 略 等 情 况, 进 行 生 存 状 况 分 析, 并 采 用 单 因 素 和 Cox 比 例 风 险 回 归 模 型 等 分 析 影 响 结 直 肠 癌 肝 转 移 生 存 的 相 关 因 素 结 果 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 总 体 中 位 生 存 期 22.0 个 月,5 年 存 活 率 为 16%, 其 中 同 时 性 肝 转 移 为 21.2 个 月 和 16%, 异 时 性 肝 转 移 为 30.1 个 月 和 23%, 同 时 性 肝 转 移 组 的 存 活 率 明 显 低 于 异 时 性 肝 转 移 组 (P<0.01) 按 治 疗 方 式 分 组, 手 术 组 病 人 的 中 位 生 存 期 为 49.8 个 月,5 年 存 活 率 为 37%, 显 著 优 于 化 疗 组 (22.2 个 月 和 0) 介 入 组 (19.0 个 月 和 11%) 化 疗 + 介 入 组 (22.8 个 月 和 10%) 局 部 治 疗 组 (28.5 个 月 和 0) 同 时 性 肝 转 移 肠 癌 原 发 灶 分 化 Ⅲ~Ⅳ 级 肝 转 移 灶 4 个 最 大 肝 转 移 灶 5 cm 和 肝 转 移 灶 非 手 术 处 理 是 影 响 病 人 预 后 的 独 立 危 险 因 素 结 论 同 时 性 肝 转 移 病 人 生 存 期 低 于 异 时 性 肝 转 移 积 极 手 术 治 疗 可 以 改 善 病 人 存 活 率 扩 大 肝 转 移 灶 切 除 的 适 应 证 对 病 人 存 活 率 无 显 著 影 响 独 立 危 险 因 素 的 评 分 体 系 可 以 评 估 病 人 的 预 后 关 键 词 结 直 肠 癌 肝 转 移 ; 生 存 分 析 中 图 分 类 号 :R6 文 献 标 志 码 :A Liver metstses of colorectl cncer: survivl nlysis ZHU De-xing*,REN Li,WEI Ye,et l. *Institute of Generl Surgery, Zhongshn Hospitl, Fudn University, Shnghi , Chin Corresponding uthor:xu Jin-min,E-mil:xujmin@yhoo.com.cn Abstrct Objective To investigte survivl in ptients with liver metstses of colorectl cncer nd identify risk fctors ssocited with survivl. Methods Clinicl, pthologic, tretment nd complete follow-up dt of the consecutive cses of colorectl liver metstsis dmitted between 2000 nd 2010 in Zhongshn Hospitl of Fudn University were nlyzed retrospectively. The prognostic vlue of different fctors ws studied through univrite nd multivrite nlyses. Results The medin survivl ws 22.0 months nd 5-yer survivl rte ws 16%. Survivl of synchronous liver metstses (21.2 months nd 16%) ws lower thn tht of metchronous liver metstses (30.1 months nd 23%, P<0.01). Survivl fter resection of liver metstses ws 49.8 months nd 37%, which ws higher thn tht fter chemotherpy(22.2 months nd 0), tht fter intervention(19.0 months nd 11%), tht fter chemotherpy combined with intervention(22.8 months nd 10%)nd tht fter locl regionl tretment (28.5 months nd 0). Five fctors were found to be significnt nd independent predictors of poor survivl by multivrite nlysis: simultneous liver metstses (P=0.005), poorly differentited primry (P=0.005), number of liver metstses 4 (P=0.008), lrgest liver metstses 5 cm (P=0.007), nd no surgicl tretment of liver metstses (P<0.001). Conclusion Survivl of synchronous liver metstses is lower thn tht of metchronous liver metstses. Resection of liver metstses provides good long-term survivl benifit for ptients with resectble nd initilly irresectble liver