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1 生物信息学 (Bioinformatics) 第一章 : 概论

2 背景人类基因组计划 (Human Genome Project, HGP):1990 年正式启动, 旨在完成人类基因组约 30 亿个碱基的全序列测定海量生物数据的迅速膨胀 :DNA RNA 和蛋白质序列, 蛋白质二级结构和三维结构数据, 蛋白质相互作用数据等对大量生物数据的管理分析和信息化需求促进了生物信息学的迅速发展

3 人类基因组计划 HGP (Human Genome Project) 美国 NIH 和能源部提出和带头, 美英德法日中共同参与的国际合作项目重大国际研究项目 : 测定人类基因组全部 DNA 序列, 构建人类基因组遗传图谱和物理图谱 1990 年 : 正式启动,30 亿美元 2001 年 : 人类基因组草图公开发表 2005 年 : 测序工作已经基本完成

4 生物信息学定义的历史演变定义一 : 生物信息学是一门收集分析遗传数据以及分发给研究机构的新学科 (Bioinformatics is a new subject of genetic data collection, analysis and dissemination to the research community) (Dr. Hwa A. Lim,1987) 定义二 : 生物信息学特指数据库类的工作, 包括持久稳固的在一个稳定的地方提供对数据的支持 (Bioinformatics refers to database-like activities, involving persistent sets of data that are maintained in a consistent state over essentially indefinite periods of time) (Dr. Hwa A. Lim,1994) 定义三 : 生物信息学是在大分子方面的概念型的生物学, 并且使用了信息学的技术, 这包括了从应用数学计算机科学以及统计学等学科衍生而来各种方法, 并以此在大尺度上来理解和组织与生物大分子相关的信息 (Luscombe,2001)

5 什么是生物信息学? Bioinformatics is the field of science in which biology, computer science, and information technology merge into a single discipline. The ultimate goal of the field is to enable the discovery of new biological insights as well as to create a global perspective from which unifying principles in biology can be discerned. Biology in the 21st century is being transformed from a purely lab-based science to an information science as well. from NCBI s science primer

6 什么是生物信息学? 生物信息学是一门交叉学科, 它包含了生物信息的获取处理存储分发分析和解释等在内的所有方面, 它综合运用数学计算机科学和生物学的各种工具, 来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义 ( 美国人类基因组计划第一个五年总结报告,1995) 生物信息学最重要的任务 : 数据信息知识

7 广义生物信息学观点 Biology may be viewed as the study of transmission of information: from mother cell to daughter cell, from one cell or tissue type to another, from one generation to the next, and from one species to another. This informational viewpoint is termed bioinformatics. 生物学研究可以被看成是研究信息的传递 : 从 DNA 经转录翻译到蛋白质, 从细胞质中到细胞核内, 从母细胞到子细胞, 从一个细胞或一个组织到另一个细胞或另一个组织, 从一代到下一代, 从一个物种到另一个物种的进化演变这种信息论的观点即可称为生物信息学 (Bioinformatic challenges for the next decade(s), David Eisenberg et al., 2006)

8 生物数据的获取处理存储分发分析和解释等在内的所有方面 ; 生物体内 / 外的信息 / 信号的传递 ; 生物学信息学生物信息学

10 生物信息学的主要研究内容生物信息的存储与数据库检索 ; 序列比对 ; 序列模式识别 ; 基因预测及基因组分析 ; 分子进化与系统发育分析 ; RNA 结构预测 ; 蛋白质结构分析与预测 ; 生物芯片 ; 生物网络 ;

11 生物信息学的发展历程 1952 年,Sanger 根据胰岛素蛋白质的测序结果, 推断蛋白质是排列完美的分子 1955 年,Sanger 与合作者分别对牛猪和羊的胰岛素蛋白质进行了测序并做了序列上的比较 - 最早的序列比对 1962 年, 鲍林提出分子进化的理论, 推测在人中可能存在 50,000~100,000 个不同的基因 / 蛋白质 - 分子进化理论的奠定 1965 年,Margaret Dayhoff 构建蛋白质序列图谱 1970 年,Needleman-Wunsch 算法 : 全局优化比对 1981 年,Smith-Waterman 算法开发 : 局部优化比对 1990 年, 快速序列相似性搜索工具 BLAST 的开发

12 生物信息学发展过程中的里程碑性事件

13 早期的发展阶段示意图

14 最早的序列分析 : 胰岛素蛋白质 Insulin Chain A: 8-10 位存在着不同 ( 牛,ASV; 猪,TSI; 羊,AGV)(Brown et al., 1955) Made by GeneDoc

