最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 累及内分泌系统的不良反应在这 2 个与免疫检查点抑制剂治疗相关的内分泌疾病病例中测试您的知识

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垂仝
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1 在这 2 个与免疫检查点抑制剂治疗相关的内分泌疾病病例中测试您的知识

2 本活动的目标听众是糖尿病科医生内分泌科医生 / 肿瘤科医生急诊科医生和护士该活动的目的是教育多学科和跨专业的癌症治疗团队的成员, 以在多种癌症治疗中, 认识和了解如何管理免疫检查点抑制剂相关的免疫介导不良反应 (imae) 完成本次活动后, 参与者将 : 增加以下相关知识 : 由免疫检查点抑制剂治疗引起的累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床试验数据抗生素和类固醇对癌症患者免疫检查点抑制剂的疗效所产生影响的证据提高以下方面的能力 : 为接受免疫检查点抑制剂的患者确定治疗策略, 以最大限度地改善临床结局管理接受免疫检查点抑制剂的患者的不同严重程度的内分泌系统免疫介导不良反应如果患者怀疑自己患有累及内分泌系统的免疫介导不良反应, 建议患者应如何与临床医生沟通专家组成员与披露信息作为 ACCME( 继续医学教育认证委员会 ) 的认证机构,Medscape, LLC 要求每一位掌控教育活动内容的人员公开所有与任何商业利益相关的财务关系 ACCME 将相关财务关系定义为过去 12 个月内发生的任意金额的财务关系, 包括可能产生利益冲突的配偶或者生活伴侣的财务关系 Medscape, LLC 鼓励作者在文中首次提及和在文中适当的地方指出试验性药物或美国食品和药物管理局所监管药物的超说明书使用 Matthew Zibelman, 医学博士助理教授 Fox Chase 癌症中心宾夕法尼亚州费城披露 :Matthew Zibelman, 医学博士, 已披露以下相关财务关系 : 曾任下列公司的顾问或咨询顾问 :Pfizer Inc. 曾任下列公司的发言人或演讲机构成员 :Pfizer Inc. 从下列公司获取临床研究经费 :Bristol-Myers Squibb Company 2

3 Davecia R. Cameron, 硕士 Medical Education Director, Medscape, LLC 披露 :Davecia R. Cameron, 硕士, 已披露没有相关财务关系 Lisa Montoya Cockrell, 科研博士医学编辑披露 :Lisa M Cockrell, 已披露没有相关财务关系继续医学教育审查人 / 护士规划师 Amy Bernard, 理学硕士护理学士委员会认证注册护士医疗保健专业学院认证首席护士规划师,Medscape,LLC 披露 :Amy Bernard, 理学硕士护理学士委员会认证注册护士获医疗保健专业学院认证, 已披露没有相关财务关系本次活动已经得到同行评审, 审查人员已披露没有相关财务关系 3

4 最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 累及内分泌系统的不良反应内容以下病例模拟互动式教学大查房本活动的问题旨在测试您现有的知识在每一个问题后面, 您都可以查看您的答案是否正确, 并阅读循证信息, 这些信息为最佳答案选项提供了解释这些问题旨在测试您的知识 ; 即使您回答错误也不会受到惩罚在活动结束时, 将根据所提交的材料, 提供一份测试后的短评病例 1: 患者病史 Deborah 是一名 62 岁的女性, 是一家小会计公司的负责人她的既往病史中值得注意的是患有肥胖和甲状腺功能减退症在通过影像学检查偶然发现存在一处左肾肿块后, 对她的左肾实施了腹腔镜肾上腺保留肾切除术病理学评估显示, 肿块大小为 10.5cm, 为 Furhman IV 级透明细胞肾细胞癌 (RCC), 具有局灶性横纹肌样特征未发现淋巴结病变开始对 Deborah 进行成像学监测, 每 3 个月对胸部腹部和盆腔进行计算机断层扫描 (CT) Deborah 的 15 个月 CT 扫描显示, 已发生多处肺结节, 最大的结节估计为 2.3 cm 没有表明腹部或骨盆可能存在复发疾病的证据肺结节的活组织检查证实, 她患有转移性透明细胞肾细胞癌此时的实验室检查结果无显著异常, 全血细胞计数 (CBC) 正常, 并且仅存在轻度的肾功能不全 ( 肌酐水平为 1.4 mg/dl) Deborah 仅报告发生有持续的轻度咳嗽和疲劳根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟的风险评分,Deborah 被认为具有有利的风险得分, 得分为 0 开始为她应用帕唑帕尼 (pazopanib, 靶向血管内皮生长因子的口服酪氨酸激酶抑制剂 ) 进行治疗, 每日剂量为 800 mg 她能够很好地耐受治疗, 但发生了与帕唑帕尼相关的常见毒副作用, 包括 2 级高血压和腹泻两种毒副作用均得到有效管理, 帕唑帕尼剂量减少至每日 600 mg Deborah 获得了稳定的疾病最佳治疗反应, 治疗 12 个月之后疾病出现进展, 这可通过几处肺结节的生长以及新发结节得到证实 Deborah 开始应用抗程序性死亡 1(PD-1) 单克隆抗体纳武单抗 (nivolumab) 治疗进行性疾病, 每 4 周静脉注射 (IV)480 mg 的剂量她可以很好地耐受治疗, 没有发生任何明显的副作用 Deborah 实现了部分缓解, 在每隔 3 个月的扫描中, 头 2 次扫描显示, 所有肺结节均缩小在接下来的一年里, 她的病情继续保持稳定问题 1: 对于接受免疫检查点治疗的患者, 通过监测甲状腺刺激素 (TSH) 来定期评估甲状腺功能的频率是多少? 每周每 2 到 3 周每 4 到 6 周每 3 个月正确答案 : 每 4 到 6 周根据国家综合癌症网络 (NCCN) 指南, 作为常规临床监测的一部分, 应每 4 到 6 周通过监测 TSH 水平来评估甲状腺功能问题 2: 平均而言, 您每月治疗多少名发生免疫介导不良反应 (imae) 的患者? 0 1 到 3 4 到 6 7 到 9 >10 4