metstses. Expnsion of the indictions for liver resection is cceptble. Long-term survivl outcome cn be predicted from risk fctor scoring system. Keywords liver metstses of colorectl cncer; survivl nlysis 基 金 资 助 : 卫 生 部 部 属 ( 管 ) 医 院 临 床 学 科 重 点 项 目 ( 年 度 项 目 );2009 年 上 海 市 科 委 生 物 医 药 处 面 上 项 目 ( );2009 年 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 ( );2008 年 上 海 市 科 委 重 点 课 题 ( ) 作 者 单 位 : 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 复 旦 大 学 普 通 外 科 研 究 所. 普 外 科 b. 肿 瘤 科 c. 肝 外 科, 上 海 共 同 第 一 作 者 : 朱 德 祥, 任 黎, 韦 烨 通 讯 作 者 : 许 剑 民,E-mil:xujmin@yhoo.com.cn 我 国 结 直 肠 癌 发 病 率 逐 年 上 升, 尤 其 在 北 京 上 海 等 城 [1] 市 已 排 名 在 消 化 道 肿 瘤 的 第 1 位 >50% 的 结 直 肠 癌 病 人 在 原 发 灶 确 诊 时 或 行 根 治 性 切 除 术 后 发 生 肝 转 移, 如 果 这 些 病 人 没 有 接 受 治 疗, 中 位 生 存 期 仅 为 6.9 个 月,5 年 存 活 率 接 近 于 0, 肝 转 移 是 结 直 肠 癌 病 人 的 主 要 死 亡 原 因 之 一 本 文 回 顾 性 分 析 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院
2 年 收 治 的 1613 例 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人, 分 析 病 人 的 基 本 病 史 资 料 原 发 灶 病 理 生 理 特 征 肝 转 移 发 生 时 间 肝 脏 转 移 灶 特 征 手 术 和 其 他 综 合 治 疗 策 略 与 生 存 的 关 系, 分 析 影 响 结 直 肠 癌 肝 转 移 预 后 的 高 危 因 素 报 告 如 下 1 资 料 与 方 法 1.1 一 般 资 料 选 取 2000 年 1 月 至 2010 年 12 月 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 收 治 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 1613 例, 其 中 同 时 性 肝 转 移 1061 例, 男 691 例, 女 370 例, 年 龄 17~90 岁 异 时 性 肝 转 移 552 例, 男 351 例, 女 201 例, 年 龄 31~88 岁 两 组 病 人 性 别 年 龄 和 肠 道 肿 瘤 原 发 部 位 分 布 差 异 无 统 计 学 意 义 异 时 性 肝 转 移 组 确 诊 肝 转 移 时 血 清 癌 胚 抗 原 (CEA) 和 CA19-9 水 平 显 著 低 于 同 时 性 肝 转 移 组 同 时 性 肝 转 移 组 病 人 肝 转 移 灶 累 及 双 叶 和 病 灶 数 目 4 个 比 例 均 显 著 高 于 异 时 性 肝 转 移 组, 但 两 组 最 大 肝 转 移 灶 直 径 的 差 异 无 统 计 学 意 义 见 表 l 1.2 治 疗 策 略 按 最 终 治 疗 策 略 将 病 人 分 为 以 下 几 方 面 (1) 手 术 组 : 包 括 直 接 手 术 (345 例 ) 新 辅 助 治 疗 后 手 术 (121 例 ) 和 最 初 不 可 切 除 经 转 化 性 治 疗 后 手 术 (64 例 ), 术 后 28d 内 接 受 辅 助 化 疗 5- 氟 脲 嘧 啶 + 亚 叶 酸 钙 + 奥 沙 利 铂 (FOLFOX) 5- 氟 脲 嘧 啶 + 亚 叶 酸 钙 + 依 立 替 康 (FOLFIRI) 或 卡 培 他 滨 + 奥 沙 利 铂 (XELOX) 及 根 据 病 人 情 况 选 择 应 用 靶 向 药 物 (2) 化 疗 组 : 仅 使 用 FOLFOX FOLFIRI 或 XELOX 及 选 择 应 用 靶 向 药 物 化 疗 (3) 介 入 组 : 仅 采 用 经 肝 动 脉 碘 油 栓 塞 加 化 疗 药 物 灌 注 (5- 氟 脲 嘧 啶 奥 沙 利 铂 ) (4) 介 入 + 化 疗 组 : 经 肝 动 脉 碘 油 栓 塞 加 化 疗 药 物 灌 注, 联 合 全 身 化 疗 (5) 局 部 治 疗 组 : 使 用 射 频 消 融 无 水 酒 精 注 射 (PEI) 或 冰 冻 处 理 肝 转 移 灶 (6) 其 他 组 : 包 括 中 医 中 药 无 处 理 等 手 术 组 中 121 例 肝 转 移 灶 可 切 除 者 在 手 术 前 曾 接 受 新 辅 助 治 疗, 其 中 同 时 性 肝 转 移 组 35 例, 异 时 性 肝 转 移 组 86 例 64 例 (4.0%) 最 初 不 可 切 除 病 人 经 过 转 化 性 治 疗 ( 全 身 化 疗 +/- 靶 向 药 物 14 例 介 入 27 例 全 身 化 疗 + 介 入 14 例 和 射 频 消 融 无 水 酒 精 注 射 等 局 部 治 疗 9 例 ) 后 获 得 二 期 手 术 切 除, 其 