第 36 卷第 2 期 2017 年 4 月 天津中医药大学学报 Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine Vol.36 No.2 Apr.2017 临床研究 基于中医个体化诊疗平台和无尺度网络的 2 型糖尿病中药性味

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1 临床研究 基于中医个体化诊疗平台和无尺度网络的 2 型糖尿病中药性味网络分布特征分析 * 肖月星, 闫秀峰, 倪 青, 冯春鹏 ( 中国中医科学院广安门医院, 北京 ) DOI: /j.issn 摘要 :[ 目的 ] 通过研究实际临床中治疗 2 型糖尿病的中药运用情况, 以 以方 ( 药 ) 测证 和 以方 ( 药 ) 说理 的 药 证 关系理论及方法, 来逆向探寻中医对 2 型糖尿病的证候分类 [ 方法 ] 采用中医个体化诊疗平台 ( 中医药临床信息采集系统 ) 收集 2 型糖尿病住院病历信息, 以 病 - 症 - 证 - 治 - 药 - 效 模型将其构建数据仓库, 采用无尺度网络分析的方法对其治疗药物加以分类, 从中找出主要治则, 一方面为糖尿病的中药治疗提供参考, 另一方面从中推导糖尿病的中医证候分类 [ 结果 ] 共有 例 2 型糖尿病住院病历信息 ( 起自 2004 年 6 月 2006 年 12 月 ) 被纳入研究, 从中显现出三大网络结构, 其中每个网络中常用的 60 种中药, 其中心分别为 :1) 清热凉血 养阴生津 中药, 如 麦冬 知母等, 其中寒凉类药物为主 ;2) 益气养阴 中药, 以 太子参 白术 白芍 麦冬为主 ;3) 活血 行气 利水 渗湿 温阳化气 中药 这三大网络结构提示, 三阶段糖尿病证型分别为阴虚热盛 气阴两虚, 和阴阳两虚三大证候, 同时还兼夹了瘀血 痰湿 水饮等证候因素 [ 结论 ] 实际临床中 2 型糖尿病的中医证候分类实质为阴虚热盛 气阴两虚和阴阳两虚三大证候, 并可兼夹瘀血 痰湿等邪气, 为当前国内最为广泛的 3 型辨证理论体系提供重要的临床证据, 同时, 本研究结果中的药物, 也将成为临床糖尿病治疗中的重要参考 关键词 : 个体化诊疗平台 ;2 型糖尿病 ; 证候分类 ; 无尺度网络 ; 中药性味中图分类号 :R587.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 中医辨证本身往往是一种基于其临床表现的患者分类, 而患者群体的宏观临床表现集中组合则往往提示疾病的证候固有规律 然而, 临床上由于药物性味的选择理论上与证型相对应 ( 即方从证出 ), 有些时候所选药物的性味, 更能间接反映出该患者的证型, 糖尿病的中医药研究领域也不例外, 这就是中医研究中 以方 ( 药 ) 测证 和 以方 ( 药 ) 说 [1-3] 理 的传统 药 ( 方 )- 证 关系理论及方法 本研究基于北京市科委重大项目 中医药防治重大疾病临床个体诊疗评价体系的研究 的子课题之一 利用个体化诊疗平台评价中医药延缓糖尿病血管并发症疗效的研究 所依托的中医个体化诊疗平台 * 基金项目 : 中国中医科学院中医治疗有特色和优势病种项目 (CACMS05Y0026); 北京市科委重大项目课题 (H ) 作者简介 : 肖月星 (1969-), 男, 医学博士, 副主任医师, 主要研究方向为糖尿病 甲状腺疾病等内分泌及代谢性疾病的中医药临床防治 通讯作者 : 冯春鹏, @qq.com; 闫秀峰, yanxiufeng@gamyy.cn ( 中医药临床信息采集系统 ), 将实际临床中海量的 2 型糖尿病及其并发症的中医临床信息构建数据仓库, 进行基于大数据的糖尿病选药分析, 并试图寻找糖尿病的整体证候分布规律 1 数据库一般临床资料笔者通过 个体化诊疗平台 共纳入 2 型糖尿病住院患者 例 ( 起自 2004 年 6 月 2006 年 12 月 ) 其中, 中国中医科学院广安门医院 995 例, 占 30.64%; 中国中医科学院西苑医院 695 例, 占 21.40% ; 北京中医药大学东方医院 492 例, 占 15.15%; 北京大学第一医院 200 例, 占 6.16%; 济南军区总医院 195 例, 占 6.01%; 上海中医药大学附属上海龙华医院 150 例, 占 4.62%; 北京朝阳医院 145 例, 占 4.47%; 北京中医药大学东直门医院 143 例, 占 4.40%; 北京中西医结合医院 135 例, 占 4.16%; 卫生部北京医院 97 例, 占 2.99% 男 例, 占 50.05%; 女 例, 占 49.95% 年龄 <20 岁,7 例, 占 0.22%,20~29 岁,143 例, 占 4.40%,30~39 岁,387 例, 占 11.92%,40~49 岁,603 例, 占 18.57%,50~59 岁, 769 例, 占 23.68%,60~69 岁,872 例, 占 26.86%, 70 岁, 107