5 讨论虽然许多免疫介导不良反应 ( 包括累及皮肤胃肠道肝脏和肺脏的不良反应 ) 在使用适当疗法进行治疗后是可逆的, 但免疫介导的内分泌疾病是一个例外 [1] 免疫检查点治疗相关的内分泌疾病可发生于任何内分泌组织, 导致垂体肾上腺甲状腺或胰腺的破坏 ( 表 1) 免疫介导的内分泌疾病通常不是最常见的免疫检查点治疗相关的免疫介导不良反应, 但它们有可能会非常严重, 因此在患者接受治疗时应进行常规监测 [2] 因为将免疫系统靶向内分泌器官会导致器官组织的破坏, 所以累及内分泌系统的免疫介导不良反应被认为是不可逆的 [1] 因此, 发生免疫介导的内分泌疾病的患者需要终身治疗, 通常以激素替代疗法的形式进行治疗 [1,3,4] 表 1. 免疫介导内分泌疾病的可能临床表现受累的器官主要临床表现垂体垂体炎促肾上腺皮质激素 (ACTH) 降低继发性肾上腺功能不全对下游内分泌器官 ( 即肾上腺和甲状腺 ) 的影响肾上腺原发性肾上腺功能不全甲状腺甲状腺功能减退甲状腺功能亢进甲状腺炎促甲状腺激素 (TSH) 或游离甲状腺素 (FT4) 升高或降低胰腺 1 型糖尿病 ACTH = 促肾上腺皮质激素 ;DM, 糖尿病 ;FT4 = 游离甲状腺素免疫介导的内分泌疾病的不同表现归因于不同的免疫检查点抑制剂疗法例如, 虽然垂体炎与应用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4) 抗体伊匹单抗 (ipilimumab) 相关联, 但甲状腺功能障碍更可能与应用 PD-1/ 程序性死亡 - 配体 1(PD-L1) 抑制剂相关联尽管所有患者中仅一少部分会发生免疫介导的内分泌疾病, 但在患者应用免疫检查点抑制剂联合用药方案时的发生率会更高 [3] 发生内分泌功能障碍的中位时间也具有高度可变性 - 从 1.4 个月 (7 周 ) 到 4.9 个月 ( 约 20 周 ) 不等 [1,5] 然而, 重要的是要注意, 即使在完成免疫检查点抑制剂治疗后, 发生免疫介导内分泌疾病的风险也会无限期地持续多年内分泌系统通过分泌少量激素来控制靶组织和器官正常情况下, 内分泌系统的功能 ( 包括激素释放水平 ) 通过严密调控的反馈回路来紧密维持在这种调节方式中, 靶组织的活性提供正反馈或负反馈以促进或抑制进一步的激素分泌因此, 免疫介导的内分泌组织炎症不仅会破坏内分泌腺, 还可能会导致下游靶器官的功能障碍因此, 免疫介导内分泌疾病的症状和体征具有广泛性和非特异性的特点, 并且对其进行识别并做出诊断非常具有挑战性 [1] 建议临床医生为正在接受免疫检查点治疗的患者提供咨询, 让患者报告其健康状况的任何变化, 并特别强调方框 1 中列出的体征和症状 [4] 诊断内分泌功能障碍的进一步挑战是, 需要辨别来源是中枢性 ( 例如, 影响垂体 ) 还是原发性 ( 例如, 肾上腺或甲状腺的炎症 ) 但是, 为确保实施适当的治疗, 正确做出鉴别至关重要 [3] 5

6 方框 1. 免疫介导内分泌疾病患者可能发生的体征或症状 [4] 头痛 ( 持续性或表现出不寻常的征象 ) 视力变化心跳加速多汗极度疲劳或虚弱肌肉痛体重增加或体重减轻头晕或昏厥感觉比平常更饥饿或口渴脱发情绪或行为的变化发冷便秘嗓音变低排尿增加恶心或呕吐腹痛尚不清楚免疫介导内分泌疾病的确切发病机制首先, 非常重要的是, 需要了解免疫检查点在抗癌免疫反应中的作用 ( 在方框 2 中总结 ), 并且还要了解, 免疫检查点阻断的机制涉及 CTLA-4 或 PD-1/PD- L1 检查点的破坏 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 免疫检查点通过自我识别和免疫耐受在免疫系统的负调控中起关键作用 [6] 几个证据表明, 抑制 CTLA-4 可能导致广泛的 T 细胞浸润介导的自身免疫破坏 [7-9] 其他数据显示,CTLA-4 抑制可破坏调节性 T 细胞的功能, 导致外周免疫激活失控此外,CTLA-4 突变与多种内分泌疾病相关联, 包括 Graves 病甲状腺功能减退和艾迪生病 (Addison disease) [10-13] 而另一个可能的机制认为, 免疫介导的内分泌疾病可能在预先存在的自身抗体 ( 例如抗甲状腺抗体 ) 滴度增加后出现 [1] 对 PD-1/PD-L1 检查点阻断后发生的免疫介导内分泌疾病的机制的了解更为有限, 因为已经显示 PD-1/PD-L1 敲除小鼠在另一因子 ( 例如, 已知的基因突变 ) 的背景下仅获得自体免疫表型 [14,15] 方框 2. 免疫检查点在抗癌免疫应答中的作用在淋巴结的抗癌免疫应答中, 抗原提呈细胞 (APC) 向位于幼稚 T 细胞上的 T 细胞受体呈递肿瘤相关抗原当该作用与共刺激结合的 CD28( 位于 T 细胞上 ) 与 CD80/86( 位于 APC 上 ) 相结合时, 幼稚细胞会完全启动并被激活 T 细胞活化促使 T 细胞表面上 CTLA-4 的表达上调, 通过与 CD80/86 结合来防止 T 细胞过度活化激活后,T 细胞迁移到外周, 并与肿瘤病灶中的靶肿瘤相关抗原相互作用在此处, 在肿瘤细胞表面上表达的 PD-L1 和 PD-L2 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合, 从而抑制免疫应答 [1] 这些机制在图 1 中阐述 6