中 同 时 性 肝 转 移 组 38 例 (3.6%), 异 时 性 肝 转 移 组 26 例 (4.7%) 1.3 随 访 所 有 病 人 资 料 均 登 记 收 入 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 结 直 肠 癌 数 据 库, 由 专 业 人 员 负 责 随 访, 每 年 随 访 1 次, 采 用 门 诊 电 话, 结 合 书 信 形 式, 记 录 病 人 所 有 的 治 疗 1023 经 过 和 生 存 状 况 随 访 截 点 为 , 中 位 随 访 时 间 16.5 个 月 1.4 统 计 学 方 法 应 用 SPSS 16.0 统 计 软 件 进 行 分 析, 计 数 资 料 的 比 较 采 用 χ 2 检 验, 计 量 资 料 的 比 较 采 用 t 检 验 存 活 率 采 用 寿 命 表 法 进 行 推 算, 存 活 率 用 Kpln-Meier 法 绘 制 生 存 曲 线, 并 采 用 Log-Rnk 法 进 行 比 较, 多 因 素 分 析 用 Cox 比 例 风 险 回 归 模 型,P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2.1 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 总 体 生 存 分 析 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 总 体 中 位 生 存 期 为 22.0 个 月,5 年 存 活 率 16%, 其 中 同 时 性 肝 转 移 病 人 为 21.2 个 月 和 16%, 异 时 性 肝 转 移 病 人 为 30.1 个 月 和 23% 同 时 性 肝 转 移 病 人 的 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 明 显 低 于 异 时 性 肝 转 移 (P<0.01) 年 期 间 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 总 体 中 位 生 存 期 为 18.1 个 月,5 年 存 活 率 9%, 其 中 同 时 性 肝 转 移 病 人 为 15.3 个 月 和 7%, 异 时 性 肝 转 移 病 人 为 22.0 个 月 和 13% 年 期 间 病 人 总 体 中 位 生 存 期 27.0 个 月,5 年 存 活 率 为 24%, 较 前 有 明 显 增 加 (P<0.01), 其 中 同 时 性 肝 转 移 病 人 为 23.4 个 月 和 20%, 异 时 性 肝 转 移 病 人 为 42.0 个 月 和 35%(P<0.01) 2.2 肝 转 移 灶 的 治 疗 方 法 与 预 后 关 系 不 同 治 疗 方 式 对 病 人 存 活 率 的 影 响 见 图 1 手 术 组 病 人 的 中 位 生 存 期 为 49.8 个 月,5 年 存 活 率 37%, 显 著 优 于 化 疗 组 (22.2 个 月 和 0) 介 入 组 (19.0 个 月 和 11%) 化 疗 + 介 入 组 (22.8 个 月 和 10%) 局 部 治 疗 组 (28.5 个 月 和 0) 其 他 治 疗 组 病 人 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 (9.6 个 月 和 0) 显 著 低 于 上 述 各 组 此 外, 化 疗 + 介 入 组 的 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 显 著 优 于 单 纯 介 入 组 2.3 同 时 性 肝 转 移 组 结 直 肠 癌 原 发 和 肝 转 移 灶 同 期 或 分 期 切 除 生 存 分 析 同 时 性 肝 转 移 组 中 行 结 直 肠 癌 原 发 和 肝 转 移 灶 同 期 或 分 期 切 除 的 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 分 别 为 : 同 期 (47.0 个 月,33%), 分 期 (44.0 个 月,35%),P>0.05 两 组 手 术 病 人 围 手 术 期 病 死 率 (2.0% vs. 2.4%) 和 并 发 症 发 生 率 (24.5% vs. 20.5%) 差 异 均 无 统 计 学 意 义 2.4 接 受 手 术 切 除 肝 转 移 灶 病 人 的 生 存 分 析 年 期 间 肝 转 移 灶 切 除 适 应 证 : 异 时 性 肝 转 移 ; 肝 转 移 累 及 单 叶 ; 肝 转 移 灶 <4 个 ; 肝 转 移 灶 最 大 直 径 <5cm; 肝 转 移 灶 同 时 性 肝 转 移 (n=1061) 异 时 性 肝 转 移 (n=552) 同 时 性 肝 转 移 (n=1061) 异 时 性 肝 转 移 (n=552) 表 例 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 临 床 特 征 肠 道 原 发 部 位 ( 例 ) 治 疗 前 CEA 治 疗 前 CA19-9 直 肠 乙 状 结 肠 降 结 肠 横 结 肠 升 结 肠 (μg/l) (ku/l) ± ± ± ± 累 及 肝 叶 [ 例 (%)] 肝 转 移 病 灶 数 目 [ 例 (%)] 最 大 病 灶 直 径 左 叶 右 叶 双 叶 1 个 2 个 3 个 4 个 (cm) 107(10.1) 113(20.4) 330(31.1) 624(58.8) 286(27.0) 62(5.8) 21(2.0) 256(46.4) 183(33.2) 252(45.6) 33(5.9) 4(0.8) 692(65.2) 4.75± (47.7) 4.39±2.87
