122 综述 [2] 一直呈现上升趋势根据发病诱因一般将哮喘分为变应性哮喘和非变应性哮喘变应性哮喘是由变应原诱导, 表现为嗜酸性粒细胞增多肥大细胞和 II 型辅助性 T 细胞 (type 2 T helper cell, Th2) 激活白细胞介素 -4(interleukin-4, IL-4

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誉卫
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1 中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2017, 39(1): DOI: /cjcb II 型固有淋巴细胞及其在变应性哮喘中的作用刘超波孙俊潘秀和蒋雯雯李燕李明才 * ( 宁波大学医学院免疫学研究室, 宁波 ) 摘要变应性哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病, 与白细胞介素 -4(interleukin-4, IL-4) IL-5 和 IL-13 等 II 型辅助性 T 细胞 (type 2 T helper cell, Th2) 分泌的细胞因子有关 II 型固有淋巴细胞 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2s) 是在转录因子维甲酸相关孤核受体 α (retinoic acid receptor related orphan receptor α, RORα) 和 GATA 结合因子 3(GATA-binding factor 3, GATA3) 控制下由骨髓中的淋巴样祖细胞发育而来 ILC2s 能分泌 Th2 型细胞因子如 IL-5 和 IL-13, 有助于启动和维持 II 型免疫反应近期研究表明, ILC2s 在变应性哮喘中发挥着不可替代的作用研究 ILC2s 对于了解变应性哮喘的发病机制具有重要意义该文将主要综述 ILC2s 的发现发育分布与功能及其与变应性哮喘关系的最新进展关键词变应性哮喘 ; II 型免疫反应 ; II 型固有淋巴细胞 Type 2 Innate Lymphoid Cells and Their Role in Allergic Asthma Liu Chaobo, Sun Jun, Pan Xiuhe, Jiang Wenwen, Li Yan, Li Mingcai* (Department of Immunology, Ningbo University School of Medicine, Ningbo , China) Abstract Allergic asthma is a heterogeneous disease characterized by chronic airway inflammation and airway hyperreactivity, in which type 2 T helper cell (Th2) cytokines interleukin (IL)-4, IL-5, and IL-13 are closely associated with the symptoms. Type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) arise, under the control of the transcription factors retinoic acid receptor related orphan receptor α (RORα) and GATA-binding factor 3 (GATA3), from lymphoid progenitors in the bone marrow, to secrete Th2 cytokines including IL-5 and IL-13. ILC2s contribute to the initiation as well as to the maintenance of the adaptive type 2 immune response. Recent researches demonstrate that ILC2s play a key role in allergic asthma. The study of ILC2s has great significance to understand the pathogenesis of allergic asthma. This review will describe the recent progress on identification, development, distribution and function of ILC2s, and its relationship with allergic asthma. Keywords allergic asthma; type 2 immune response; type 2 innate lymphoid cells 支气管哮喘 ( 简称哮喘 ) 是一种由遗传因素和环境因素综合作用引起的, 由肥大细胞 T 淋巴细胞嗜酸性粒细胞中性粒细胞和气道上皮细胞等炎症性细胞参与的炎症性疾病其特点是气道高反应性可逆的气流受限和气道炎症, 症状往往以反复性的 [1] 咳嗽胸闷喘息及气急为主, 多在夜间和清晨发作和加剧目前, 全球至少有 3 亿人患哮喘, 而我国约有万哮喘患者, 并且哮喘的发病率和死亡率收稿日期 : 接受日期 : 浙江省自然科学基金 ( 批准号 : LY17H010001) 浙江省公益技术应用研究项目 ( 批准号 : 2016C37139) 宁波市科技惠民项目 ( 批准号 : 