刘念等 : 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的疗效比较 33 jointcount,tenderjointcount,restingpainfrequency,americanhealthassessmentquestionnaire (HAQ)score,28-join

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1 32 南昌大学学报 ( 医学版 )2017 年第 57 卷第 6 期 JournalofNanchangUniversity(MedicalSciences)2017,Vol.57No.6 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的疗效比较刘念, 张秀灵, 尚静静, 毛绍园, 邹桂香, 段新旺 ( 南昌大学第二附属医院风湿免疫科, 南昌 ) 摘要 : 目的比较甲氨蝶呤联合传统改善病情的抗风湿药 (DMARDs) 与联合生物制剂治疗类风湿关节炎 (RA) 的临床疗效方法将单用甲氨蝶呤治疗 3 个月失败的 46 例 RA 患者按随机数字表法分为 A 组 (21 例 ) 和 B 组 (25 例 ) A 组给予甲氨蝶呤片联合传统 DMARDs( 来氟米特片 + 羟氯喹片 ) 治疗,B 组给予甲氨蝶呤片联合生物制剂 ( 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 ) 治疗观察 2 组治疗前和治疗 3 6 个月后晨僵持续时间, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数, 美国健康评估问卷 (HAQ) 评分 28 个关节疾病活动度评分系统 (DAS28) 评分, 患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及实验室指标 [(WBC) 计数, 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 肌酐 (Cr) 红细胞沉降率 (ESR) C- 反应蛋白 (CRP)] 的变化结果 2 组治疗 3 个月后 WBC 计数, 血清 ALT Cr CRP 水平与治疗 6 个月后比较差异无统计学意义 (P>0.05) 与同组治疗 3 个月后比较,A B2 组治疗 6 个月后晨僵持续时间缩短, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数均明显减少,HAQ 评分 DAS28 评分患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及血清 ESR 水平均明显降低 ( 均 P< 0.05); 与 A 组比较,B 组治疗 3 6 个月治疗后晨僵持续时间显著缩短, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数均明显减少,HAQ 评分 DAS28 评分患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及血清 ESR 水平均明显降低 ( 均 P<0.05) 结论甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂对单用甲氨蝶呤治疗 3 个月失败的患者均有效果, 但甲氨蝶呤与联合生物制剂治疗效果更优于联合传统 DMARDs 关键词 : 类风湿关节炎 ; 甲氨蝶呤 ; 抗风湿药 ; 生物制剂 ; 疗效中图分类号 : R ;R979.5 文献标志码 : A 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.ncdm MethotrexateCombinedwithConventionalDMARDs orbiologicalagentsforrheumatoidarthritis LIU Nian,ZHANGXiu-ling,SHANGJing-jing,MAOShao-yuan, ZOU Gui-xiang,DUANXin-wang (Departmentof Rheumatology andimmunology,thesecond Affiliated Hospitalof Nanchang University,Nanchang330006,China) ABSTRACT:Objective Tocomparetheclinicalefectsofmethotrexate(MTX)combined with traditionaldisease-modifyingantirheumaticdrugs(dmards)and MTXcombinedwithbiologica- gentsonrheumatoidarthritis(ra).methods Forty-six RA patientsfailedtorespondtothe treatmentwith MTXalonefor3monthswererandomlydividedintotwogroups.ThegroupA(21 cases)wasgiven MTXtabletscombined with DMARDs(leflunomidetablets+hydroxychloro- quinetablets).thegroupb(25cases)wastreatedwith MTXcombinedwithbiologicagents(re- combinanthumantype Ⅱ tumornecrosisfactorreceptor).morningstifnessduration,swolen 收稿日期 : 基金项目 : 江西省卫生计生委科技计划 ( ) 作者简介 : 刘念 (1991 ), 女, 硕士研究生, 主要从事风湿免疫疾病的诊治研究通信作者 : 段新旺, 主任医师, @qq.com