3 1024 手 术 切 缘 >1cm 年 扩 大 肝 转 移 灶 切 除 适 应 证 : 结 直 肠 癌 原 发 灶 能 够 或 已 经 根 治 性 切 除 ; 根 据 肝 脏 解 剖 学 基 础 和 病 灶 范 围 肝 转 移 灶 可 完 全 切 除, 且 要 求 保 留 足 够 的 肝 脏 功 能, 肝 脏 残 留 容 积 30%~50%; 病 人 全 身 状 况 允 许, 并 没 有 不 可 切 除 的 肝 外 转 移 病 变 本 组 肝 转 移 灶 切 除 适 应 证 扩 大 前 手 术 切 除 率 为 25.1% (91/363), 适 应 证 扩 大 后 手 术 切 除 率 为 35.1%(439/1250), 较 前 明 显 提 高 (P<0.01) 其 中, 扩 大 适 应 证 之 前 同 时 性 肝 转 移 切 除 率 为 13.8%(22/160), 异 时 性 肝 转 移 切 除 率 为 34.0%(69/203); 扩 大 适 应 证 后 同 时 性 肝 转 移 切 除 率 为 31.0%(279/901), 异 时 性 肝 转 移 切 除 率 为 45.8%(160/ 349) 肝 转 移 灶 手 术 适 应 证 扩 大 前 后, 手 术 病 人 中 位 生 存 期 为 38.0 vs 个 月 5 年 存 活 率 为 32% vs. 40%(P> 0.05), 两 组 生 存 期 差 异 无 统 计 学 意 义 肝 转 移 灶 可 切 除 的 病 人 是 否 行 术 前 新 辅 助 治 疗, 中 位 生 存 期 为 44.0 vs 个 月,5 年 存 活 率 分 别 为 38% vs. 36% (P>0.05), 两 组 差 异 无 统 计 学 意 义 64 例 肝 转 移 灶 不 可 切 除, 经 转 化 性 治 疗 后 转 为 可 手 术 切 除, 占 最 初 肝 转 移 不 可 切 除 病 人 的 5.6%(64/1147), 占 所 有 手 术 病 人 的 12.1%(64/530), 中 位 生 存 期 36.9 个 月,5 年 存 活 率 30%, 虽 低 于 确 诊 时 即 可 切 除 的 病 人, 但 明 显 高 于 综 合 治 疗 后 仍 不 能 手 术 切 除 的 病 人 ( 图 2) 64 例 病 人 最 初 不 可 切 除 的 原 因 包 括 转 移 灶 病 灶 数 目 过 多, 病 灶 体 积 大, 侵 犯 重 要 血 管 和 肝 外 转 移 等 2.5 结 直 肠 癌 肝 转 移 临 床 病 理 特 征 与 预 后 的 关 系 将 病 人 按 照 肝 转 移 发 生 时 间 性 别 年 龄 肠 道 原 发 灶 部 位 病 理 类 型 分 化 程 度 浸 润 深 度 淋 巴 结 浸 润 情 况 肝 转 移 灶 累 及 叶 数 肝 转 移 灶 数 目 最 大 肝 转 移 灶 直 径 诊 断 肝 转 移 时 CEA 水 平 CA19-9 水 平, 肝 转 移 灶 不 同 治 疗 策 略 等 因 素 进 行 单 因 素 分 析 比 较 结 果 显 示 : 肝 转 移 发 生 时 间 性 别 肠 道 原 发 灶 分 化 程 度 和 浸 润 深 度 肝 转 移 灶 累 及 叶 数 肝 转 移 灶 数 目 最 大 肝 转 移 灶 直 径 诊 断 肝 转 移 时 CEA 和 CA19-9 水 平 不 同 对 生 存 差 异 具 有 统 计 学 意 义 其 中, 同 时 性 肝 转 移 女 性 结 直 肠 癌 分 化 Ⅲ~Ⅳ 级 和 T4 肝 转 移 灶 累 及 双 叶 肝 转 移 灶 4 个 最 大 肝 转 移 灶 直 径 5cm 诊 断 肝 转 移 时 CEA 5μg/L 或 者 CA kU/L 的 病 人 生 存 时 间 明 显 缩 短 2.6 生 存 多 因 素 回 归 分 析 将 单 因 素 分 析 中 对 预 后 有 影 响 的 指 标 纳 入 Cox 回 归 模 型 进 行 多 因 素 分 析, 得 出 同 时 性 肝 转 移 肠 癌 原 发 灶 分 化 Ⅲ~Ⅳ 级 肝 转 移 灶 4 个 最 大 肝 转 移 灶 直 径 5 cm 和 肝 转 移 灶 非 手 术 处 理 是 影 响 病 人 预 后 的 独 立 危 险 因 素 将 这 5 个 危 险 因 素 各 设 定 为 1 分, 所 有 病 人 分 为 0~5 分 6 个 组, 各 组 的 5 年 存 活 率 分 别 为 64% 44% 29% 4% 4% 和 1%(P<0.01) 3 讨 论 肝 脏 是 结 直 肠 癌 发 生 远 处 转 移 最 主 要 的 部 位, 超 过 半 数 的 结 直 肠 癌 病 人 会 发 生 肝 转 移, 肝 转 移 是 结 直 肠 癌 病 人 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 因 此, 如 何 诊 断 和 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 是 一 关 键 问 题 美 国 安 德 森 癌 症 中 心 一 项 对 2470 例 转 移 性 肠 癌 病 人 的 回 顾 性 研 究 发 现 中 位 生 存 期 从 年 的 14.2 个 月 增 至 年 的 29.3 个 月,5 年 存 活 率 也 从 早 期 的 9.1% 升 至 年 的 19.2%, 这 主 要 归 功 于 肝 转 移 灶 手 术 切 除 的 增 加 和 化 疗 药 物 的 进 [3] 展 我 们 研 究 中 年 结 直 肠 肠 癌 肝 转 移 病 人 的 中 位 生 存 期 达 到 22.0 个 月,5 年 存 活 率 为 16%, 尤 其 是 2005 年 以 后 较 年 明 显 提 高, 总 体 中 位 生 存 期 达 27.0 个 月,5 年 存 活 率 为 24% 因 此, 本 中 心 的 结 果 也 表 明 了 治 手 术 化 疗 介 入 化 疗 + 介 入 局 部 治 疗 中 医 药 治 疗 可 切 除 :466 例 最 初 不 可 切 除 :64 例 不 可 切 除 :1083 例 累 积 存 活 率 (%) 累 积 存 活 率 (%) 生 存 时 间 ( 个 月 ) 生 存 时 间 ( 个 月 ) 图 1 不 同 治 疗 方 法 的 生 存 期 比 较 图 2 病 人 生 存 期 比 较