2015C50018) 和宁波市自然科学基金 ( 批准号 : 2016A610088) 资助的课题 * 通讯作者 Tel: , mingcaili@126.com Received: March 29, 2016 Accepted: October 31, 2016 This work was supported by the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (Grant No.LY17H010001), Public Welfare Technology Application Project of Zhejiang Province (Grant No.2016C37139), Science Technology Huimin Project of Ningbo (Grant No.2015C50018) and Natural Science Foundation of Ningbo (Grant No.2016A610088) *Corresponding author. Tel: , mingcaili@126.com 网络出版时间 : :26:44 URL:

2 122 综述 [2] 一直呈现上升趋势根据发病诱因一般将哮喘分为变应性哮喘和非变应性哮喘变应性哮喘是由变应原诱导, 表现为嗜酸性粒细胞增多肥大细胞和 II 型辅助性 T 细胞 (type 2 T helper cell, Th2) 激活白细胞介素 -4(interleukin-4, IL-4) 和 IL-13 等细胞因子大量分泌免疫球蛋白 E(immunoglobulin E, IgE) 水平升高非变应性哮喘一般主要由大气污染物 ( 如粉尘颗粒汽车尾气等 ) 细菌或病毒感染及肥胖等环境因素刺激诱发, 与变应原的有无没有直接关系, 主要与中性粒细胞有关, 气道炎症细胞因子主要是 IL-8, Th2 细胞不是其发生发展的依赖性因素 II 型固有淋巴细胞 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2s) 起源于骨髓共同淋巴样细胞前体 (common lymphoid progenitor, CLP), 受转录因子 GATA 结合因子 3(GATA-binding factor 3, GATA3) 和维甲酸相关孤核受体 α(retinoic acid receptor related orphan receptor α, RORα) 的调控, 在 IL-25 IL-33 胸腺基质淋巴生成素 (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 等因子的刺激下能够分泌 Th2 型细胞因子, 如 IL-5 和 IL-13 参与 II 型免疫反应哮喘发病时, II 型免疫反应异常增强已有研究表明, ILC2s 可分泌大量的 IL-5 和 IL-13 [3] 等 Th2 型细胞因子, 促进 II 型免疫反应的进行, 此 [4] 外, 在哮喘患者外周血中发现 ILC2s 的水平升高, 表明 ILC2s 在变应性哮喘的发病机制中扮演重要角色本文通过对 ILC2s 的发现与分布发育功能及其与变应性哮喘的关系进行综述, 为临床上将 ILC2s 作为治疗变应性哮喘的靶点提供理论基础淋巴组织脂肪相关淋巴簇 (fat associated lymphoid cluster, FALC) 中发现了一种表型为 Lin c-kit + Sca-1 + IL-7R + T1/ST2 + 不表达 MHCII 类分子的固有淋巴细胞, 命名为自然辅助细胞该细胞在 IL-2 刺激下能够大量增殖, 并且它们能够促进 B1 细胞增殖及 IgA 的分泌, 在 IL-33 刺激下能够分泌大量的 IL-5 和 IL- 13, 在抗蠕虫感染时通过分泌 IL-13 能够诱导杯状细 [8] [9] 胞大量增生同年, Neill 等和 Price 等在小鼠的脾肝肠系膜淋巴结等中分别独立发现了一类在 IL-25 或 IL-33 作用下分泌 IL-5 和 IL-13 的细胞群, 分别命名为 nuocytes 和固有 II 型辅助细胞, 它们都在蠕虫感染中发挥重要的抵御作用 nuocytes 表型为 Lin T1/ST2 + IL-17BR +, 可表达 MHCII 类分子固有 II 型辅助细胞表型为呈 Lin c-kit + Sca-1 自然辅助细胞 nuocytes 和固有 II 型辅助细胞表型和功能都很相似, 都依赖转录因子 GATA3 和 RORα, 在 IL-25 和 IL-33 的刺激下能产生 IL-5 和 IL-13 等 Th2 型细胞因子, 一般统称为 ILC2s [10-12] 此外, II 型多能祖细胞 (multi-potent progenitor type 2, MPP type2) 在外源 IL-25 刺激也能够产生 Th2 型细胞因子, 能够表达 Sca-1 和 c-kit int, 但是不表达 T1/ST2 和 IL- 7Rα, 并且具有独特的转录因子和特异性的全基因组转录模式, 保留着细胞多能性, 因此严格意义上来说, MPP type2 细胞不属于 ILC2s [13-14] ILC2s 广泛分布于血液脾 FALC 肝肠系淋巴结肠道肺和皮肤等全身多个部位, 尤其在肺黏膜组织存在较多, 参与肺部炎症反应, 是免疫应答中 Th2 型细胞因子的早期主要来源 1 ILC2s 的发现与分布 2001 年, Fort 等 [5] 从 IL-25 刺激体外培养的重组活化基因 (recombinant active gene, Rag) 敲除小鼠的脾脏细胞 ( 已分选 T 细胞与 B 细胞 ) 中发现了能分泌 IgE IgA IL-5 IL-13 但不分泌 IL-4 的一种新型细胞, 该细胞表型为主要组织相容性复合体 