2 刘念等 : 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的疗效比较 33 jointcount,tenderjointcount,restingpainfrequency,americanhealthassessmentquestionnaire (HAQ)score,28-jointdiseaseactivityscore(DAS28),patient sself-evaluationscoreofoveral condition,doctor sratingscoreofpatient soveralcondition,andlaboratoryindexes(whiteblood cel(wbc)count,alanineaminotransferase(alt),creatinine(cr),erythrocytesedimentationrate (ESR)andC-reactiveprotein(CRP))weredeterminedbeforeandaftertreatmentfor3and6 months.resultsthe WBCcountandserum ALT,CrandCRPlevelsmeasuredaftertreatmentfor 3monthswerenotsignificantlydiferentfromthose measuredaftertreatmentfor6 monthsin bothgroups(p>0.05).however,comparedwiththosemeasuredaftertreatmentfor3 months, morningstifnessduration,swolenjointcount,tenderjointcount,restingpainfrequency,haq score,das28score,patient sself-evaluationscoreofoveralcondition,doctor sratingscoreof patient soveralcondition,andserum ESRlevelobviouslydecreasedaftertreatmentfor6months inbothgroups(p<0.05).furthermore,theseindexessignificantlyreducedingroupb,compared withgroup A(P <0.05).Conclusion Both MTX combined withconventionaldmardsand MTXcombinedwithbiologicalagentsareefectiveforRAinpatientsfailedtorespondtothe treatmentwith MTXalonefor3months,butthelaterismoreefectivethantheformer. KEY WORDS:rheumatoidarthritis;methotrexate;antirheumatic;biologics;efect 类风湿关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病, 主要由关节滑膜引起炎症而导致受累关节的疼痛晨僵肿胀和关节破坏, 以手足的小关节受累为主, 病变呈持续性反复性, 具有致畸致残性 [1-3] 在我国,RA 发病率为 0.28% [4] [5-6], 有研究表明我国未来 RA 的发生率将有可能进一步增加另外,RA 是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一, 其发病机制尚不完全清楚, 且无满意的治疗方法, 控制疾病活动度及缓解病情成为 RA 最终治疗 [7] 目标目前, 采用非甾体抗炎药 (NSAIDs) 和 ( 或 ) 改善病情的抗风湿药 (DMARDs) 治疗 RA 具有较好的效果, 但仍有部分患者治疗效果欠佳, 病情活动难以控制并出现进行性关节破坏及功能障碍 [8] 为此, 本研究比较甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的临床疗效 1 对象与方法 1.1 研究对象选择 2014 年 7 月至 2016 年 6 月南昌大学第二附属医院收治的 RA 患者 46 例, 均符合 RA 的诊断标准 [1-2], 均为单用甲氨蝶呤治疗 3 个月失败的患者, 均未接受糖皮质激素治疗,28 个关节疾病活动度评分系统 (DAS28) 评分 >3.2 分将 46 例患者按随机数字表法分为 2 组 :A 组 21 例, 男 4 例, 女 17 例, 年龄 (45.25±12.36) 岁, 病程 (3.85±4.10) 年 B 组 25 例, 男 5 例, 女 20 例, 年龄 (46.28± 11.96) 岁, 病程 (3.52±3.79) 年 2 组性别年龄及病程比较差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 1.2 治疗方法 A 组给予甲氨蝶呤 15mg 口服,1 次周 ; 传统 DMARDs 来氟米特片 10mg 口服 ;1 次 d ; 羟氯喹片 0.2g 口服,2 次 d B 组给予甲氨蝶呤 15mg 口服,1 次周 ; 生物制剂 ( 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 )50mg 口服,1 次周,3 个月后改为 1 次 2 周序贯治疗 1.3 观察指标与评定标准观察 2 组治疗前和治疗 3 6 个月后晨僵持续时间, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数, 美国健康评估问卷 (HAQ) 评分 DAS28 评分, 患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及实验室指标 [ 白细胞 (WBC) 计数, 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 肌酐 (Cr) 红细胞沉降率 (ESR) C- 反应蛋白 (CRP)] 的变化 HAQ 评分标准采用 HAQ, 内容包括 :1) 穿衣和梳洗, 即 1 能自己穿衣系鞋带和扣纽扣吗?2 能自己洗头吗?2) 个人卫生, 即 1 能自己洗澡并擦干身体吗?2 能洗盆浴吗?3 能自己上厕所吗?3) 起身, 即 1 能从无扶手的直椅中直接站立起来吗? 2 能上床起床吗?4) 触物, 即 1 能触到头顶高度 5 斤重的物体并把他拿下来吗?2 能弯腰从地上拾起衣服吗?5) 进食, 即 1 能切肉吗?2 能将装满水的玻璃杯送到嘴边吗? 3 能开启一盒未开封的牛奶吗?6) 握物, 即 1 能开小汽车车门吗?2 能打开已开启过的罐头瓶吗?3 能开关水龙头吗?7) 行走, 即 1 能在室外平地上行走吗?2 能上 5 个台阶吗?