4 疗 策 略 的 不 断 提 高, 对 病 人 的 5 年 存 活 率 起 到 了 很 大 作 用 目 前, 手 术 是 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 获 得 治 愈 的 最 佳 方 [4] 法 Adm 等 统 计 上 万 例 肠 癌 肝 转 移 病 人, 手 术 后 5 年 存 活 率 达 40% 美 国 安 德 森 癌 症 中 心 的 资 料 更 显 示 肝 转 移 病 人 术 后 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 达 56.3 个 月 和 55% [3] 本 组 手 术 组 病 人 的 中 位 生 存 期 和 5 年 存 活 率 达 到 49.8 个 月 和 37%, 显 著 优 于 其 余 各 治 疗 组 因 此, 目 前 公 认 手 术 是 结 直 肠 癌 肝 转 移 唯 一 可 以 治 愈 的 手 段 然 而, 临 床 上 仅 有 约 15%~25% 的 病 人 适 合 手 术 治 疗, 如 何 扩 大 外 科 治 疗 的 适 应 证 和 通 过 转 化 性 治 疗 提 高 手 术 切 除 率, 直 接 影 响 到 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 的 预 后 根 据 以 往 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 灶 可 切 除 标 准, 仅 有 约 10% 的 病 人 可 以 手 术 随 着 解 剖 外 科 医 学 的 发 展, 目 前 可 切 除 标 准 已 扩 大 为 : 转 移 灶 局 限 于 肝 脏 有 足 够 的 切 缘 充 足 的 残 肝 容 量 ( 同 时 切 除 肠 和 肝 病 灶 时 残 肝 >50%, 异 时 行 切 除 时 残 肝 >30%) 保 留 肝 解 剖 功 能 等 有 文 献 对 以 往 相 对 或 绝 对 手 术 禁 忌 证 提 出 挑 战, 如 切 缘 不 足 1cm 肝 门 淋 巴 结 转 移 可 手 术 切 除 肝 外 转 移 病 灶 ( 包 括 肺 腹 腔 等 ) 已 不 再 是 手 术 绝 对 禁 忌 证, 可 同 步 或 分 阶 段 切 除 我 们 研 究 也 发 现 随 着 手 术 适 应 证 的 扩 大, 手 术 切 除 率 显 著 增 加, 扩 大 适 应 证 前 后 围 手 术 期 的 病 死 率 (2.2% vs. 0.9%) 和 并 发 症 发 生 率 (20.8% vs. 29.8%) 差 异 无 统 计 学 意 义, 生 存 分 析 也 显 示 扩 大 手 术 适 应 证 是 可 行 的 对 可 切 除 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 术 前 可 考 虑 新 辅 助 治 [5] 疗, 包 括 化 疗 和 ( 或 ) 分 子 靶 向 药 物 等 Nordlinger 等 研 究 发 现 围 手 术 期 FOLFOX 化 疗 联 合 手 术 与 单 纯 手 术 比 较, 可 [6] 提 高 3 年 无 进 展 存 活 率 Chipp 等 发 现 新 辅 助 化 疗 可 评 价 化 疗 方 案 敏 感 性, 从 而 确 定 最 佳 的 治 疗 药 物, 还 可 作 为 [7] 病 人 预 后 的 指 标 但 也 有 不 同 的 观 点,Adm 等 对 1471 例 异 时 性 单 个 可 切 除 肝 转 移 病 人 的 多 中 心 研 究 显 示 术 前 新 辅 助 化 疗 在 存 活 率 和 无 瘤 生 存 期 方 面 均 无 优 势 此 外, 新 辅 助 化 疗 会 造 成 肝 脏 损 伤, 增 加 肝 切 除 术 后 并 发 症 的 发 生 率 [8] 新 辅 助 治 疗 还 可 致 转 移 灶 在 影 像 学 上 消 失, 但 这 些 病 灶 仍 需 手 术 切 除, 而 术 中 无 法 精 确 定 位 从 而 错 失 了 手 术 切 除 的 最 佳 时 间 [9] 本 组 研 究 中 病 例 较 少, 新 辅 助 治 疗 对 病 人 生 存 期 无 明 显 影 响 因 此, 是 否 需 实 施 新 辅 助 治 疗 病 人 的 选 择 和 手 术 时 机 的 掌 握 有 待 进 一 步 大 规 模 的 临 床 研 究 对 于 可 切 除 的 同 时 性 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 的 最 佳 治 疗 方 案 究 竟 是 同 期 切 除 结 直 肠 癌 和 肝 转 移 灶, 还 是 分 阶 段 手 [10] 术, 临 床 上 仍 存 在 争 议 de Hs 等 回 顾 分 析 228 例 病 人 认 为 同 期 手 术 组 安 全 可 行, 并 伴 有 更 低 的 累 计 并 发 症 发 生 率 (11.0% vs. 25.4%,P=0.015), 但 是 3 年 无 进 展 存 活 率 也 较 低 (8.0% vs. 26.1%,P=0.005), 同 期 手 术 对 无 进 展 生 存 有 负 [11] 面 影 响 而 Slupski 等 研 究 发 现 同 期 切 除 并 不 增 加 术 后 并 发 症 发 生 率 和 病 死 率 (2.2% vs. 2.8%), 术 中 出 血 增 加 和 手 术 时 间 延 长 并 不 对 长 期 生 存 有 负 面 影 响, 反 而 有 更 高 的 5 年 存 活 率 (45% vs. 38%,P=0.006), 因 此 同 期 切 除 肝 转 移 灶 病 人 可 能 获 益 同 期 手 术 可 以 避 免 二 次 手 术 打 击, 防 止 肝 转 移 灶 因 原 发 灶 切 除 后 迅 速 生 长, 并 且 降 低 医 疗 费 用, 可 在 有 选 择 的 病 人 中 实 施 [12] 我 们 发 现 同 期 手 术 组 病 人 在 围 手 术 期 病 死 率, 并 发 症 发 生 率 和 存 活 率 与 分 阶 段 手 术 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 对 不 可 切 除 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人, 应 通 过 多 学 科 团 队 讨 论 制 定 最 佳 的 治 疗 策 略 目 前, 临 床 对 于 究 竟 是 否 先 [13] 切 除 肠 道 肿 瘤 原 发 灶 存 在 争 议 Poultsides 等 前 瞻 性 研 究 233 例 原 发 灶 不 可 切 除 且 伴 有 同 时 性 转 移 的 结 直 肠 癌 病 人, 接 受 奥 沙 利 铂 或 依 立 替 康 为 基 础 或 者 三 药 联 合 的 化 疗 方 案 作 为 一 线 治 疗, 结 果 只 有 16 例 (7%) 因 原 发 肿 瘤 梗 阻 或 者 穿 孔 需 要 行 急 诊 手 术,10 例 (4%) 因 原 发 肿 瘤 相 关 的 症 状 需 要 非 手 术 干 预 ( 比 如 支 架 或 者 放 疗 ),213 例 (89%) 无 需 对 原 发 肿 瘤 采 取 任 何 控 制 措 施 这 些 病 人 中 最 终 有 47 例 实 施 择 期 原 发 灶 和 转 移 灶 根 治 性 切 除,8 例 在 置 放 肝 动 脉 灌 注 泵 前 先 行 切 除 原 发 灶, 总 体 中 位 生 存 期 为 18 个 月 作 者 认 为 对 于 原 发 灶 既 无 梗 阻 也 无 出 血 的 转 移 性 结 直 肠 癌 病 人 最 合 适 的 标 准 治 疗 方 式 是 化 疗, 而 无 需 切 除 原 发 病 灶 但 是, 有 多 项 研 究 支 持 先 切 除 原 发 肿 瘤, 一 项 包 括 8 个 回 顾 性 研 究 共 1062 例 病 人 的 荟 萃 分 析 表 明 [14] : 对 于 无 症 状 或 轻 度 症 状 肝 转 移 灶 不 可 切 除 的 结 直 肠 癌 转 移 病 人, 切 除 原 发 灶 可 以 延 长 病 人 生 存 期 6.0 个 月 (P<0.001), 而 单 纯 化 疗 病 人 发 生 原 发 肿 瘤 并 发 症 的 概 率 为 7.3 倍 因 此, 原 发 灶 先 行 手 术 切 除 伴 有 更 好 的 生 存 期, 还 可 降 低 源 于 原 发 肿 瘤 的 并 发 症 发 生 率, 避 免 急 诊 手 术 另 有 一 项 包 括 6 家 医 院 共 208 例 伴 有 不 可 切 除 远 处 转 移 的 结 直 肠 癌 病 人 的 回 顾 性 多 中 心 研 究 发 现 [15], 准 确 定 位 后 立 即 行 原 发 灶 手 术, 随 后 使 用 化 疗 药 物 联 合 靶 向 药 物, 可 获 得 更 长 的 生 存 期 本 中 心 研 究 更 倾 向 于 早 期 切 除 肠 道 原 发 病 灶, 目 前 也 已 开 展 一 项 前 瞻 性 多 中 心 相 关 临 床 试 验 对 不 可 切 除 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人, 近 年 来 最 大 的 进 展 是 通 过 使 用 各 种 药 物 使 不 可 切 除 的 肝 转 移 病 灶 转 换 为 可 切 除 [4,16] 目 前 多 项 临 床 研 究 表 明 化 疗 联 合 分 子 靶 向 药 物, 可 提 高 肿 瘤 的 反 应 率, 肝 转 移 灶 转 为 可 切 除, 从 而 增 加 [17] [18] 手 术 切 除 率, 改 善 病 人 预 后 Adm 等 报 道 184 例 最 初 不 可 切 除 的 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人 经 过 转 化 性 全 身 化 疗 后 变 为 可 切 除, 并 联 合 肝 转 移 灶 手 术, 其 5 年 存 活 率 达 33%, 其 中 有 24 例 (13%) 术 后 随 访 5 年 无 肿 瘤 复 发, 获 得 临 床 治 愈 我 们 的 研 究 中 也 有 64 例 最 初 不 可 切 除 病 人 通 过 转 化 性 治 疗 后 可 处 理 肝 转 移 灶, 生 存 期 分 析 虽 然 低 于 确 诊 时 即 行 肝 转 移 灶 切 除 者, 但 显 著 优 于 非 手 术 治 疗 的 病 人, 其 5 年 存 活 率 可 达 30% 1025 对 于 不 可 切 除 的 肝 转 移 病 人, 除 一 部 分 通 过 转 化 性 治 疗 变 为 可 切 除 外, 还 可 采 用 全 身 化 疗 和 ( 或 ) 靶 向 治 疗 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 术 ( 介 入 治 疗 ) 射 频 PEI 等 方 法 改 善 预 后 [19-21] 我 们 的 研 究 显 示 非 手 术 治 疗 病 人 生 存 期 虽 然 低 于