II 类分子 (major histocompatibility complex class II molecules, MHCII) high CD11c dull F4/80 low CD4 CD8α, 后被证实为 ILC2s 随后, Fallon 等 [6] 进一步研究证实, 在蠕虫感染期间对 IL-25 应答的是 NTNB(non-T and non-b) c-kit + FcεR1 细胞, 在 IL-25 作用下可以产生 IL-5 IL-13 等 Th2 型细胞因子, 可诱导杯状细胞增生并参与抗寄生虫免疫反应 2010 年, Moro 等 [7] 在小鼠类 2 ILC2s 的发育同 B 细胞和 T 细胞一样, ILC2s 也起源于骨髓中的共同淋巴样祖细胞 [15], 发育过程中受多种因素的影响 ( 图 1) DNA 结合抑制因子 2(inhibitor of DNA binding 2, Id2) 能够抑制 CLP 细胞分化为 B 细胞和 T 细胞, Id2 调控的 E 蛋白决定其能否发育为 ILC2s 的前体细胞 [16] 小鼠体外实验表明, Notch 信号转导时间和持续时间是 CLP 细胞发育为 ILC2s 的关键 ; Notch 信号通路对于人的 ILC2s 发育同样重要, 构建 Notch1 胞内结构域显示 [17], 低水平的 Notch 信号转导促进 T 细胞发育, 而高水平导致向 ILC2s 分化然而体内 Notch 信号对于 ILC2s 发育的研究却鲜有报道研究证实, 在 RORα 自然突变 (RORα sg/sg ) 的小鼠

3 刘超波等 : II 型固有淋巴细胞及其在变应性哮喘中的作用 123 中, ILC2s 的发育严重受损, 而其他的固有淋巴细胞亚群不受影响, 表明 RORα 在 ILC2s 发育分化中扮演 [18] 重要角色, 但在 RORα sg/sg 小鼠中产生的部分 ILC2s 仍可应答 IL-33 的刺激产生细胞因子, 而抵御寄生虫感染的能力明显下降对于 RORα 在 ILC2s 发育中的影响尚处于初步研究, 具体调控机制还需进一步的实验证明 GATA3 是 Th2 细胞的主要调控因子, 近年研究表明, GATA3 在 ILC2s 的发育中也发挥作用当 GATA3 缺失时, RORα 或 Id2 不表达, CLP 细胞不能发育成为 ILC2s, 并且检测不到 IL-5 和 IL-13 [10] 当 GATA3 的表达量减少时, 会降低 ILC2s 对于 IL-33 和 TSLP 的反 [19] 应独立生长因子 1(growth factor independence 1, GFi1) 可调控 GATA3 参与的发育, 缺乏 GFi1 会使 GATA3 表达受损影响 ILC2s [20] 有研究证实, 白介素 3 介导核因子 (nuclear factor interleukin 3, Nfil3), 也被称为 E4 启动子结合蛋白 4(E4-binding protein 4, [21] E4BP4), 调节 ILCs 的发育, 可能是在 CLP 细胞向 ILCs 前体细胞发育过程中发挥作用, 对 ILC2s 的发育至关重要, 主要参与肺和肠道的免疫反应 T 细胞因子 -1(T cell factor-1, TCF-1) 被证明与 ILC2s 的功能发育相关在 TCF-1 缺陷的小鼠模型中, 缺乏 ILC2s, 研究人员证实, TCF-1 可通过依赖 GATA3 及调控 IL-2R IL-7R IL-17BR 等受体的 [22] 表达两条途径促进 ILC2s 的发育最新研究表明, B 细胞白血病 / 淋巴瘤 11B 基因 (B-cell lymphoma/ leukaemia 11B, BCL11B) 在 ILC2s 发育中发挥独特作 [23] 用, 而对于其他 ILCs 亚群没有影响体内外实验表明, 在 ILCs 前体细胞发育早期表达 BCL11B, 只发育为 ILC2s 可诱导共刺激分子配体 (inducible co-stimulate ligand, ICOSL) 是功能未知的 T 细胞共刺激分子研究证明, 只有 ILC2s 能同时表达 ICOSL 和 ICOS, 二者相互作用可促进 ILC2s 生存及细胞因子的分泌 ; 当阻断 ILOS 与 ICOSL 相互作用时, 可显著减轻气道高反应性和肺部炎症 [24] 这也为将 ILC2s 作为治疗哮喘的靶细胞提供了理论依据近期研究发现, IL- 12-IL-12R 通路可影响 ILC2s 的功能可塑性 [25], 并在 ILC2s 的增殖和活化过程中发挥作用此外, 还有研究表明, 在 ILC2s 的发育过程中, IL-7 [7] 和 IL-9 [26] 等同样发挥关键作用利用 I 型干扰素 (interferon, IFN) 调控 ILC2s, 可限制 II 型免疫反应的进行, IFN-γ 和 IL-27 能抑制肺中 ILC2s 的增殖, 减轻嗜酸性粒细胞浸润黏液大量分泌和气道高反应性等哮喘的炎症反应 [27] 另有研究证实, IL-27 在体内能直接影响 ILC2s 从而抑制 II 型免疫反应, 这揭示了一种新的 II 型免疫反应负调控机制 [28] ILC2s 的发育分化过程需要多种转录因子和细胞因子的参与 ( 图 1), 大部分因素与 B T 细胞的发育分化有关这提示其他调控 B T 细胞发育的因子可能也影响着 ILC2s 的发育, 而 ILC2s 具体发育分化过程并未完全阐明, 其调控因子是如何相互作用及其调控机制还需进一步的研究通过对 ILC2s 发育的研究, 利用其调控因子影响功能, 对于治疗与 ILC2s 相关疾病具有重要的意义 3 ILC2s 的生物学功能 3.1 ILC2s 与炎症反应和免疫自稳在肠道寄生虫感染时, ILC2s 可通过分泌大量的图 1 ILC2s 发育的调控因子 ( 根据参考文献 [16] 修改 ) Fig.1 Regulatory factors of ILC2s development (modified from reference [16])