图 1. 抗癌免疫反应中的免疫检查点 [1] 病例 1 ( 续 ) 在继续使用纳武单抗治疗约 1 年后,Deborah 报告发生有恶心呕吐和意识模糊, 并被收入医院治疗她主诉, 在事件发生前的几天内, 她感觉疲惫而精神状态不佳她没有发热, 有轻度的低血压 ( 血压 98/64 mm Hg) 心动过速( 每分钟 128 次 ) 但不存在呼吸过速入院时她的实验室检查中值得注意的结果是,

7 图 1. 抗癌免疫反应中的免疫检查点 [1] 病例 1 ( 续 ) 在继续使用纳武单抗治疗约 1 年后,Deborah 报告发生有恶心呕吐和意识模糊, 并被收入医院治疗她主诉, 在事件发生前的几天内, 她感觉疲惫而精神状态不佳她没有发热, 有轻度的低血压 ( 血压 98/64 mm Hg) 心动过速( 每分钟 128 次 ) 但不存在呼吸过速入院时她的实验室检查中值得注意的结果是, 肾功能不全高血糖代谢性酸中毒和白细胞 (WBC) 计数升高 ( 表 2) Deborah 被诊断患有新发的 1 型糖尿病, 表现为糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 她之前没有已知的糖尿病病史, 上一年测试的化学全项中最近的非空腹血糖值在 108 至 120 mg/dl 之间 ( 糖尿病前期 ) 新发的 1 型糖尿病被认为可能是免疫介导的, 继发于纳武单抗治疗表 2. 部分的全血计数和化学实验室结果参数白血细胞计数血小板计数血红蛋白 (Hgb) 钠钾肌酐碳酸氢盐阴离子间隙血糖 C 肽值 13.9 x 10 6 个细胞 / 升 145,000/dL 11.3 g/dl 122 meq/l 4.5 mmol/l 3.06 mg/dl 11 meq/l 30 meq/l 1211 mg/dl 0.02 ng/ml Hgb = 血红蛋白 7

8 问题 3: 有关免疫治疗介导的糖尿病, 以下哪项陈述是正确的? 免疫介导的糖尿病病例很少见 ( 发生于 1% 到 2% 的临床试验患者 ) 免疫介导的糖尿病病例比较常见 ( 发生于 15% 到 20% 的临床试验患者 ) 从开始检查点抑制剂治疗到发生糖尿病的中位时间为 3 到 6 个月所有免疫介导的糖尿病病例中有近一半表现为酮症酸中毒正确答案 : 免疫介导的糖尿病病例很少见 ( 发生于 1% 到 2% 的临床试验患者 ) 尽管罕见 (1% 到 2%), 但使用抗 -CTLA-4 和抗 -PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗的患者均有发生 1 型糖尿病的病例报道从开始检查点抑制剂治疗到发生糖尿病的中位时间相对较短 (6.2 周 ), 但范围较大 (1 至 52 周 ) Stamatouli 及其同事在 2018 年报道的文献综述中发现, 在数十个免疫检查点抑制剂介导的糖尿病病例中, 最常提到的是抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体重要的是,81% 的病例出现糖尿病酮症酸中毒, 表明这种免疫介导不良反应的临床严重性问题 4: 您对管理与免疫检查点抑制剂相关的不同严重程度的免疫介导不良反应有多大的信心? 选择排列为 1 [ 不自信 ] 到 5 [ 非常自信 ] 1 - 不自信 2 有点自信 3 中等自信 4 比较自信 5 - 非常自信讨论尽管罕见 (1% 到 2%), 但使用抗 -CTLA-4 和抗 -PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗的患者均有发生 1 型糖尿病的病例报道 [3] Stamatouli 及其同事在 2018 年报道的文献综述中发现, 在数十个免疫检查点抑制剂介导的糖尿病病例中, 最常提到的是抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体重要的是,81% 的病例出现糖尿病酮症酸中毒, 表明这种免疫介导不良反应的临床严重性从开始检查点抑制剂治疗到发生糖尿病的中位时间相对较短 (6.2 周 ), 但范围较大 (1 至 52 周 ) [6] 此外, 一些报道表明, 某些 HLA-1 和 HLA-II 单倍型与免疫治疗介导的 1 型糖尿病的易感性增加相关联 [16] 典型患者的临床表现包括新的突发性高血糖症急性发作的多尿烦渴, 体重减轻和嗜睡是 1 型糖尿病的常见临床特征, 在不存在 2 型糖尿病风险因素的情况下, 任何患有新发高血糖的患者都应怀疑 1 型糖尿病 [4] 如果在没有干预的情况下任病情发展, 患者可能会发生糖尿病酮症酸中毒甚至是暴发性糖尿病糖尿病酮症酸中毒的体征和症状可包括过度口渴排尿增加虚弱呕吐精神错乱腹痛皮肤干燥口干心动过速和呼吸时出现水果气味 [3] 8