5 1026 可 手 术 病 人, 但 明 显 优 于 基 本 不 治 疗 的 病 人 以 往 文 献 缺 少 这 些 非 手 术 治 疗 方 法 相 互 之 间 的 比 较, 我 们 的 研 究 发 现 介 入 联 合 全 身 化 疗 好 于 单 纯 的 肝 动 脉 介 入 化 疗, 所 以 全 身 化 疗 联 合 局 部 的 肝 动 脉 灌 注 化 疗 效 果 较 佳 对 于 结 直 肠 癌 肝 转 移 病 人, 目 前 临 床 上 缺 乏 一 个 理 想 的 预 后 评 分 体 系 用 于 指 导 制 定 最 佳 的 治 疗 策 略 Rees [22] 等 对 929 例 病 人 的 研 究 表 明 肝 转 移 灶 >1 个 原 发 灶 淋 巴 结 阳 性 原 发 灶 低 分 化 肝 外 转 移 肝 转 移 灶 直 径 5cm CEA>60μg/L 肝 切 缘 阳 性, 据 此 分 组 5 存 活 率 从 低 风 险 组 的 64% 至 高 风 险 组 的 2% 而 我 们 研 究 提 示 肝 转 移 发 生 时 间 肠 癌 原 发 灶 分 化 程 度 肝 转 移 灶 个 数 最 大 肝 转 移 灶 大 小 和 肝 转 移 灶 治 疗 措 施, 这 5 项 因 素 是 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 独 立 预 后 因 素 根 据 这 5 项 因 素 分 组,5 年 存 活 率 也 从 0 分 的 64% 降 至 5 分 的 1%, 可 用 于 评 估 病 人 的 预 后 因 此, 我 们 有 必 要 创 建 可 靠 的 预 后 体 系, 用 于 病 人 分 层 治 疗, 比 如 哪 些 病 人 使 用 新 辅 助 或 者 辅 助 治 疗 确 定 随 访 复 查 时 间 等 参 考 文 献 [1] 上 海 市 疾 病 预 防 控 制 中 心 年 上 海 市 恶 性 肿 瘤 发 病 率 [J]. 上 海 预 防 医 学, 2010, 22(7): 400. Xu J, Qin X, Wng J, et l. Chinese guidelines for the dignosis nd comprehensive tretment of heptic metstsis of colorectl cncer[j]. J Cncer Res Clin Oncol, 2011, 137(9): [3] Kopetz S, Chng GJ, Overmn MJ, et l. Improved survivl in metsttic colorectl cncer is ssocited with doption of heptic resection nd improved chemotherpy[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(22): [4] Adm R, Hoti E, Bredt LC. Evolution of neodjuvnt therpy for extended heptic metstses-hve we reched our (non-resectble) limit?[j]. J Surg Oncol, 2010, 102(8): [5] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et l. Periopertive chemotherpy with FOLFOX4 nd surgery versus surgery lone for resectble liver metstses from colorectl cncer (EORTC Intergroup tril 40983): rndomised controlled tril[j]. Lncet, 2008, 371(9617): [6] Chipp A, Bertni E, Mkuuchi M, et l. Neodjuvnt chemotherpy followed by heptectomy for primrily resectble colorectl cncer liver metstses[j]. Heptogstroenterology, 2009, 56(91-92): [7] Adm R, Bhngui P, Poston G, et l. Is periopertive chemotherpy useful for solitry, metchronous, colorectl liver metstses?[j]. Ann Surg, 2010, 252(5): [8] Clery JM, Tnbe KT, Luwers GY, et l. Heptic toxicities ssocited with the use of preopertive systemic therpy in ptients with metsttic colorectl denocrcinom to the liver[j]. Oncologist, 2009, 14(11): [9] Gujoux S, GoéréD, Dumont F, et l. Complete rdiologicl re- sponse of colorectl liver metstses fter chemotherpy: wht cn we expect?