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1 前美国总统奥巴马在 2015 年国情咨文 中提出 精准医疗计划 深度解释 : 1

2 国家卫生计生委 : 我国将启动精准医疗计划 (2015) 新闻视频 : 2

3 精准医疗 3

4 精准医疗 4

5 精准医疗的科技基础 至今靶向药物的发展测序技术的发展大数据和云技术 1990s 人类基因组计划 1970s 基因测序技术 2000s 靶向药物出现 1950s DNA 双螺旋结构 1960s 基因编码概念 1980s DNA 样本放大技术 (PCR) 5

6 2016 年 7 月, 美国 VA DoD NCI 三部门联合宣布将建立第一个同时进行基因信息和蛋白信息表征的医学系统, 把基因组和蛋白质组作为常规检测手段, 对癌症病人进行个性化蛋白基因组表征, 为更快速 更精准地用药提供指导 6

7 生命科学导论 -- 生物技术与生命科学 组学与生物信息学 方芳 Tel: (O) 安徽省重组蛋白质药物工程技术研究中心 7 7

8 内 容 1 人类基因组计划 2 组学 3 生物信息学 8 8

9 1 人类基因组计划 9 9

10 基因组是什么? 基因组 (Genome) 载有细胞或生物个体的全套遗传信息的全部遗传物质 真核生物基因组 细胞核基因组 :1.3X10 7 kb ( 6 千个基因 ) ~ 3.3X10 9 kb (4 万个基因 ) 线粒体基因组 :16 kb (13 个基因 ) ~ 399 kb (34 个基因 ) 叶绿体基因组 :120kb (87 个基因 ) ~ 190kb (183 个基因 ) 10

11 不同物种的基因组尺度 衣原体 拟南芥河豚黑猩猩 人类 :23 条染色体, 3.3X10 9 bp, 2 万 ~ 2 万 5 千,~1.5% 序列用于编码基因 11

12 人类基因组计划 在 15 年时间 (1990~2005), 至少投入 30 亿美元, 构建详细的人类基因组遗传图和物理图, 确定人类 DNA 的全部核苷酸序列和所有的基因 遗传图谱 (Genetic Map) 物理图谱 (Physical Map) 序列图谱 (Sequence Map) 基因图谱 (Gene Map) Project Apollo,240;Manhattan Project;

13 DNA 双螺旋的发现 沃森和克里克 威尔金斯 弗兰克林 1953,4,Nature 1962, Nobel Prize 理论科学 + 实验科学 尽管你不是天才, 但如果拥有优秀的合作者, 那么, 你有可能获诺贝尔奖 13 13

14 DNA 测序方法 弗雷德里克 桑格 1958,Nobel Prize 1980,Nobel Prize 链终止法,Sanger 法 300bp-500bp EcoR

15 DNA 测序方法 链终止法示意图 15 15

16 人类基因组计划的启动 James D. Watson 1988 年, 加入 NIH, 筹划人类基因组计划 ; 1990 年, 启动项目 ; 1993 年, 因为反对给人类基因申请专利而被迫离开了这个项目 16 16

17 人类基因组计划的实施 Francis Collins 年, 接手 HGP; 2. NHGRI 主任 ; Craig Venter 1. 鸟枪法测序 (shotgun seqensing); 2. 人造生命 ; 17 17

18 测序理念的异同 国际人类基因组计划组织 Celera 公司 (J. Venter ) 基因组作图 / 测序法 全基因组鸟枪法 18

19 人类基因组计划的主要研究策略 测序理念的异同 国际人类基因组计划组织 Celera 公司 (J. Venter ) 先作图 先测序 准确 快 再测序 基因组作图 / 测序法 再作图 全基因组鸟枪法 (whole-genome shotgun) 19 19

20 1998,Celera (3 年,$3 亿 ) 1990, 启动, $30 亿,15 年 1996,0.6cM 遗传图谱,100 kb 物理图谱 2000, 完成草图 2001, 公布序列 2003 结束 2001 年 2 月 16 日 2001 年 2 月 15 日 将使多数人类疾病的诊断 预防和治疗发生革命性变化 20 20

21 基因组测序完成了, 人们原本还期望测序结果能够很快地运用于 医疗实践, 但是生物系统本身的复杂性还是让我们的希望破灭了 21 21

22 基于基因组信息的健康时代 22 22

23 基因检测应用 23

24 基因检测应用 24

25 基因检测与疾病预防 Bad Blood: Secrets and Lies in a Silicon Valley Startup ( 坏血 : 硅谷初创公司的秘密与谎言 ) 25