9 尚未建立筛查指南为接受免疫治疗的患者检测糖尿病状况然而, 鉴于日益增长的高血糖和糖尿病酮症酸中毒的发病率, 临床医生在管理接受免疫检查点抑制剂的患者时, 应该仔细监测患者是否出现新发或恶化的高血糖症应谨慎解读实验室检查结果, 因为稍微升高的高血糖 ( 低于 200 mg/dl) 也可能与皮质类固醇相关, 或者由先前存在的 1 型或 2 型糖尿病导致根据 NCCN 指南, 对于超过 200 mg/dl 的新发高血糖患者随机测试血糖水平超过 250 mg/dl 的患者或 2 型糖尿病史中高血糖超过 250 mg/dl 的患者, 建议应进行进一步的诊断性检查在这些情况下, 应考虑新发 1 型糖尿病的可能性, 并应另外评估患者的糖尿病酮症酸中毒 [3] 美国临床肿瘤学会 (ASCO ) 的指南建议, 对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者进行高血糖监测, 包括在基线时测量血糖水平, 然后在前 12 周的每个治疗周期中进行测量, 之后每 3 到 6 周测量一次对于新发高血糖的病例, 可以由患者的病史背景暴露史和糖尿病每一亚型的风险因素来指导临床决策疑似 1 型糖尿病的病例的进一步检测应包括, 检测尿酮症以及应用代谢全项评估阴离子间隙抗谷氨酸脱羧酶抗胰岛细胞或抗胰岛素抗体以及低水平或检测不到的 C 肽水平高度提示自身免疫性疾病病因 [4,17,18] 病例 1 ( 续 ) Deborah 被收入到重症监护病房, 在那里立即开始采用积极的静脉注射盐水 ( 含钾补充剂 ) 补水方案她还接受了静脉注射胰岛素治疗安排每小时测试 Deborah 的血糖水平, 并定期监测血清酮血液 ph 和阴离子间隙问题 5: 此时对患者最合适的治疗是什么? 继续应用纳武单抗并开始皮质类固醇治疗永久性停用纳武单抗并开始皮质类固醇治疗暂时停用纳武单抗并开始终身胰岛素治疗永久停用纳武单抗并开始终身胰岛素治疗正确答案 : 暂时停用纳武单抗并开始终身胰岛素治疗根据 NCCN 指南, 患有糖尿病酮症酸中毒的患者应该暂停免疫治疗, 并且应收入医院以接受静脉注射胰岛素治疗应由内分泌科团队指导患者的治疗讨论与其他免疫治疗相关的内分泌疾病不同, 免疫治疗介导的糖尿病不能用皮质类固醇治疗, 因为这可能会加重高血糖, 使血糖控制进一步复杂化, 并且不会纠正对胰腺 β 细胞的损害相反, 应开始应用胰岛素治疗并且应无限期地持续应用应开始积极的补水, 并根据需要考虑补充钾或其他电解质 [3] 代谢紊乱通常随着高血糖和酸血症的缓解而改善 ASCO 指南建议, 对于免疫治疗介导的糖尿病, 应根据严重程度等级来个体化定制不同级别的管理 [4] 这些指南通常与 NCCN 和美国癌症协会的建议一致 [3,19] 9

10 1 级轻度 (1 级 ) 免疫疗法介导的糖尿病的特征是无症状或症状轻微患者的空腹血糖值通常高于 160 mg/dl (8.9 mmol/l), 无发生酮症的证据实验室检测值没有显示发生 1 型糖尿病或酮症轻度的免疫治疗介导的 2 型糖尿病患者可继续接受免疫检查点抑制剂治疗, 但应接受密切的临床监测, 并应经常进行实验室评估可以在没有既往 2 型糖尿病病史 ( 即新发患者 ) 的患者中开始口服治疗 [4] 2 级中度 (2 级 ) 免疫疗法介导的糖尿病的定义为, 空腹血糖水平在 160 和 250 mg/dl(8.9 和 13.9 mmol/l) 之间, 具有支持 1 型糖尿病诊断的酮症或任何血糖值证据患有 2 级免疫疗法介导的糖尿病的患者仍然能够参与正常的日常活动对于这些患者, 在血糖水平得到控制之前, 考虑暂停免疫检查点抑制剂治疗患者可使用滴定口服疗法, 或在必要时加入皮下胰岛素治疗对于具有 1 型糖尿病适应症的患者, 胰岛素治疗是必要的, 如果不知道糖尿病的类型, 胰岛素治疗是默认的疗法此外, 应立即为 1 型糖尿病患者转诊进行内分泌咨询 ; 如果无法进行紧急内分泌转诊或存在糖尿病酮症酸中毒的初始症状, 则应考虑住院治疗 [4] 3 级或 4 级重度 (3 级或 4 级 ) 免疫治疗介导的糖尿病的特征在于具有重大医学意义或危及生命的后果 ; 患者无法正常进行日常活动 3 级 ( 空腹血糖水平为 250 至 500 mg/dl [13.9 至 27.8 mmol/l] 和 4 级 ( 空腹血糖水平超过 500 mg/dl [27.8 mmol/l]) 应按医学急症进行治疗, 并为所有患者紧急进行内分泌科会诊在血糖水平可控制在 1 级或更低之前应暂停免疫检查点抑制剂治疗所有患者应立即开始胰岛素治疗患者应接受住院治疗, 特别是有症状的患者或担心发生酮症酸中毒的患者 [4] 病例 1 ( 续 ) 就 Deborah 的诊断咨询了内分泌科医生后, 她的肿瘤科医生暂停了纳武单抗 Deborah 的病情在接下来的 4 天内显著改善, 胰岛素治疗后血糖水平趋于正常 ( 至 190 mg/dl), 阴离子间隙恢复正常 ( 至 13 meq/l), 并恢复到基线精神状态问题 6: 有关发生免疫治疗介导的 1 型糖尿病患者的长期预后, 以下哪项陈述是准确的? 患者可以通过严格的饮食控制和口服治疗来管理他们的糖尿病患者需要终身的胰岛素替代疗法患者经常在糖尿病发作后经历快速的肿瘤进展发生免疫介导的糖尿病的患者发生第二次免疫介导不良反应的风险增加正确答案 : 患者需要终身的胰岛素替代疗法与其他免疫介导的内分泌疾病一样, 免疫治疗介导的 1 型糖尿病会对胰岛细胞造成永久性不可逆的损伤 ; 因此, 患者需要终身应用胰岛素替代疗法讨论免疫疗法介导的 1 型糖尿病患者需要终身应用胰岛素替代疗法尽管住院患者通常应用经静脉滴注胰岛素治疗, 但出院后患者应使用皮下胰岛素注射治疗应该注意的是, 为了保持敏感性, 患有 1 型糖尿病的患者可接受较低剂量的胰岛素替代疗法 ( 每日总需要量约为 0.3 至 0.4 单位 / 公斤体重 / 天 ) [4] 在大多数情况下, 在糖尿病得到控制并且病情稳定后, 患者就能够恢复免疫检查点抑制剂治疗 [3] 应告知患者其发生免疫治疗介导的糖尿病的短期和长期并发症的风险增加, 包括酮症酸中毒神经病变视网膜病变和心血管事件 10