3 34 南昌大学学报 ( 医学版 )2017 年 12 月, 第 57 卷第 6 期 8) 活动, 即 1 能跑腿及购物吗?2 能上下小汽车吗? 3 能做简单的家务, 如吸尘园艺吗? 评分标准 : 每题 0~3 分 0 分 : 毫无困难 ;1 分 : 有些困难 ;2 分 : 很难或者需要协助或者需要借助工具 ;3 分 : 无法完成 HAQ 的总分为以上 8 个问题的平均值, 总分介于 0~3 分 DAS28 评分标准采用 DAS28, 内容包括 :1) 压痛关节数 ;2) 肿胀关节数 ;3)ESR;4) 健康状况或患者对疾病的总体评估 : 最近 7dRA 病情活动性如何 (0 分为无活动,100 分为极度活动 ) 评分标准 : DAS28 分值 =0.56 ( 压痛关节数 )1/ ( 肿胀关节数 )1/ ln( 红细胞沉降率 )0.014 ( 患者健康状况评分 ) 评分标准 :DAS28 评分 >5.1 分表示疾病活动度高 ;DAS28 评分 >3.2 分表示疾病活动 ;DAS28 评分 <2.6 分为病情缓解患者对目前疾病总体状况的自我评价评分方法 : 采用 100mm 目视模拟标尺 ( 图 1), 对目前疾病的综合状况做出评估, 对患者采取以下的方式提问 : 考虑到关节炎影响你的所有因素, 请你在此标尺上将你目前的状况用 X 标出来评分标准 :0~ 30mm 表示为轻度 ;3~70 mm 表示为中度 ;70~ 100mm 表示为重度 0 mm 100 mm 图 1 100mm 目视模拟标尺医生对患者疾病总体状况的评分方法 : 采用 100mm 目视模拟标尺 ( 图 1), 由医生对患者当前的病情总体状况做出评估, 并以 mm 记录测量值评分标准 :0~30mm 表示为轻度,3~70 mm 表示为中度,70~100mm 表示为重度 1.4 统计学方法采用 SPSS22.0 统计软件进行数据处理计量资料以 x±s 表示, 组间比较采用 t 检验, 以 P< 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2 组治疗前晨僵持续时间, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数, 美国健康评估问卷 (HAQ) 评分 DAS28 评分, 患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及 WBC 计数, 血清 ALT Cr ESR CRP 水平比较差异无统计学意义 (P>0.05),2 组治疗 3 6 个月后 WBC 计数, 血清 ALT Cr CRP 水平比较差异无统计学意义 (P>0.05) 与同组治疗 3 个月后比较,A B2 组治疗 6 个月后晨僵持续时间缩短, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数均明显减少,HAQ 评分 DAS28 评分患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及血清 ESR 水平均明显降低 ( 均 P<0.05); 与 A 组比较,B 组治疗 3 6 个月治疗后晨僵持续时间显著缩短, 关节肿胀数关节压痛数静息痛次数均明显减少,HAQ 评分 DAS28 评分患者对目前疾病总体状况的自我评价评分医生对患者疾病总体状况的评分及血清 ESR 水平均明显降低 ( 均 P<0.05) 见表 1 表 1 2 组不同治疗时间各观察指标的比较 x±s 项目治疗前治疗 3 个月后治疗 6 个月后 A 组 (n=21) B 组 (n=25) A 组 (n=21) B 组 (n=25) A 组 (n=21) B 组 (n=25) 晨僵持续时间 t/min 77.00± ± ±33.93 * 26.00±18.26 * 15.43±18.65 * # 3.60±6.04 * # 关节肿胀数 / 个 5.81± ± ±3.12 * 1.36±1.91 * 1.33±1.56 * # 0.28±0.61 * # 关节压痛数 / 个 9.48± ± ±3.39 * 1.24±1.64 * 1.48±1.57 * # 0.32±0.56 * # WBC 计数 Ccel/ 10 9 L 8.26± ± ± ± ± ±1.88 ALT/(U L ) 20.14± ± ± ± ± ±9.66 Crc/(mmol L ) 52.37± ± ± ± ± ±14.59 ESR V t/(mm h ) 47.37± ± ±10.73 * 10.60±3.40 * 11.67±6.58 * # 5.68±1.97 * # CRPρ /( mg L ) 34.67± ± ± ± ± ±0.80 静息痛次数 69.33± ± ±8.13 * 33.64±8.06 * 22.86±14.10 * # 9.68±8.42 * # HAQ 评分 / 分 1.78± ± ±0.52 * 0.98±0.42 * 0.71±0.62 * # 0.30±0.45 * # 患者对目前疾病总体状况的自我评价评分 / 分医生对患者疾病总体状况的评分 / 分 61.52± ± ±18.61 * 25.12±13.33 * 21.00±12.58 * # 9.32±7.61 * # 45.29± ± ±18.00 * 23.16±12.43 * 18.81±11.25 * # 10.80±6.47 * # DAS28 评分 / 分 5.59± ± ±1.14 * 2.70±1.06 * 3.11±1.64 * # 1.54±0.46 * # *P<0.05 与同组治疗前比较,#P<0.05 与同组治疗 3 个月后比较, P<0.05 与 A 组比较

4 刘念等 : 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的疗效比较 35 3 讨论 RA 是一种特征性表现为滑膜炎滑膜增生和关节破坏的慢性炎性疾病, 滑膜炎为其基本病理改变, 而滑膜炎反应的关键细胞是肿瘤坏死因子 -α [9] 在 RA 患者自身免疫应答中 T 细胞发挥着非常重要的作用甲氨蝶呤一直被推选为缓解 RA 的首选药物 [101], 其主要机制是 : 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有高亲和力, 并与其结合而导致其失活, 同时导致细胞内叶酸生成受阻, 嘌呤合成受阻, 对抗细胞增殖 [12] [137] 有重大的意义目前, 研究表明, 联合用药方案治疗 RA 的疗效优于单甲氨喋呤, 且用药不良反应明显降低然而, 对于单用甲氨蝶呤治疗失败的患者采用联合用药的具体用药方案尚未统一对于单用甲氨蝶呤治疗失败的患者, 笔者采用甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 治疗, 并与甲氨蝶呤联合生物制剂方案对比通过评估 2 组患者关节肿胀数关节压痛数静息痛晨僵持续时间 HAQ DAS28 受试者及医生对目前疾病状况的评估实验室指标 ( 血常规 ALT Cr ESR CRP) 等情况变化对两种方案治疗的效果进行评价 A 组结果显示, 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 治疗单用甲氨蝶呤治疗 RA 失败后的患者, 随着治疗时间的延长, 患者的疼痛程度及晨僵时间逐渐减轻, 关节肿胀触痛数减少, 炎症指标 (ESR) 逐步降低, 受试者及医生对目前疾病状况评分均逐步减低, 提示甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 治疗单用甲氨蝶呤治疗 RA 失败后的患者是有效的 DMARDs 在体内代谢成可干扰核糖核酸和脱氧核糖核酸合成的丙二酸次氯酰胺, 而抑制淋巴细胞的增殖, 减少活化淋巴细胞的嘧啶合成同时, 还可抑制 T 淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活性, 抑制免疫反应, 从而达到有效控制患者的疾病活动度缓解患者的病情 [189] 生物制剂 ( 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 ) 通过与肿瘤坏死因子 α 竞争性的结合, 使其和肿瘤坏死因子细胞表面受体的结合受到阻断, 阻断免疫细胞信号传递, 抑制肿瘤坏死因子活性, 调节炎症反应过程, 从而控制类风湿关节炎病情进展注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体联合甲氨喋吟更好地发挥了两种药物各自的优势, 克服了单一用药的弊端, 减少了患者不良反应的发生, 提高了疗 [20-23] 效此外,B 组结果显示, 甲氨蝶呤联合注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体治疗 3 个月后, 患者晨僵时间缩短, 关节肿痛数目减少, 患者及医生对目前状况评估较前好转, 血清 ESR CRP 明显下降 ; 治疗 6 个月后的各项指标较治疗 3 个月时改善明显并且, 作为 EULAR 推介用来评估疾病活动和疗效的一项指标 DAS28 [24] 也均有下降, 