2 466 例, 占 14.35% 病程 2 a,632 例, 占 19.46%;2~ 5 a,6 例, 占 22.67%;5~10 a,903 例, 占 27.81%;10 a 以上 976 例, 占 30.06% 在所有入组的 例患者中, 男性 例 (50.05%), 女性 例 (49.95%), 男女比例无明显差异 其中, 年龄分布中以 60~69 岁居多 (26.86%), 病程大于 10 年者占主体 (30.06%) 2 数据分析方法无尺度网络现象反映了复杂网络在一定驱动力的影响下动态的自组织过程宏观规律 基于古方及当代临床复方数据的分析表明, 中医药理论指导下的复方配伍过程具有无尺度复杂网络现象 这对中医药理论如复方配伍 药物相互作用以及药性理论等的研究提供了实证基础, 为进行中医特色的科学研究提供了方法学启发, 且为其他相关学科复杂系统的组织原则研究提供了现实参考 Newman [4-5] 基于几个大规模的数据库对不同领域的科研作者合作进行了研究, 表明科研合作网络具有小世界网络的所有特性如很小的最短路径 比相同规模的 E-R 随机图大得多的集聚系数, 而且度分布具有幂律特性 中药方剂也是典型的合作网络, 具有严谨的组配结构的方剂, 体现了各组成药物之间的合作关系 笔者在研究复方组配结构时以合作网络的形式对复方集合进行建模, 即所有单个复方的所有药物之间的关系是一种完全图关系 基于个体化诊疗平台的数据挖掘已经证明中药方剂 [6-7] 是一个无尺度网络, 并研究实现了基于无尺度网络的数据挖掘算法 该算法基于无尺度网络现象的核心药物配伍结构发现旨在寻找一定代表性和覆盖 [8-10] 度的某名老中医的共性处方配伍网络 当针对某一病证或在总的日常诊疗过程中, 某名老中医的处方配伍网络表达了该老中医的处方思路或首选处 [11] 方结构, 是其临床经验和处方 偏好 信息的表现 同时, 可以根据处方配伍网络中的节点度分布, 发现处方配伍网络的核心节点, 并根据这些节点在处 [12-13] 方中的同现频度计算其覆盖度 无尺度网络的重要特征是 : 组成复杂系统的各元素被认为是多个结点的有机集合体, 大部分结点间只有少数几个连结, 某些结点却拥有与其他结点的大量连结 具有大量连结的结点被称为 集散结点 集散结点与周围结点间连接的边的长短可以衡量结点间的紧密关系 几个或多个结点间的连接关系形成了一个结构相对完整 具备一定功能作用 108 的网络结构, 并成为网络整体的重要组成部分之一, 其功能特征可以完整或部分地反映整体的特性 为了进一步对糖尿病主要证型 - 三型的分类依据 [14-16] 进行深入探讨, 本研究基于 药 - 证 关系理论, 运用无尺度网络模型, 结合药物功效 性味及药对 关系分析每一证候类型下的中药网络分布特征, 为 [17-19] 三型辨证分类的科学性提供佐证, 并为临床提 供选方用药思路 3 结果和讨论 型糖尿病患者应用中药出现频率 见表 1 表 1 2 型糖尿病患者应用中药出现频率 中药频次出现率中药频次出现率名称 ( 次 ) (%) 名称 ( 次 ) (%) 柴胡 黄芩 山药 桃仁 炒白术 天花粉 车前子 红花 陈皮 黄柏 白芍 厚朴 太子参 砂仁 川芎 石膏 熟地黄 知母 大黄 蜜黄芪 地龙 葛根 鸡血藤 法半夏 菊花 五味子 桂枝 泽泻 炒苦杏仁 牡丹皮 熟大黄 苍术 连翘 生黄芪 桔梗 川牛膝 党参 牛膝 栀子 山茱萸 北沙参 黄连 木瓜 生甘草 郁金 瓜蒌 枸杞子 蜜甘草 火麻仁 炒枳实 金银花 薏苡仁 炒枳壳 基于无尺度网络的第 1 类 ( 阴虚热盛证 ) 患者中药用药分析见图 1 在网络结构的中心, 主要以 太子参 知