11 病例 1 总结住院治疗时, 内分泌科医生告诉 Deborah, 她现在患有 1 型糖尿病, 需要终身胰岛素治疗 Deborah 出院后应用皮下注射胰岛素治疗, 并需要密切的内分泌科随访经住院治疗病情恢复并稳定之后, 她能够在持续应用胰岛素替代疗法的情况下重新开始纳武单抗治疗病例 2: 患者病史 Barbara 是一名 74 岁的女性, 具有重度吸烟史 (4 包 / 周 ) 并因此导致慢性阻塞性肺病, 但没有其他显著的既往病史在突然发生肉眼血尿后, 超声波扫描检测到膀胱肿块膀胱镜评估并经尿道膀胱肿瘤切除术后, 进行病理学检查, 发现她患有已侵入到固有肌层的尿路上皮癌随后的 CT 扫描显示, 存在多个双侧肺结节, 最大直径均大于 1 cm 对这些结节进行细针穿刺活检, 证实了转移性尿路上皮癌的诊断诊断性检查后, 立即开始为 Barbara 应用加速 MVAC( 甲氨蝶呤长春碱阿霉素和顺铂 ) 化疗在完成 6 个周期的治疗后,CT 扫描显示, 她的病情几乎完全缓解在咨询她的肿瘤科医生后,Barbara 决定暂停化疗, 以从严重的骨髓抑制和由此产生的疲劳中恢复 8 个月后,CT 扫描显示双侧肺结节增大, 并且原发性膀胱肿瘤发生进展开始选择为 Barbara 应用派姆单抗 (pembrolizumab) 进行治疗, 起始治疗剂量为每 3 周静脉注射 200 mg 药物问题 7: 以下哪一项推荐用于免疫治疗相关的内分泌疾病的常规监测? 常规的 TSH 和 FT4 水平检测放射性碘摄取量常规的随机皮质醇水平检测监测抗甲状腺球蛋白抗体的存在正确答案 : 常规的 TSH 和 FT4 水平检测根据 NCCN 和 ASCO 指南, 作为常规临床监测的一部分, 应每 4 到 6 周通过监测 TSH 水平和 FT4 来评估甲状腺功能讨论对 7500 多名患者参与的 38 项免疫检查点抑制剂随机试验进行的一项系统综述和荟萃分析显示, 具有临床显著意义的免疫介导内分泌疾病的总体发生率约为 10% 在免疫介导的内分泌疾病中, 最常报道的疾病是甲状腺功能减退甲状腺功能亢进和垂体炎在该分析中, 在接受伊匹单抗 (ipilimumab) 治疗的患者中, 甲状腺功能减退的估计发生率为 3.8%, 而在接受联合治疗 ( 抗 -CTLA-4 和抗 -PD-1/PD-L1) 的患者中的估计发生率为 13.2% 与抗-CTLA-4 抗体相比, 抗 PD-1 抗体与显著增 [CI] 加的甲状腺功能减退发生风险相关联 ( 比值比为 1.89;95% 置信区间 :1.17,3.05;P = 0.03) 该分析还发现, 与应用 PD-L1 抗体相比, 应用 PD-1 抗体具有更高的发生甲状腺功能亢进的风险 ( 比值比为 5.36;95% CI:2.04,14.08;P = 0.002) 总体而言, 垂体炎的发病率为 6.4%( 联合治疗 ) 3.2%( 抗 -CTLA-4 抗体 ) 0.4%( 抗 -PD-1 抗体 ) 和 <0.1%( 抗 -PD-L1 抗体 ) 单独使用伊匹单抗或在联合治疗中发生垂体炎的频率最高这项分析的作者指出, 报告的肾上腺功能不全或糖尿病数量过低, 因此难以对它们进行统计学比较 [19-21] 正如 ASCO 指南中所讨论的, 重要的是测量 TSH 和游离甲状腺激素的水平, 以便定位病症并区分原发性和继发性内分泌功能障碍例如, 清晨较低的皮质醇水平表明肾上腺功能不全, 但本身不足以鉴别是垂体功能障碍或肾上腺功能障碍其他的实验室检查可指导临床医生做出判断, 病例为疑似垂体炎 ( 同时 ACTH 水平降低 ) 还是疑似原发性肾上腺皮质功能不全 ( 同时 ACTH 水平升高 ) 同样, 单独 TSH 水平改变不足以作出诊断, 但结合升高或降低的 FT4 时, 可分别提示甲亢或甲状腺机能减退的诊断 [4] 11