15 不同物种的系统发育分析

16 80 年代 :DNA 序列数据库 1974 年,George I.Bell 等人收集 DNA 序列, 构建 GenBank 数据库 1982~1992 开发第一个版本 1980 年,EMBL 数据库成立 1984 年, 日本 DDBJ 数据库成立核酸序列数据的去冗余 :Refseq 数据库, 对于相同的序列只列一条目录

17 核酸数据库数据的增长

18 获取序列及检索公共数据库 NCBI: 可通过 Entrez 系统进行检索提供关键字的搜索的方法硬搜索 : 包含关键字的, 完全匹配的结果软搜索 : 与查询内容相关的信息查询内容 : 基因 / 蛋白质的名称标识符, 文献蛋白质结构, 等等

20 序列比对工具的开发 1970 年,Gibbs AJ 和 McIntyre GA, 点阵法进行氨基酸和核酸的序列比较 : 当相同的字母在两条序列中同时出现时, 在交叉处置点 1970 年,Needleman-Wunsch, 全局优化的序列比对算法 : 允许匹配错配和缺失动态规划的算法 : 任务可分割, 分成更小的子问题进行解决 1981 年,Smith-Waterman, 局部优化的序列比对算法 FASTA & BLAST 的开发, 启发式优化算法多序列比对 :CLustalW/X, POA, MUSCLE.

21 两条 DNA 序列的点阵法比较 AGCTAGGA GACTAGGC

22 全局优化 vs. 局部优化 ACTGTTCCGAA 100kbp AGCCTGA 100kbp ACTACTG ACGCCTG 全局优化 ACTGTTCCGAA 100kbp AGCCTGA 100kbp ACTACTG AC GCC TG 局部优化 ACTGTTCCGAA 100kbp A-GCCTGA 100kbp ACTACTG ACGCCTG

23 Needleman-Wunsch 算法 GATCTA GATCA

24 数据库中搜索相似序列通过搜索数据库中相似序列发现基因功能例如反转录病毒编码的致癌基因 v-sis 和 v-src 通过和模式生物已知遗传或生化信息的基因序列进行相似性搜索, 预测新基因功能 FASTA 和 BLAST FASTA: 以几个残基长度的 word 为单元进行检索 ;W. Pearson 和 D. Lipman 开发 BLAST: 应用最广泛的序列相似性搜索工具, 相比 FASTA 有更多改进, 速度更快 PSI-BLAST: 位点特异性迭代 BLAST PHI-BLAST: 模式发现迭代 BLAST

25 全局性的多序列比对 Made by GENEDOC

26 基于序列信息研究分子进化构建进化树, 分析蛋白质的超家族及亚家族分类寻找 Ortholog ( 直系同源物 ) 或者 Paralog ( 旁系同源物 ) 分子进化树的构建方法 : 邻接法 (Neighbor- Joining), 最大简约法 (Maximum Pasimony), 最大似然性法 (Maximum Likelihood), 以及贝叶斯类算法 (MCMC) 构建进化树的第一步 : 可靠的多序列比对

27 构建进化树 6 Taxon B 1 Taxon C 1 Taxon A Taxon D 遗传变化 Tree of Life

28 模式识别模块 /BLOCK SUMO 化的序列模体 : Ψ-K-X-E (Ψ:A, I, L,V, M, F, P; X: 任意氨基酸 ) 模体 /Motif

29 Strong Motif ACGTAGCA

30 CpG 岛 :HMM 存在两种状态 : 是 CpG 岛 (CpG Island, I), 不是 CpG 岛 (Genome, G)

31 基因组大小 & 基因数

32 真核生物的基因结构 5 ~ Mbp ~ kbp exons (cds & utr) / introns (~ bp) (~ bp) 3 5 promoter (~10 3 bp) enhancers (~ bp) Polyadenylation site other regulatory sequences (~ bp)

33 RNA 二级结构的预测 RNA 分子中, 如果存在重复且反向互补, 则可以形成发卡结构动态规划法 : 最多配对的碱基对应用 : 构建 RNA 分子数据库

34 蛋白质结构预测大量序列已知 vs. 少量结构解析实验方法测定 :X 射线晶体学, 核磁共振等三级结构主要由一级序列决定蛋白质折叠的类型相对有限 (~1,000) 蛋白质二级结构的预测 -> 三级结构预测