4 124 综述 IL-13 使杯状细胞增生和平滑肌收缩, 从而抵御寄生 [6] 虫感染最新研究证实, 在维生素 A 缺乏的小鼠中 ILC2s 能大量增殖, 这对保护机体免受寄生虫感染具 [29] 有重要意义通过构建恶唑酮诱导的结肠炎模型发现, ILC2s 能够应答 IL-25 的刺激, 产生 IL-13 等 Th2 [30] 型细胞因子, 促进肠道炎症反应的进行目前, 对 ILC2s 在炎症性肠道疾病中的作用还处于初步研究阶段有研究报道, 在木瓜蛋白酶介导的气道炎症模型中, ILC2s 可分泌 IL-5 和 IL-13 等细胞因子, 导致肺 [31] 嗜酸性粒细胞增多黏液分泌增加等炎症反应 [32] 在特应性皮炎患者和屋尘螨导致的变应性鼻炎患 [33] 者中, 均发现 ILC2s 异常增多, 表明 ILC2s 在变应性疾病中扮演着重要角色此外, ILC2s 还可以在 IL-33 刺激下通过 IL-13-IL-4R-STAT6 途径激活肝星形细胞, 导致肝纤维化疾病的发生, 表明 ILC2s 在慢 [34] 性肝病中发挥关键作用 ILC2s 除了介导炎症反应外, 还具有组织修复和维持免疫稳态的功能在流感病毒感染后, ILC2s 可通过分泌双调蛋白 (amphiregulin, AREG), 激活上皮细胞表面的表皮生长因子受体修复受损的气道 [35] 上皮细胞, 从而维持气道的完整在皮肤损伤后, ILC2s 对 IL-33 的应答增强, 可中止皮肤继续损伤, 促 [36] 进伤口高效愈合, 保持皮肤的完整性, 这是皮肤上皮细胞维持免疫稳态的重要环节此外, ILC2s 在机体代谢中也发挥作用在摄取营养时, ILC2s 接收神经细胞发出的激素血管活性肠肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP) 信号, 分泌 IL-5 [37] 和 IL-13 导致嗜酸性粒细胞在肠道中聚集, 随着营养的不断摄取, 这种效应会增强, 表明 ILC2s 通过调节嗜酸性粒细胞的生长和聚集参与机体代谢白色脂肪组织中的米色脂肪在预防肥胖症中起着重要作 [38] 用, 而 ILC2s 能够调节米色脂肪的生成, 表明免疫系统和代谢之间存在着某种关系, 然而其具体机制尚有待于研究随着对 ILC2s 的不断研究, 其在抵御寄生虫感染变应性疾病组织损伤修复及机体代谢等方面扮演的角色逐渐被人们所熟知在反复发作的慢性疾病中, ILC2s 具有分泌炎症因子促进炎症反应等致病作用在变应性疾病中, ILC2s 具有触发 II 型免疫反应的作用在寄生虫感染代谢失衡和组织急性受损的情况下, ILC2s 起着维持稳态, 促进组织修复等保护作用 3.2 ILC2s 与变应性哮喘变应性哮喘一般认为与 I 型变态反应有关当机体接触变应原时, 嗜酸性粒细胞巨噬细胞等炎症细胞被激活, Th2 细胞增多, IL-4 IL-5 及 IL-13 等细胞因子大量分泌, 继而激活 B 细胞, 产生大量的 IgE IgE 能够与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合, 引起肥大细胞脱颗粒, 从而分泌大量的组胺白三烯 (leukotriene, LT) 前列腺素 D 2 (prostaglandin D 2, PGD 2 ) 等炎症介质, 导致气道平滑肌收缩血管扩张通透性增加黏液分泌增加, 从而使气道变窄引起哮喘发作气道中炎症细胞的浸润和聚集导致气道炎症的发生, 炎症的反复出现导致气道上皮细胞不断受损凋亡, 使气道对于外界的敏感性增强, 从而使气道易于过早或过强的收缩, 发生气道痉挛, 出现气道高反应性, 表现为可逆的气流受限近年来的研究表明, ILC2s 在变应性哮喘的发病机制中发挥作用, ILC2s 与变应性哮喘的关系见图 2 当气道接触变应原时, 气道上皮细胞可分泌 IL-25 IL-33 和 TSLP 等细胞因子, 这些细胞因子可 [39] 激活 ILC2s 此外, IL-4 PGD 2 LTD4 [40] 及肿瘤坏死因子样配体 1A(tumor necrosis factor-like ligand 1A, TL1A) 也可活化 ILC2s [41] ILC2s 活化后可产生大量的 IL-9 IL-4 IL-5 及 IL-13 等细胞因子 IL-5 IL-13 可促进嗜酸性粒细胞的生存和活化 IL-13 可活化巨噬细胞, 募集嗜酸性粒细胞和促进树突状细胞向淋巴结的迁移, 与 IL-9 一起可使气道上皮细胞分泌大量黏液, IL-9 对于肥大细胞的发育和功能起 [42] 着重要作用 IL-4 参与 Th2 细胞的活化, 激活 B 细胞产生 IgE ILC2s 可分泌 AREG 修复受损的气道上皮, 对于气道重塑具有重要作用 ILC2s 还可通过 ICOSL IL-4 参与 B 细胞分化综上所述, ILC2s 主要通过分泌 Th2 型细胞因子参与 Ⅱ 型免疫反应, 从而在变应性哮喘中发挥作用, 因此, 在理论上将 ILC2s 作为变应性哮喘的靶细胞是可行的已有研究表明, [43] IL-27 PGI 2 脂氧素 A4(lipoxin A4, LXA4) [44] 可以抑制 ILC2s 的增殖和活化, 从而减少炎症细胞因子的分泌, 这对于治疗变应性哮喘具有重要意义 ( 图 2) 对卵清蛋白诱导的变应性哮喘小鼠研究发现, 当给予 IL-33 或 IL-25 刺激, ILC2s 在肺支气管肺泡灌洗液中明显增多, 产生大量的 IL-13, 参与气道高 [45] 反应性而 Halim 等通过构建木瓜蛋白酶或屋尘