12 准确鉴定和诊断免疫介导的内分泌功能障碍对于确保开始适当的治疗至关重要例如, 原发性垂体炎可导致继发性甲状腺功能减退和继发性肾上腺皮质功能不全然而, 如果对皮质醇水平低的患者做出原发性甲状腺功能减退的诊断, 并且实施甲状腺激素替代治疗, 皮质醇代谢的增加可能引发肾上腺危象 [4] 重要的是, 癌症患者的甲状腺功能障碍可能会被忽视, 因为它可能为无症状性或被晚期癌症的体征和症状所掩盖 [22] ASCO 和 NCCN 指南中对接受免疫检查点抑制剂的患者常规监测甲状腺激素水平的策略在总体上是一致的 [3,4] 表 3 总结了诊断甲状腺功能减退甲状腺功能亢进和垂体炎的 ASCO 指南 [4] 表 3. 有关常见的免疫介导内分泌疾病的常规监测和诊断检查的 ASCO 指南建议免疫介导的内分泌疾病诊断性检查建议诊断甲状腺功能减退每 4 到 6 周监测一次 TSH 和 FT4 水平, 或者更频繁地监测有症状的患者甲状腺功能亢进每 4 到 6 周监测一次 TSH 和 FT4 水平, 或者更频繁地监测有症状的患者评估 TSH 受体抗体 ( 疑似 Graves 病时 ) 在确诊甲状腺炎患者同时发生甲状腺功能亢进后, 应每 2 至 3 周密切监测甲状腺功能, 以观察甲状腺功能减退的转变垂体炎评估 ACTH, 监测皮质醇 TSH FT4 和电解质考虑对报告发生疲劳性欲减退和情绪变化的患者进行 LH FSH 和睾酮 ( 男性 ) 或雌激素 ( 绝经前女性 ) 的评估考虑对多发性内分泌异常 ± 报告新发严重头痛或视力改变的患者进行脑部 MRI ± 显影剂 ( 含脑垂体 / 蝶鞍扫描断面 ) TSH 升高,FT4 正常或降低 TSH 抑制,FT4 和 / 或 FT3 升高正常或提高 ACTH 降低, 伴皮质醇降低 ;TSH 降低或正常, 伴 FT4 降低高钠血症和血容量不足, 伴尿崩症睾酮或雌二醇降低, 伴 LH 和 FSH 降低 FSH = 卵泡刺激素 ;FT3 = 三碘甲状腺氨酸 ;LH = 促黄体激素 ;MRI = 磁共振成像病例 2( 续 ) Barbara 可很好地耐受派姆单抗治疗并且没有发生副作用在第 4 次剂量 ( 开始治疗后 9 周 ) 之前进行的常规毒副作用随访的实验室检查显示,CBC 和 CMP 正常, 但 TSH 水平 <0.01 miu/l 她没有甲状腺疾病史令人担忧的是, 护士查看了 Barbara 的基线 TSH 水平, 为 4.26 miu/l( 实验室检测值正常范围为 0.46 至 4.7 miu/l Barbara 未出现任何症状, 无心动过速腹泻精力变化心悸或潮热当天的 FT3 和 FT4 值如下 :FT3 为 402 pg/dl( 实验室检测值正常范围为 260 至 480 pg/dl);ft4 为 2.9 ng/dl( 实验室检测值正常范围为 0.7 至 2.0 ng/dl) 咨询了肿瘤科医生, 未为患者应用任何干预措施或额外的药物护士告知 Barbara, 她已经患有免疫介导的甲状腺功能障碍, 并建议她在出现任何新发症状时提醒她的治疗团队 4 周后返回的实验室检测值相对无变化 :TSH 为 0.15 miu/l,ft3 为 276 pg/dl,ft4 为 1.1 ng/dl Barbara 继续报告感觉良好, 没有出现新发的体征或症状在此期间的 CT 扫描显示疾病稳定 12

13 问题 8:Barbara 的实验室检测值提示发生了下列哪一项病症? 免疫介导的 2 级甲状腺功能减退免疫介导的 1 级甲状腺功能亢进免疫介导的 3 级垂体炎免疫介导的肾上腺皮质功能不全正确答案 : 免疫介导的 1 级甲状腺功能亢进症患者的 TSH 水平降低, 加之 FT4 值升高, 提示 1 级或无症状性甲状腺功能亢进讨论甲状腺功能减退轻度甲状腺功能减退通常为无症状性甲状腺功能减退患者因甲状腺激素过低而出现甲状腺功能低下的症状时, 可表现出疲劳体重增加便秘和对冷敏感甲状腺功能减退的严重程度分级如下 : 无症状性,TSH 水平低于 10 miu/l(1 级 ); 中度症状但能够进行日常活动,TSH 水平持续超过 10 miu/l(2 级 ); 具有重大临床意义的或危及生命的严重症状 (3 级或 4 级 ) [4] 甲状腺功能亢进患有临床相关性甲状腺功能亢进的患者通常会出现甲状腺过度活跃或甲状腺激素升高的体征和症状, 包括精力旺盛心悸体重减轻和腹泻但最初, 免疫疗法可引起短暂的甲状腺炎并向循环血液中释放游离甲状腺激素, 伴 TSH 相对降低这通常为无症状性, 因此可以在不进行治疗的情况下进行监测, 这是因为, 甲状腺细胞经历自身免疫性破坏时通常会发展为甲状腺功能减退状态存在甲亢状态症状的患者应根据其出现的症状和严重程度进行对症治疗甲状腺功能亢进严重程度的分级如下 : 无症状或轻度症状 (1 级 ), 中度症状但能够进行日常活动 (2 级 ), 以及具有重大临床意义或危及生命后果的严重症状 (3 级或 4 级 ) [4] 甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的差异在以下的表 4 中显示表 4. 原发性和继发性甲状腺功能亢进甲状腺功能减退 [23] TSH 水平 ( 实验室检测值的正常范围为 0.46 至 4.7 miu/l) T4 水平 ( 实验室检测值的正常范围为 0.7 至 2.0 ng/dl) 甲状腺功能亢进原发性甲状腺功能减退继发性甲状腺功能减退低高低高低低 13