3 第 36 卷 第2期 2017 年 4 月 Vol 36 No 2 Apr 2017 Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine 表2 第 1 类 阴虚热盛证 患者中药核心药物配伍频数表 前 40 对 配伍 频数 药物 次 配伍 频数 药物 次 川芎 泽泻 白芍 山茱萸 牡丹皮 80 7 太子参 川牛膝 山茱萸 泽泻 78 9 白芍 白术 太子参 川芎 川牛膝 75 灰色-寒 凉类药 黑色-辛 温类药 白色-平 甘类药 12 五味子 图 1 第 1 类 阴虚热盛证 患者中药无尺度网络结点关系 13 知母 牡丹皮 泽泻 分布图 山药 母 生黄芪 10 种为主要药物 其功用分别是 清热凉血 养阴生津 润肺养阴 益 15 陈皮 太子参 胃生津 清热利湿 凉血止血 解毒消肿 茯 苓 利水渗湿 健脾 太子参 养阴生津 补 18 知母 川芎 半夏 70 血 活血 清热凉血 祛瘀止痛 知母 清热 泻火 滋阴润燥 清热 解毒 利咽 生黄芪 固表止汗 补气利尿 托毒敛疮 其中寒凉类药物为 五味子 69 9 种 在网络结构的外周 以辛温药多见 包括具有 活血化瘀 理气 除湿等功效的药物 药对关系表分析 见表 2 前 7 个药对中几乎均 属于养阴清热药 其中 玄 参 等药对的使用频次均居前列 同时表 2 也显示 清热养阴药与活血化瘀 理气 除湿等药的配对使 用也比较常见 提示此阶段的 2 型糖尿病证候在以 阴虚热盛为基本或主要证型的基础上 还兼夹了瘀 血 痰湿 水饮等证候因素 提示此样本群体以阴虚 热盛为主要证候特征 同时凸现其多种兼夹证候的 个体化特点 3.3 基于无尺度网络的第 2 类 气阴两虚证 患者 中药用药分析 见图 2 太子参 白术 白芍 处于网络模型的中心 结合功效 分析 主要以益气养阴为主 炙黄芪 陈 皮等距离网络中心较近 集中体现了补气养阴之 法 模型外围较为散在的药物如天花粉 生石膏 半 夏 黄连 地龙 五味子 川牛膝的使用 是临床诊疗 灰色-寒 凉类药 黑色-辛 温类药 白色-平 甘类药 图 2 第 2 类 气阴两虚证 患者中药无尺度网络结点 关系分布图 个体化的具体体现 符合中医临床 有是 证 用是 药 的治疗原则 同时也说明临床糖尿病患者兼夹 证候的多样化与复杂性 反映了糖尿病并发症的多 样性和多种并发症并存的特点 109

4 气阴两虚型的药对特征, 见表 3 从表 3 中看出, 白术 白芍 太子参 五味子 等药对的运用具有很高的使用频次, 结合药物功效分析, 其所对应的主要证候类型与气阴两虚相吻合 同时其他药对如 陈皮 苍术 白术 半夏 红花 桃仁 等的使用也体现了 2 型糖尿病证候兼夹多样 复杂的特点 表 3 第 2 类 ( 气阴两虚证 ) 患者中药核心药物配伍频数表 ( 前 40 对 ) 配伍药频数配伍药频数物 ( 次 ) 物 ( 次 ) 1 白术 白芍 太子参 五味子 太子参 93 5 太子参 麦冬 苍术 白术 牡丹皮 90 9 五味子 川芎 川芎 半夏 太子参 知母 白芍 五味子 陈皮 知母 红花 桃仁 泽泻 川芎 白芍 川芎 白芍 白芍 炙黄芪 基于无尺度网络的第 3 类 ( 阴阳两虚证 ) 患者中药用药分析见图 3 分布于网络中心的药物主要有太子参 白术 白芍等, 结合功效分析, 仍以益气养阴为主 ; 从其外围的中药分布如炙黄芪 知母 泽泻 陈皮等的分布看, 针对阳虚证的药物使用较少, 而主要以活血 行气 利水 渗湿药物为主 结合临床实际分析,2 型糖尿病住院患者阴阳两虚证型的出现多见于合并严重的糖尿病肾病及冠心病并发症个体, 此类个体一般病程较长 并发症多样, 其所占比例较小, 因而从中药的药效 性味关系分析不足以反映 110 灰色 - 寒 凉类药 ; 黑色 - 辛 温类药 ; 白色 - 平 甘类药图 3 第 3 类 ( 阴阳两虚证 ) 患者中药无尺度网络结点关系分布图 此阶段的证型特征, 尤其是主要的或基本证候特征 同样, 药对配伍分布情况从药物功效分析, 仍以益气养阴活血为主, 温阳化气的药物较为少见 这可能与患者群体的病程较短 并发症较轻有关 其他药对如 川芎 川芎 等药的使用提示活血化瘀的使用在 2 型糖尿病的临床治疗中占有重要地位 见表 4 4 结论基于无尺度网络模型及 药 - 证关系 来分析 2 型糖尿病的治疗选药的网络结构和药对关系, 为判断 2 型糖尿病证型分布提供了依据 研究表明, 2 型糖尿病的证候类型主要以阴虚热盛 气阴两虚为主 ; 阴阳两虚是疾病发展的必然趋势, 但在临床上阴阳两虚个体的发生率并不少见, 可以预测的是, 随着病程的延长, 并发症越多, 出现阴阳两虚证型的趋势增加 益气养阴药使用贯穿于疾病的每一个证候类型, 提示气阴两虚贯穿于糖尿病始终 ; 此外, 活血化瘀药的使用在每一个证候类型中的应用也比较广泛, 提示血瘀证是 2 型糖尿病的主要兼夹证候, 预示 2 型糖尿病可以从活血化瘀药的使用中获益 基于 药 - 证 关系理论, 运用无尺度网络模型, 结合药物功效 性味及药对关系分析每一证候类型下的中药网络分布特征, 是非常有效的研究方法, 为 阴虚热盛 气阴两虚和阴阳两虚 的 3 型辨证分类的科学性提供佐证, 并对临床选方用药提供思路和参考