5 刘超波等 : II 型固有淋巴细胞及其在变应性哮喘中的作用 125 图 2 ILC2s 与变应性哮喘的关系 ( 根据参考文献 [16,42] 修改 ) Fig.2 The relationship between ILC2s and allergic asthma (modified from references [16,42]) 螨诱导的变应性哮喘小鼠模型, 证实在气道上皮细胞受损后能分泌 IL-33 激活 ILC2s, 引起 IL-5 和 IL-13 的大量产生嗜酸性粒细胞增多和黏液分泌增加用免疫抑制剂 CD 25 单克隆抗体处理 Rag 缺陷小鼠, 抑制 ILC2s 的产生, 可显著减轻木瓜蛋白酶引起的肺部炎症以上研究表明, 在蛋白酶诱导的变应性哮喘模型中 ILC2s 是 IL-5 和 IL-13 的主要来源另有研究发现, 抑制 IL-9 在木瓜蛋白酶诱导的变应性哮喘中的表达, 会使 IL-5 与 IL-13 的分泌显著减少, ILC2s 可能先分泌 IL-9, 然后在 IL-9 的作用下分泌 IL-5 和 IL-13 [46] 此外, 通过构建三种由 IL-25 与 IL- 33 屋尘螨及卵清蛋白诱导的小鼠变应性哮喘模型, 均发现 ILC2s 与 Th2 细胞分泌 IL-5 和 IL-13 的数量基本相等与 Th2 细胞相同, ILC2s 是分泌 IL-5 和 IL-13 等 Th2 型细胞因子的重要细胞, 在 II 型免疫反应中发挥 [47] 重要作用, 对变应性哮喘中的发病起着关键作用在真菌诱导的变应性哮喘小鼠模型中, ILC2s 同样能分泌 IL-5 与 IL-13, 而在 ST2 缺陷的小鼠中则不能分泌, 表明在真菌诱导的变应性哮喘中 ILC2s 依赖 ST2- IL-33 途径分泌 IL-5 和 IL-13 [48] 早期研究发现, 一种非 T 非 B 的 CD34 + 细胞, 在体外 TSLP 和 IL-33 的刺激下, 能够快速分泌 IL-5 和 IL-13 等 Th2 型细胞因子, 这种细胞只存在于变应性哮喘患者的痰液中, 并且在吸入特定变应原时其数量会增加 [49], 表明在变应性哮喘患者中存在类似 ILC2s 的细胞, 然而其是否属于 ILC2s 当时并未进一步研究已有研究证明, ILC2s 在 IL-25 IL-33 和 TSLP 刺激下, 生成大量的 Th2 型细胞因子参与免疫反应对变应性哮喘患者变应性鼻炎患者和健康者三者的外周血进行研究发现, 变应性哮喘组血液中的 ILC2s 数量较变应性鼻炎组及健康对照组多, II 型免疫应答增强, 进一步确立了 ILC2s 在变应性哮喘发病中的地位 [4] 目前, 对于变应性哮喘的治疗主要依靠大剂量的糖皮质激素, 但无法阻断 IL-33 的产生, 从而导致炎症的发生和哮喘的反复发作而在激素抵抗型患者中发现, ILC2s 比轻度变应性哮喘患者和正常人明显增多, 尽管存在 CD4 + T 细胞, 但 ILC2s 仍是 IL-5 和 IL-13 的主要来源 [50] 这也提示, 在变应性哮喘的发病机制中 ILC2s 扮演着重要角色, 可将 ILC2s 作为潜在的治疗变应性哮喘的靶标 4 展望综上所述, 变应性哮喘是一种复杂的以 II 型免疫为主多种细胞参与的异质性炎症疾病, 其具

6 126 综述体发病机制尚未完全阐明现有研究表明, ILC2s 依赖于 IL-33-ST2-IL-13 途径, 分泌与变应性哮喘有关的 Th2 型细胞因子, 在气道重塑和组织修复方面发挥作用, 证明 ILC2s 在变应性哮喘的发病机制中具有不可替代的地位, 然而在变应性哮喘的发病机制中发挥的具体作用还需进一步研究 ILC2s 被激活后在人体内既能参与炎症反应又可参与抗寄生虫免疫及组织修复等保护作用, 这可能由某种调节机制所决定, 也有可能是 ILC2s 的不同亚群发挥着不同的功能, 还有可能是人体免疫网络的调节作用, 决定着 ILC2s 在不同的组织器官中发挥独特作用了解 ILC2s 的发育分化过程及其影响因素, 对认识和调控其功能具有重要意义 ILC2s 的发现使我们对固有免疫系统有了更深入的了解研究 ILC2s 对于变应性疾病具有重要的临床意义, 为深入了解变应性疾病的发病机制及开发治疗变应性疾病的临床药物指明了方向参考文献 (References) 1 Li BW, Hendriks RW. Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology 2013; 140(3): Baïz N, Annesi-Maesano I. Is the asthma epidemic still ascending? Clin Chest Med 2012; 33(3): Doherty TA. At the bench: Understanding group 2 innate lymphoid cells in disease. J Leukoc Biol 2015; 97(3): Bartemes KR, Kephart GM, Fox SJ, Kita H. Enhanced innate type 2 immune response in peripheral blood from patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(3): Fort MM, Cheung J, Yen D, Li J, Zurawski SM, Lo S, et al. IL- 25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity 2001; 15(6): Fallon PG, Ballantyne SJ, Mangan NE, Barlow JL, Dasvarma A, Hewett DR, et al. Identification of an interleukin (IL)-25- dependent cell population that provides IL-4, IL-5, and IL-13 at the onset of helminth expulsion. J Exp Med 2006; 203(4): Moro K, Yamada T, Tanabe M, Takeuchi T, Ikawa T, Kawamoto H, et al. Innate production of T H2 cytokines by adipose tissueassociated c-kit + Sca-1 + lymphoid cells. Nature 2010; 463(7280): Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK, et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature 2010; 464(7293): Price AE, Liang HE, Sullivan BM, Reinhardt RL, Eisley CJ, Erle DJ, et al. Systemically dispersed innate IL-13-expressing cells in type 2 immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(25): Klein Wolterink RG, Serafini N, van Nimwegen M, Vosshenrich CA, de Bruijn MJ, Fonseca Pereira D, et al. Essential, dosedependent role for the transcription factor GATA3 in the development of IL-5 + and IL-13 + type 2 innate lymphoid cells. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110(25): Furusawa J, Moro K, Motomura Y, Okamoto K, Zhu J, Takayanagi H, et al. Critical role of p38 and GATA3 in natural helper cell function. J Immunol 2013; 191(4): Wong SH, Walker JA, Jolin HE, Drynan LF, Hams E, Camelo A, et al. Transcription factor ROR is critical for nuocyte development. Nat Immunol 2012; 13(3): Cortez VS, Robinette ML, Colonna M. Innate lymphoid cells: New insights into function and development. Curr Opin Immunol 2015; 32: Saenz SA, Siracusa MC, Monticelli LA, Ziegler CG, Kim BS, Brestoff JR, et al. IL-25 simultaneously elicits distinct populations of innate lymphoid cells and multipotent progenitor type 2 (MPP type2 ) cells. J Exp Med 2013; 210(9): Diefenbach A, Colonna M, Koyasu S. Development, differentiation, and diversity of innate lymphoid cells. Immunity 2014; 41(3): McKenzie AN. Type-2 innate lymphoid cells in asthma and allergy. Ann Am Thorac Soc 2014; 11 Suppl 5: S Gentek R, Munneke JM, Helbig C, Blom B, Hazenberg MD, Spits H, et al. Modulation of signal strength switches notch from an inducer of T cells to an inducer of ILC2. Front Immunol 2013; 4: Halim TY, MacLaren A, Romanish MT, Gold MJ, McNagny KM, Takei F. Retinoic-acid-receptor-related orphan nuclear receptor alpha is required for natural helper cell development and allergic inflammation. Immunity 2012; 37(3): Mjosberg J, Bernink J, Golebski K, Karrich JJ, Peters CP, Blom B, et al. The transcription factor GATA3 is essential for the function of human type 2 innate lymphoid cells. Immunity 2012; 37(4): Spooner CJ, Lesch J, Yan D, Khan AA, Abbas