14 垂体炎急性垂体炎可出现出包括头痛畏光头晕恶心 / 呕吐发热厌食, 视野缺失或严重疲劳在内的症状慢性垂体炎患者通常会出现疲劳和体重减轻 [3] 脑部 MRI 检查中的蝶鞍区域可能会出现垂体腺的弥漫性增大 ; 但是在患者的临床表现正常的情况下,MRI 结果正常并不能完全排除垂体炎 [2] 事实上, 新出现的证据表明,CTLA-4 抑制引起的垂体炎可能会显示出垂体增大, 而 PD-1/PD-L1 抑制所引起垂体炎可能会显示正常的垂体大小 [24-26] 大多数患有垂体炎的患者也会发生中枢性肾上腺皮质功能不全, 偶尔会出现甲状腺功能减退尿崩症或性腺机能减退垂体炎严重程度的分级如下 : 无症状或轻度症状 (1 级 ), 中度症状但能够进行日常活动 (2 级 ), 以及具有重大临床意义或危及生命的后果的严重症状 (3 级或 4 级 ) [4] 值得注意的是, 出现临床上明显的肾上腺皮质功能不全 ( 包括低血压脱水和电解质异常的体征 ) 的垂体炎相当于肾上腺危象, 应被视为医疗急症 [21] 病例 2( 续 ) Barbara 的治疗没有发生变化, 她按计划接受了下一剂派姆单抗在 4 周内重新检查了她的甲状腺激素水平, 并且有以下值得注意的发现 :TSH 为 29.5 miu/l( 实验室检测值的正常范围为 0.46 到 4.7 miu/l),ft3 为 270 pg/dl( 实验室检测值的正常范围为 260 到 480 pg/dl),ft4 为 0.5 ng/dl( 实验室检测值的正常范围为 0.7 到 2.0 ng/dl) 她报告说疲劳轻度增加, 但没有其他症状当天的检查显示, 不存在具有重大临床意义的发现问题 9: 此时对 Barbara 最合适的治疗是什么? 继续应用派姆单抗并开始皮质类固醇治疗永久性停用派姆单抗并开始皮质类固醇治疗继续应用派姆单抗并开始甲状腺激素补充治疗永久性停用派姆单抗并开始甲状腺激素补充治疗正确答案 : 继续应用派姆单抗并开始甲状腺激素补充治疗对于患有轻度或中度甲状腺功能减退症的患者, 可继续使用免疫检查点抑制剂进行治疗以最大程度改善治疗结局, 或在症状恢复到基线水平之前暂停治疗, 并同时开始甲状腺激素补充治疗讨论治疗免疫治疗介导的甲状腺功能减退甲状腺功能亢进和垂体炎的 ASCO 指南包括根据患者临床表现的严重程度提供个体化建议在所有情况下, 即使只是出现 1 级情况, 也建议尽早进行内分泌科会诊 [4] 甲状腺功能减退对于 1 级甲状腺功能减退, 应继续密切监测患者的甲状腺激素水平 ; 患者可以继续使用免疫检查点抑制剂治疗在 2 级甲状腺功能减退患者中, 对于任何程度的 TSH 升高的有症状患者, 或者每 4 周测量一次的 TSH 水平持续超过 10 miu/l 的无症状患者, 应考虑补充甲状腺激素指南指出,2 级甲状腺功能减退患者可以继续进行免疫检查点治疗激素替代疗法通过滴定给药方式进行, 在达到正常的 TSH 水平之前应每 6 至 8 周监测 TSH 水平之后, 患者应每 6 周或根据需要继续进行常规监测, 同时继续进行免疫检查点抑制剂治疗对于发生 3 级或 4 级甲状腺功能减退的患者, 应在缓解至 1 级或更低之前停用免疫检查点抑制剂治疗所有患者都应该接受甲状腺激素补充治疗, 并且出现粘液性水肿体征 ( 包括心动过缓和体温过低 ) 的患者应该接受静脉注射治疗 [4] 14

15 甲状腺功能亢进 1 级甲状腺功能亢进患者可继续使用免疫检查点抑制剂治疗 1 级甲状腺功能亢进的病例需要持续密切监测甲状腺激素水平, 并在明确甲状腺功能亢进症持续存在或转为甲状腺功能减退之前将监测频率增加至每 3 至 6 周一次对于发生 2 级甲状腺功能亢进的患者, 在症状缓解到 1 级或更低之前应考虑暂停免疫检查点抑制剂治疗患者应根据需要进行补水和支持治疗, 并可应用 β 受体阻滞剂 ( 如阿替洛尔和普萘洛尔 ) 缓解症状通常不为该等级的患者应用皮质类固醇, 因为这些药物通常不会缩短 2 级甲状腺功能亢进的持续时间对于发生持续性甲状腺功能亢进 ( 持续时间超过 6 周 ) 或存在任何其他的临床疑似指征的患者, 应进行 Graves 病的诊断检查, 并应考虑使用硫代酰胺对于这些病例, 需要转诊内分泌科医生 3 级或 4 级甲状腺功能亢进患者在症状缓解至 1 级或更低之前应暂停免疫检查点抑制剂治疗应开始应用 β 受体阻滞剂以缓解症状对于症状严重并担心会发生甲状腺危象的患者, 应入院治疗, 并考虑联合应用皮质类固醇 (1 至 2 mg/kg/ 天的强的松或等效药物, 在 1 至 2 周内递减剂量并最终停药 ) 和碘化钾或硫代酰胺进行住院治疗 [4] 垂体炎即使是 1 级或 2 级垂体炎患者, 在患者应用替代激素治疗 ( 应根据 FT4 水平进行滴定, 因为 TSH 水平可能不准确 ) 并且病情稳定之前应考虑暂停免疫检查点抑制剂治疗对于 1 级和 2 级垂体炎患者, 应根据需要开始补充激素, 包括氢化可的松 ( 清晨口服 10 至 20 毫克, 午后口服 5 至 10 毫克 ) 和左旋甲状腺素 ( 按重量计算 ) 根据需要接受睾酮或雌激素治疗指南强调, 必须首先应用皮质类固醇数天之后, 再开始甲状腺激素替代疗法, 以防止肾上腺危象的发生对于 3 级或 4 级垂体炎患者, 在患者病情稳定之前应暂停免疫检查点抑制剂治疗具有更严重的垂体炎临床表现的患者仍应按照 1 级和 2 级所述的方法进行激素补充治疗, 并额外考虑应用初始强的松脉冲给药疗法 ( 口服 1 至 2 mg/kg / 天或等效剂量, 在 1 至 2 周内递减剂量并最终停药 ) [4] 病例 2( 续 ) Barbara 开始每天应用 50 毫克的左旋甲状腺素, 并继续使用派姆单抗, 没有中断治疗 6 周后重复进行甲状腺检测显示, 甲状腺激素水平正常 (TSH 为 4.68 miu / L [ 实验室检测值正常范围为 0.46 至 4.7 miu/l],ft3 为 326 pg/dl [ 实验室检测值正常范围为 260 至 480 pg/dl ],FT4 为 1.0 ng/dl [ 实验室检测值正常范围为 0.7 至 2.0 ng/dl]) 问题 10: 此时对 Barbara 最合适的治疗是什么? 永久性停用派姆单抗治疗终身应用甲状腺激素补充治疗永久性停用甲状腺激素补充治疗开始皮质类固醇治疗并转为应用化疗正确答案 : 终身应用甲状腺激素补充治疗发生免疫疗法介导甲状腺功能减退的患者需要长期终身激素替代疗法, 并且可以继续使用免疫检查点抑制剂治疗以最大程度改善治疗结局讨论发生免疫疗法介导的甲状腺功能减退的患者需要长期终身激素替代疗法一旦患者在激素替代治疗后病情稳定并且不再存在症状, 可以每 3 个月监测甲状腺激素水平甲状腺功能亢进的症状通常可自行缓解, 并且可通过 β- 受体阻滞剂进行有效治疗严重或危及生命的甲状腺功能亢进病例通常对短期皮质类固醇治疗反应良好患有垂体炎和中枢性肾上腺皮质功能不全的患者将需要终身激素替代治疗, 包括氢化可的松左旋甲状腺素以及可能需要睾酮或雌激素 [3,4] 有些垂体炎患者的继发性甲状腺功能减退症可缓解, 但该现象在不同的报告中具有差异 [2] 病例 2 总结 Barbara 以相同剂量的左旋甲状腺素进行维持治疗, 并且无需改变派姆单抗治疗方案中的用药她在接下来的 6 个月里继续应用派姆单抗, 没有发生任何其他的明显的毒副作用此时的成像检查显示, 病情几乎完全缓解她选择继续使用派姆单抗治疗, 并根据内分泌科医生的建议维持甲状腺激素替代治疗她被告知, 即使在停用派姆单抗后, 她也需要无限期地继续应用该激素替代治疗 15