26 基因检测涉及伦理 隐私和人类遗传资源保护 生物安全等问题 26

27 基因检测提前发出健康预警, 干扰日常生活 ; 受检者承受心理伦理挑战 ; 结果不准确, 带来误导 ; 27

28 不能筛查新生儿的其他疾病特征 : 如肿瘤 28

29 29

30 人类基因组计划催生了新的研究方法 HGP 催生了组学 (-Omics) (-Omics=?Oh, Mix!) 改变了研究思路 整体观 30 30

31 人类基因组计划催生了新的研究方法 代谢组学 个体 器官 转录组学 代谢组 组织 细胞 转录组 代谢物 蛋白质 蛋白质组 蛋白质组学 RNA DNA 基因组 基因组学 31

32 人类基因组计划与系统生物学 (3) 人类基因组计划催生了新的研究方法 HGP 促进了交叉学科的发展 生物信息学 ; 计算生物学 ; 计算生物学 生物信息学 32 32

33 2 组 学 33 33

34 什么是组学 组学 (-Omics) ( 一些种类个体的系统集合 ) 研究细胞 组织或整个生物体内某种分子的所有组成内容 基因组学 (Genomics) 转录组学 (Transcriptomics) 蛋白质组学 (Proteomics) 代谢组学 (Metabolomics) 免疫组学 (Immunomics) 脂类组学 (lipidomics) 糖组学 (glycomics ) RNA 组学 (RNomics) 转录组学 (transcriptomics) 单纯研究某一方向 ( 基因 蛋白质 ) 无法解释全部生物医学问题, 科学家就提出从整体的角度出发去研究人类组织细胞结构, 基因, 蛋白及其分子间相互的作用, 通过整体分析反映人体组织器官功能和代谢的状态, 为探索人类疾病的发病机制提供新的思路 ( 系统生物学 ) 34 34

35 基因组学 概念 : 对所有基因进行基因作图 核苷酸序列分析 基因定位和基因功能分析的一门科学, 就是在基因组水平上研究基因的结构和功能的科学 结构基因组学 功能基因组学 比较基因组学 癌症基因组学 药物基因组学 毒理基因组学 环境基因组学和营养基因组学 ; 是研究生物基因组和如何利用基因的一门科学 结构基因组学 : 以全基因组测序为目标 ; 功能基因组学 : 以基因功能鉴定为目标, 又被称为后基因组研究 35 35

36 结构基因组学 结构基因组学 (structural genomics ) 1. 基因组测序 ; 2. 基因组作图 ; 36 36

37 功能基因组学 功能基因组学 (functional genomics ) 1. 进一步识别基因以及基因转录调控信息 ; 2. 鉴定所有基因产物的功能 ( 主要任务 ); 3. 研究基因的表达调控机制 ( 基因相互关系和基因调控网络 ); GeneChip Gene Microarrays Comparison of gene 37 37

38 功能基因组学 Gene Microarrays( 基因芯片 ) are small glass squares covered with millions of strands of DNA that can be scanned using a beam of light. Each spot has many copies of the same gene, each different. There will be thousands of different genes present. These are known as probes( 探针 ) 基因芯片可用于 : 癌症筛查与类型鉴定, 遗传疾病筛查 Gene microarray for routine clinics 38 38

39 比较基因组学 比较基因组学 (Comparative Genomics ) 1. 分析同源基因的功能 ; 2. 比对序列差异研究生物多样性 ; 3. 绘制系统进化树 ; Y-chromosome DNA discover differences between individuals 39 39

40 复旦大学对曹操与曹参做了一次亲父鉴定,100% 确定无关 40

41 比较基因组学 Single Nucleotide Polymorphisms (SNP): 单个核苷酸的多态性, 包括单位点的突变或缺失 SNPs have a low rate of mutation and thus are good markers of human history. Most useful for comparing entire genomes

42 42

43 蛋白质组学 狭义概念 : 利用双向电泳和质谱等高通量技术, 鉴定出某一个研究对象中的全部蛋白质 ; 广义概念 : 不仅要鉴定出某一个研究对象中的全部蛋白质, 还要了解这些蛋白质的活性 修饰 定位 降解 代谢和相互作用及其网络功能与时空变化关系 43 43