A, Ramirez- Carrozzi V, et al. Specification of type 2 innate lymphocytes by the transcriptional determinant Gfi1. Nat Immunol 2013; 14(12): Seillet C, Rankin LC, Groom JR, Mielke LA, Tellier J, Chopin M, et al. Nfil3 is required for the development of all innate lymphoid cell subsets. J Exp Med 2014; 211(9): Yang Q, Monticelli LA, Saenz SA, Chi AW, Sonnenberg GF, Tang J, et al. T cell factor 1 is required for group 2 innate lymphoid cell generation. Immunity 2013; 38(4): Yu Y, Wang C, Clare S, Wang J, Lee SC, Brandt C, et al. The transcription factor Bcl11b is specifically expressed in group 2 innate lymphoid cells and is essential for their development. J Exp Med 2015; 212(6): Maazi H, Patel N, Sankaranarayanan I, Suzuki Y, Rigas D, Soroosh P, et al. ICOS: ICOS-ligand interaction is required for type 2 innate lymphoid cell function, homeostasis, and induction of airway hyperreactivity. Immunity 2015; 42(3): Lim AI, Menegatti S, Bustamante J, Le Bourhis L, Allez M, Rogge L, et al. IL-12 drives functional plasticity of human group 2 innate lymphoid cells. J Exp Med 2016; 213(4): Turner JE, Morrison PJ, Wilhelm C, Wilson M, Ahlfors H, Renauld JC, et al. IL-9-mediated survival of type 2 innate lymphoid cells promotes damage control in helminth-induced lung inflammation. J Exp Med 2013; 210(13): Moro K, Kabata H, Tanabe M, Koga S, Takeno N, Mochizuki

7 刘超波等 : II 型固有淋巴细胞及其在变应性哮喘中的作用 127 M, et al. Interferon and IL-27 antagonize the function of group 2 innate lymphoid cells and type 2 innate immune responses. Nat Immunol 2016; 17(1): McHedlidze T, Kindermann M, Neves AT, Voehringer D, Neurath MF, Wirtz S. IL-27 suppresses type 2 immune responses in vivo via direct effects on group 2 innate lymphoid cells. Mucosal Immunol 2016; 9(6): Spencer SP, Wilhelm C, Yang Q, Hall JA, Bouladoux N, Boyd A, et al. Adaptation of innate lymphoid cells to a micronutrient deficiency promotes type 2 barrier immunity. Science 2014; 343(6169): Camelo A, Barlow JL, Drynan LF, Neill DR, Ballantyne SJ, Wong SH, et al. Blocking IL-25 signalling protects against gut inflammation in a type-2 model of colitis by suppressing nuocyte and NKT derived IL-13. J Gastroenterol 2012; 47(11): Halim TY, Steer CA, Matha L, Gold MJ, Martinez-Gonzalez I, McNagny KM, et al. Group 2 innate lymphoid cells are critical for the initiation of adaptive T helper 2 cell-mediated allergic lung inflammation. Immunity 2014; 40(3): Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation. Sci Transl Med 2013; 5(170): 170ra