16 参考文献 1. Sznol M, Postow MA, Davies MJ, et al. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management. Cancer Treat Rev. 2017;58: Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, et al. Cancer immunotherapy immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;13: National Comprehensive Cancer Network. Management of immunotherapy-related toxicities. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36: Weber JS, Dummer R, de Pril V, et al. Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer. 2013;119: Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, et al. Collateral damage: insulin-dependent diabetes induced with checkpoint inhibitors. Diabetes. 2018;67: Ryder M, Callahan M, Postow MA, et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014;21: Mahzari M, Liu D, Arnaout A, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy associated hypophysitis. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2015;8: Torino F, Barnabei A, Paragliola RM, et al. Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: mabs and pituitary dysfunction: clinical evidence and pathogenic hypotheses. Eur J Endocrinol. 2013;169:R153-R Chistiakov DA, Turakulov RI. CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease. J Mol Endocrinol. 2003;31: Kavvoura FK, Ioannidis JP. CTLA-4 gene polymorphisms and susceptibility to type 1 diabetes mellitus: a HuGE Review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2005;162: Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature. 2005;435: Wolff AS, Mitchell AL, Cordell HJ, et al. CTLA-4 as a genetic determinant in autoimmune Addison's disease. Genes Immun. 2015;16: Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF. The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther. 2015;37: Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999;11: Godwin JL, Jaggi S, Sirisena I, et al. Nivolumab-induced autoimmune diabetes mellitus presenting as diabetic ketoacidosis in a patient with metastatic lung cancer. J Immunother Cancer. 2017;5: Kuhtreiber WM, Washer SLL, Hsu E, et al. Low levels of C-peptide have clinical significance for established type 1 diabetes. Diabet Med. 2015;32: Kapke J, Shaheen Z, Kilari D, Knudson P, Wong S. Immune checkpoint inhibitor-associated type 1 diabetes mellitus: case series, review of the literature, and optimal management. Case Rep Oncol. 2017;10: Barroso-Sousa R, Ott PA, Hodi FS, et al. Endocrine dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors: practical recommendations for diagnosis and clinical management. Cancer. 2018;124: Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4: Kumar V, Chaudhary N, Garg M, et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (iraes) induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol. 2017;8: Chalan P, Di Dalmazi G, Pani F, et al. Thyroid dysfunctions secondary to cancer immunotherapy. J Endocrinol Invest. 2018; 41:

17 23. de Filette J, Andreescu CE, Cools F, et al. A systematic review and meta-analysis of endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors. Horm Metab Res. 2019;51: Juszczak A, Gupta A, Karavitaki N, et al. Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review. Eur J Endocrinol. 2012;167: Kastrisiou M, Kostadima F-L, Kefas A, et al. Nivolumab-induced hypothyroidism and selective pituitary insufficiency in a patient with lung adenocarcinoma: a case report and review of the literature. ESMO Open. 2017;2:e Kitajima K, Ashida K, Wada N, et al. Isolated ACTH deficiency probably induced by autoimmune-related mechanism evoked with nivolumab. Jpn J Clin Oncol. 2017;47: 缩写 ACTH = 促肾上腺皮质激素 APC = 抗原呈递细胞 ASCO = 美国临床肿瘤学会 CBC = 全血细胞计数 CI = 置信区间 CT = 计算机断层扫描 CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 DKA = 糖尿病酮症酸中毒 DM = 糖尿病 FSH = 促卵泡激素 FT3 = 游离三碘甲状腺原氨酸 FT4 = 游离甲状腺素 Hgb = 血红蛋白 imae = 免疫介导的不良反应 IV = 静脉内 LH = 促黄体激素 MRI = 磁共振成像 MVAC = 甲氨蝶呤长春碱多柔比星和顺铂 NCCN = 美国国家综合癌症网络 PD-1 = 程序性细胞死亡受体 1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 -1 RCC = 肾细胞癌 TSH = 促甲状腺激素 WBC = 白血细胞 17

18 免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方若需技术支持, 请联系以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些材料可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书使用使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2019 Medscape, LLC 18

甲状腺功能障碍 [1] Veloski 医生 : 一般而言, 患者会出现轻度的甲状腺功能障碍症状患者的症状通常较轻微, 但也可出现更严重的症状单独应用 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 抑制剂时的发生率约为 5% 至 10%, 联合治疗时的发生率最高发生甲状腺功能障碍时, 患者可能会出现

甲状腺功能障碍 [1] Veloski 医生 : 一般而言, 患者会出现轻度的甲状腺功能障碍症状患者的症状通常较轻微, 但也可出现更严重的症状单独应用 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 抑制剂时的发生率约为 5% 至 10%, 联合治疗时的发生率最高发生甲状腺功能障碍时, 患者可能会出现累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 www.medscape.org/commentary/endocrine-adverse-events 累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Elizabeth R. Plimack, 医学博士理学硕士 : 大家好, 我是费城 Fox Chase 癌症中心泌尿生殖肿瘤内科副教授和主任 Elizabeth Plimack 医生欢迎观看本次节目,

最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 累及内分泌系统的不良反应 在这 2 个与免疫检查点抑制剂治疗相关的内分泌疾病病例中测试您的知识

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