5 表 4 第 3 类 ( 阴阳两虚证 ) 患者中药核心药物配伍频数表 ( 前 40 对 ) 配伍频数配伍频数药物 ( 次 ) 药物 ( 次 ) 知母 五味子 川芎 白术 白术 太子参 五味子 川芎 太子参 白术 知母 川芎 麦冬 葛根 泽泻 川芎 炙黄芪 葛根 葛根 陈皮 太子参 丹皮 泽泻 五味子 生石膏 知母 牡丹皮 太子参 白芍 熟地黄 白芍 111 参考文献 : [1] 方肇勤. 中医基础证的一原三维研究 [J]. 中国中西医结合 杂志,2002,22(4): [2] 刘 明, 谢 鸣. 关于 以方测证 方法的思考 [J]. 中医杂 志,2007,48(5): [3] 王 阶, 汤艳丽, 何庆勇, 等. 方证对应在中医辨证体系 构建中的思考 [J]. 中华中医药杂志,2009,24(7): [4] Newman M.E.J. Coauthorship networks and patterns of scientific collaboration[j]. Proc NatL Acad Sci USA, 2004, 101 (Supp.1): [5] Newman M.E.J. The structure of scientific collaboration networks [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2001: 98(2): [6] 周雪忠. 中医临床数据仓库构建及临床数据挖掘方法研究 [D]. 北京 : 中国中医科学院,2007: 3. [7] 周雪忠, 刘保延, 王映辉, 等. 复方药物配伍的复杂网络方法研究 [J]. 中国中医药信息杂志,2008, 15(1): [8] Liu B,Zhou X,Wang Y,et al. Data processing and analysis in real -world traditional Chinese medicine clinical data: challenges and approaches[j]. Stat Med,2012,31(7):653. [9] 郭燕周, 马建伟. 数据挖掘技术在糖尿病中医证候及方药中的应用 [J]. 解放军医药杂志,2015,27(9): [10] 王映辉, 姜在旸, 刘保延, 等. 基于信息和数据挖掘技术的名老中医临床诊疗经验研究思路 [J]. 世界科学技术 : 中医药现代化,2005,7(1):98. [11] 李建生, 胡金亮, 王永炎, 等. 基于 2 型糖尿病数据挖掘的中医证候诊断标准模型建立研究 [J]. 中国中医基础医学杂志,2008,14 (5) : [12] 沈毅, 傅萍, 孔丽娅. 数据挖掘方法在名老中医用药规律研究中的应用 [J]. 中医杂志,2016,57(5): [13] 吴嘉瑞, 唐仕欢, 郭位先, 等. 基于数据挖掘的名老中医经验传承研究述评 [J]. 中国中药杂志,2014,39(4):614. [14] 沈自尹. 以药测证对肾虚证基因网络和信号转导的研究 [J]. 中国中西医结合杂志,2005,25(12):1126. [15] 黄煌. 当前中医研究思路的几个转变 [J]. 北京中医药大学学报,1997,20(4):9. [16] 张兰凤, 王阶, 王永炎. 方证对应研究 [J]. 中华中医药杂志, 2005, 20(1):9. [17] 闫秀峰, 倪青, 孟凤仙. 三型辨证 的应用现状及其对中医药治疗糖尿病的影响 [J]. 中国中医药信息杂志, 2005, 12(6): [18] 闫秀峰, 倪青, 陈世波, 等. 对林兰糖尿病中医 三型辨证 理论的探讨 [J]. 中医杂志, 2005, 46(12): [19] Yan XF, Ni Q, Wei JP, et al. A systematic review and Meta- Analysis of type 2 diabetes mellitus treatment based on the Three-Typed Syndrome Differentiation theory in Chinese medicine[j]. Chin J Integr Med, 2014,20 (8): ( 收稿日期 : ) Analysis on the distribution characteristic of the taste and nature of traditional Chinese herbs treating