[j]. Dig Surg, 2011, 28(2): [10] de Hs RJ, Adm R, Wicherts DA, et l. Comprison of simultneous or delyed liver surgery for limited synchronous colorectl metstses[j]. Br J Surg, 2010, 97(8): [11] Slupski M, Wlodrczyk Z, Jsinski M, et l. Outcomes of simultneous nd delyed resections of synchronous colorectl liver metstses[j]. Cn J Surg, 2009, 52(6): [12] Moug SJ, Horgn PG. The role of synchronous procedures in the tretment of colorectl liver metstses[j]. Surg Oncol, 2007, 16(1): [13] Poultsides GA, Servis EL, Sltz LB, et l. Outcome of primry tumor in ptients with synchronous stge IV colorectl cncer receiving combintion chemotherpy without surgery s initil tretment[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(20): [14] Stillwell AP, Buettner PG, Ho YH. Met-nlysis of survivl of ptients with stge IV colorectl cncer mnged with surgicl resection versus chemotherpy lone[j]. World J Surg, 2010, 34(4): [15] Kroui M, Roudot-Thorvl F, Mesli F, et l. Primry colectomy in ptients with stge IV colon cncer nd unresectble distnt metstses improves overll survivl: results of multicentric study[j]. Dis Colon Rectum, 2011, 54(8): [16] Poston G, Adm R, Vuthey JN. Downstging or downsizing: time for new stging system in dvnced colorectl cncer? [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(18): [17] Nsti G, Ottino A, Berrett M, et l. Pre-opertive chemotherpy for colorectl cncer liver metstses: n updte of recent clinicl trils[j]. Cncer Chemother Phrmcol, 2010, 66 (2): [18] Adm R, Wicherts DA, de Hs RJ, et l. Ptients with initilly unresectble colorectl liver metstses: is there possibility of cure?[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(11): [19] Hochster HS, Hrt LL, Rmnthn RK, et l. Sfety nd efficcy of oxlipltin nd fluoropyrimidine regimens with or without bevcizumb s first-line tretment of metsttic colorectl cncer: results of the TREE study[j]. J Clin Oncol, 2008, 26 (21): [20] Vogl TJ, Zngos S, Eichler K, et l. Colorectl liver metstses: regionl chemotherpy vi trnsrteril chemoemboliztion (TACE) nd heptic chemoperfusion: n updte[j]. Eur Rdiol, 2007, 17(4): [21] Siperstein AE, Berber E, Bllem N, et l. Survivl fter rdiofrequency bltion of colorectl liver metstses: 10-yer experience[j]. Ann Surg, 2007, 246(4): [22] Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et l. Evlution of long-term survivl fter heptic resection for metsttic colorectl cncer: multifctoril model of 929 ptients[j]. Ann Surg, 2008, 247 (1): ( 收 稿 修 回 )
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