35 蛋白质相互作用网络

36 基因芯片 A. 抽提样本 RNA, 反转录成 cdna, 荧光染料标记, 标记量与 RNA 约成正比 ; B. DNA 样品与芯片上探针杂交 ; C. 扫描芯片, 测定荧光强度, 评估检测样与对照样的基因表达量变化 ;

37 生物信息学的过去现在和未来

38 生物信息学 : 学科交叉

39 生物信息学的相关知识储备生物学背景 :e.g., 分子生物学细胞生物学发育生物学生物化学, 数学知识 : 概率论与统计学, 算法及编程能力 :JAVA, Perl/Python, PHP+MySQL,

40 生物信息学的常用算法与方法动态规划算法 (Dynamic programming); 贝叶斯统计 (bayesian statistic); 人工神经网络 (ANNs); 马尔可夫模型和隐马尔科夫模型 (HMM); 遗传算法 (Genetic Algorithm); 蒙特卡洛方法 (Monte Carlo); 模拟退火算法 (Simulated Annealing); 支持向量机 (SVM);

41 科研机构及网络资源中心 NCBI: 美国国立卫生研究院 NIH 下属国立生物技术信息中心 NCBI EMBL-EBI: 欧洲分子生物学实验室下属欧洲生物信息学研究所 EMBnet: 欧洲分子生物学网络 ExPASy: (Expert Protein Analysis System) 瑞士生物信息研究所 SIB 下属的蛋白质分析专家系统 ;

42 科研机构及网络资源中心 Bioinformatics Links Directory: 各种数据库等如 GenBank,PDB (Protein Data Bank) UniProt 数据库等软件资源 :

43 国内生物信息中心举例 CBIPKU: 北京大学生物信息中心 BioSino: 中国生物信息中国科学院上海生命科学院生物信息中心上海生物信息技术研究中心

44 生物信息学的相关杂志

45 生物信息学研究的一般步骤 1. 确立研究的生物学体系例如 : 生物芯片数据分析 ; 蛋白质三级结构与功能 ; 2. 确定研究的问题已有哪些计算方面的工作? 是否需要实验的支持? 3. 构建生物学 / 数学模型, 例如 :ligand 结合位点的预测, 构建特异性识别位点的结构模式模型 4. 计算方法的选择或开发 :HMM, SVM, ANN 或新方法 5. 计算结果分析, 与同类工具做比较构建相应的数据库 / 软件 / 在线网站等 6. 扩展及应用 : 有哪些用处?

46 计算生物学 vs. 生物信息学计算生物学 (Computational Biology): 根据美国国家卫生研究所 (NIH) 的定义, 它是指开发和应用数据分析及理论的方法数学建模和计算机仿真技术, 用于生物学行为学和社会群体系统的研究的一门学科生物信息学主要侧重于对生物学信息的存贮分析处理有效信息和知识的提取方面计算生物学侧重于使用计算技术研究生物学问题

47 生物信息学和计算生物学计划 NIH 于 2003 年形成了一个通向生命科学未来的中长期发展规划 -- 国立卫生研究院路线图 (NIH Roadmap) NIH 路线图中启动了一个生物信息学和计算生物学计划, 希望通过这个项目的实施而铺设一条通向生命科学未来的信息高速公路该项目计划从 2004 年开始, 建立数个国立生物医学计算中心, 以便开发相关软件和数据管理工具

48 本课程特点及注意事项多种算法讲解及实例计算 : 要能保证平时练习, 加强理解及时巩固! 课后作业 : 开放选题, 计入平时成绩实验环节 : 注重应用实践, 与实际结合知识性理解灵活运用到课听讲, 随堂消化, 重在平时, 切勿压题!

49 参考教材生物信息学 : 序列与基因组分析,( 第二版 ), David W.Mount, 科学出版社生物信息学,DRWesthead,JHParish, RMTwyman, 科学出版社

50 课件资料下载 : 赵伟 zhaowei@ustc.edu.cn 张志勇 zzyzhang@ustc.edu.cn 助教 : 黄斌 hb080@mail.ustc.edu.cn 本课程部分 PPT 整理自薛宇教授和任间教授课件或其它资源, 特致谢!

一步一步教你使用NCBI

一步一步教你使用NCBI 查找 DNA mrna cdna Protein promoter 引物设计 BLAST 序列比对等作者 :urbest 2007-8-1 苏州大学生命科学学院最近看到很多战友在论坛上询问如何查询基因序列如何进行引物设计如何使用 BLAST 进行序列比对, 这些问题在 NCBI