type 2 diabetes mellitus based on the TCM individualized diagnosis and treatment platform and Scale-Free network model XIAO Yue 鄄 xing, YAN Xiu 鄄 feng, NI Qing, FENG Chun 鄄 peng (Guanganmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing , China) Abstract: [Objective] By retrieval of the traditional Chinese herbs appled to treat type 2 diabetes mellitus(t2dm) in real world, with detecting syndrome by therapeutic herbs(formulas) method and interpreting theory by therapeutic herbs(formulas) philosophical idea in herb 鄄 syndrome theory and method, to reversely probe into 111

6 TCM syndrome differentiation or classification on T2DM in real world. [Methods] Inpatient medical record information of T2DM collected by the TCM individualized diagnosis and treatment platform (clinical information collection system of traditional Chinese medicine), with the disease 鄄 symptom 鄄 differentiation syndrome 鄄 treatment 鄄 herb 鄄 effect model, was constructed into a data warehouse, by using scale 鄄 free network model, the taste and nature of these therapeutic herbs were classified, and from the classifications, the main treatment principles were find out, as on the one hand to provide reference for TCM berb choice in treating diabetes, on the other hand, to derive the TCM syndrome differentiations from these classifications. [Results] Medical record information of cases of T2DM inpatients were included in the study, and three network structures of characteristic distribution emerged, where 60 commonly used herbs in each network were shown. The centers of these network structures respectively were as follows: 1) herbs of eliminating heat and cooling blood, nourishing Yin and producing body fluid in nature, such as ShengDiHuang (Radix Rehmanniae), MaiDong (Radix Ophiopogonis), XuanShen (Radix Scrophulariae), ChiShao (Radix Paeoniae Rubra), ZhiMu (Rhizoma Anemarrhenae), etc., mainly herbs of cold in nature; 2) herbs of the supplementing qi and