44 蛋白质组学 蛋白质组学 (Proteomics) 在基因组学的基础上研究蛋白质表达和功能的科学 组成蛋白组学 功能蛋白组学 临床蛋白组学 血清蛋白质组学 体液蛋白质组学 膜蛋白质组学 氧化蛋白质组学 44 44

45 高通量蛋白质组学研究的新型技术 蛋白质组学 蛋白质芯片 (Protein array) 45 45

46 蛋白质组学 蛋白质组学的应用 : 1. 发掘, 对蛋白质组尽可能全面的分门别类 ; 2. 描绘蛋白质在人类疾病 发育和分化等生理过程中的作用 ; 3. 蛋白质相互作用网络的构建 ; 4. 蛋白质修饰图谱的构建 ; 5. 蛋白质活性 定位和代谢等功能和时空变化关系 ; 46 46

47 3 生物信息学 47 47

48 什么是生物信息学 生命科学进入信息时代的产物 Biology in the 21st century is being transformed from a purely lab-based science to an information science as well

49 Bioinformatics: 49 Biology + Informatics + Statistics 49

50 什么是生物信息学 生物信息学是干啥的? 主流学者两派观点 : 1. 认为生物信息学应当能发现一些新的规律 新现象, 所以是一门科学 ; 2. 认为生物信息学应当处理生物学里一些实际的问题, 比如算法 数据库, 软件等, 所以是一门技术 50

51 生物信息学应用 数据库的构建开发 设计一系列相关的工具, 能够方便有效的获取 管理以及使用各种类型的数据和信息 算法软件开发开发新的算法及统计学的方法来揭示大规模数据之间的联系 实验数据分析分析和解释各种类型的生物学数据, 包括核酸 氨基酸序列 蛋白质功能结构域以及蛋白质三级结构等 51

52 生物信息学应用 数据库构建 1. 核酸三大数据库 :GenBank, EBI, DDBJ. 2. Ensembl 数据库 : 基因组注释 3. ESTs 数据库 ; 4. UniGene 数据库 5. Refseq 数据库 ; 6. NCBI 的 Gene 信息数据库 ; 7. 蛋白质序列 :Swissprot/EMBL/UniProt 数据库 GenBank 是 NIH 遗传序列数据库, 一个所有可以公开获得的 DNA 序列的注释过的收集 GenBank 同日本 (DDBJ) 和欧洲分子生物学实验室 (EMBL) 的 DNA 数据库 ( 欧洲生物信息研究所,EBI) 共同构成国际核酸序列数据库合作 这三个组织每天交换数据 52 52

53 GenBank 数据格式 编号 序列长度 数据类型 Definition: 标题 版本号 GI number 53 53

54 核酸数据库数据的增长 GenBank 以指数形式增长, 核酸碱基数目大概每 14 个月就翻一个倍 最近,GenBank 拥有来自 47,000 个物种的 30 亿个碱基 54 54

55 55

56 生物信息学应用 序列比对工具开发 年,Gibbs AJ 和 McIntyre GA, 点阵法进行氨基酸和核酸的序列比较 : 当相同的字母在两条序列中同时出现时, 在交叉处置点 年,Needleman-Wunsch, 全局优化的序列比对算法 : 允许匹配 错配和缺失 动态规划的算法 : 任务可分割, 分成更小的子问题进行解决 年,Smith-Waterman, 局部优化的序列比对算法 4. FASTA & BLAST 的开发, 启发式优化算法 5. 多序列比对 :CLustalW/X, POA, MUSCLE

57 生物信息学应用 数据分析 生物信息学与精准医学 准确地找出与疾病有关的单核苷酸多态性 57 57

58 生物信息学应用 数据分析 生物信息学与肠道微生物 整个肠道菌群作为一个整体, 对它所包含的所有基因进行分 析 这个基因的大集合, 就被称作宏基因组 通过对肠道菌 群宏基因组的研究, 有助于进一步挖掘肠道菌群功能, 更深 层次的探究肠道菌群和人体健康的关系 58

59 生物信息学应用 数据分析 H7N9 的起源分析 59

60 致谢 本章课件部分内容整理自以下资料, 特此致谢! 后基因组时代的思考 吴家睿 教授 系统生物学 课件 吴家睿 教授 生物信息学 课件 薛 宇 教授 互联网公共资源 60 60

61 生命科学导论 -- 生物技术与生命科学 Thank you! 61 61

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