提示甲氨蝶呤联合注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体抑制剂治疗单一药物甲氨蝶呤治疗 RA 失败后的患者是有效的, 且能够确切地降低 DAS28 指标对比 A B2 组, 两种均能改善患者的疼痛晨僵时间关节肿胀触痛及炎症指标 ( 如血清 ESR); 但 B 组治疗方案与 A 组同期相比, 其晨僵持续时间关节肿胀数关节压痛数健康评价 (HAQ) 受试者对目前疾病状况的评估血清 ESR DAS28 方面等数值下降的更快因此笔者认为 : 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂对单用甲氨蝶呤治疗 3 个月失败的患者均有效果, 但后者的治疗效果更优于前者参考文献 : [1] 中华医学会风湿病学分会. 类风湿关节炎诊断及治疗指南 [J]. 中华风湿病学杂志,2010,14(4): [2] NordgrenB,FridénC,DemmelmaierI,etal.Long-termhealth- enhancingphysicalactivityinrheumatoidarthritis--thepara 2010study[J].BMCPublicHealth,2012,12:397. [3] 徐丽玲, 苏茵.2015 年美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南 [J]. 中华风湿病学杂志,2016,20(1): [4] LiR,SunJ,RenL M,etal.Epidemiologyofeightcommon rheumaticdiseasesinchina:alarge-scalecross-sectionalsurvey inbeijing[j].rheumatology(oxford),2012,51(4): [5] van Onna M,Boonen A.Thechalenginginterplaybetween rheumatoidarthritis,ageingandcomorbidities[j].bmc Mus- culoskeletdisord,2016,17:184. [6] 刘田, 安媛, 何东仪, 等. 类风湿关节炎患者应用生物类改善病情抗风湿药及合并用药模式 : 一项大样本多中心横断面研究 [J]. 中华风湿病学杂志,2016,20(10): [7] BombardierC,BarbieriM,Parthan A,etal.Therelationship betweenjointdamageandfunctionaldisabilityinrheumatoid arthritis:asystematicreview[j].ann Rheum Dis,2012,71 (6): [8] 罗东萍, 刘秀梅, 傅自力, 等. 他克莫司联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎临床分析 [J]. 中华风湿病学杂志,2017,21 (3): [9] 周平. 甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎患者临床疗效及安全性 [J]. 中国老年学杂志,2014,34(20): [10] KoikeT.Treatmentofrheumatoidarthritisbymolecular-tar- getedagents:eficacyandlimitations[j].jorthopsci,2015, 20(6): [11] SmolenJS,LandewéR,BreedveldFC,etal.EULARrecom- mendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswith synthetic and biological disease-modifying antirheumatic

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刘 念等 : 甲氨蝶呤联合传统 DMARDs 与联合生物制剂治疗 RA 的疗效比较 33 jointcount,tenderjointcount,restingpainfrequency,americanhealthassessmentquestionnaire (HAQ)score,28-join

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