nourishing Yin in nature, such as ShengDiHuang (Radix Rehmanniae), TaiZiShen (Radix Pseudostellariae), BaiZhu (Rhizoma Atractylodis Macrocephalae), FuLing (Poria cocos), BaiShao (Radix Paeoniae Alba), MaiDong(Radix Ophiopogonis), etc.; 3) herbs of invigorate the circulation of blood and Qi, expelling retained fluid and dampness, warming Yang to produce Qi in nature. Three big network structures suggested that the syndrome types of T2DM in three stages were respectively excess heat and Yin deficiency; both Qi and Yin deficiency; and Yin and Yang deficiency, often accompanied with syndromes of blood stasis, phlegm, dampness, and retained fluid, etc. [Conclusion] In real world, the clinical essence of TCM Syndromes of T2DM are three major syndromes, i.e., excess heat and Yin deficiency, both qi and Yin deficiency, and Yin and Yang deficiency, which may be accompanied with blood stasis and phlegm and/or dampness pathogens, as can provide important clinical evidence for the three 鄄 typed syndrome differentiation theory system currently most extensively applied in domestic. Besides, the herbs found in this real 鄄 world based study may provide useful reference for TCM berb choice in treating diabetes. Key words: TCM Individualized Diagnosis and Treatment Platform; T2DM; syndrome classification; scale 鄄 free network model; property and flavor of traelitional Chinese medicine 消息 天津中医药 和 杂志微信公众号和 APP 正式上线 天津中医药 和 杂志微信公众号于 2016 年暑期正式上线, 天津中医药 微信公众平台账号主体为 天津中医药 编辑部, 旨在推广 天津中医药 与 杂志及普及相关中医养生知识 本微信公众平台可以实现 天津中医药 杂志的在线投稿 稿件查询 在线阅读等功能, 方便作者与读者的使用, 实现随时随地通过移动端查看稿件进展 本平台还会定期推送最新杂志目录及发表的优秀论文, 供广大读者阅读 学习, 获取杂志最新资讯 除此之外, 平台还会定期推送中医养生知识, 在服务专业用户的同时, 零基础的中医爱好者也可关注, 获取实时 准确 专业的养生信息 同时上线的超星学习通 APP 平台可以实现在智能手机 平板电脑等智能移动终端上在线阅读与收藏 天津中医药 两本刊物 用户可以在阅读刊物的过程中实时向杂志编辑提问沟通, 并可以与其他读者进行互动交流 APP 平台还可按照杂志中文章主题或读者的个人喜好进行分组归纳, 形成文章专题 该平台操作页面简洁, 功能丰富, 以 富媒体 的形式全方位 多角度 多维度的方式展示两本期刊的内容, 符合读者阅读习惯, 方便读者的理解, 提高用户体验 112

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