Fan D, Wang X, Wang M, Wang Y, Zhang L, Li Y, et al. Allergen-dependent differences in ILC2s frequencies in patients with allergic rhinitis. Allergy Asthma Immunol Res 2016; 8(3): McHedlidze T, Waldner M, Zopf S, Walker J, Rankin Andrew L, Schuchmann M, et al. Interleukin-33-dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis. Immunity 2013; 39(2): Monticelli LA, Sonnenberg GF, Abt MC, Alenghat T, Ziegler CG, Doering TA, et al. Innate lymphoid cells promote lung-tissue homeostasis after infection with influenza virus. Nat Immunol 2011; 12(11): Rak GD, Osborne LC, Siracusa MC, Kim BS, Wang K, Bayat A, et al. IL-33-dependent group 2 innate lymphoid cells promote cutaneous wound healing. J Invest Dermatol 2016; 136(2): Nussbaum JC, Van Dyken SJ, von Moltke J, Cheng LE, Mohapatra A, Molofsky AB, et al. Type 2 innate lymphoid cells control eosinophil homeostasis. Nature 2013; 502(7470): Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, Stine RR, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Nature 2015; 519(7542): Xue L, Salimi M, Panse I, Mjösberg JM, McKenzie AN, Spits H, et al. Prostaglandin D 2 activates group 2 innate lymphoid cells through chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T H2 cells. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(4): Doherty TA, Khorram N, Lund S, Mehta AK, Croft M, Broide DH. Lung type 2 innate lymphoid cells express cysteinyl leukotriene receptor 1, which regulates Th2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(1): Yu X, Pappu R, Ramirez-Carrozzi V, Ota N, Caplazi P, Zhang J, et al. TNF superfamily member TL1A elicits type 2 innate lymphoid cells at mucosal barriers. Mucosal Immunol 2014; 7(3): Van Rijt L, Von Richthofen H, Van Ree R. Type 2 innate lymphoid cells: At the cross-roads in allergic asthma. Semin Immunopathol 2016; 38(4): Saglani S, Lloyd CM. Prostacyclin as a potential novel means to manipulate type 2 innate lymphoid cell function. Am J Respir Crit Care Med 2015; 193(1): Barnig C, Cernadas M, Dutile S, Liu X, Perrella MA, Kazani S, et al. Lipoxin A4 regulates natural killer cell and type 2 innate lymphoid cell activation in asthma. Sci Transl Med 2013; 5(174): 174ra Halim TY, Krauss RH, Sun AC, Takei F. Lung natural helper cells are a critical source of Th2 cell-type cytokines in protease allergen-induced airway inflammation. Immunity 2012; 36(3): Wilhelm C, Hirota K, Stieglitz B, Van Snick J, Tolaini M, Lahl K, et al. An IL-9 fate reporter demonstrates the induction of an innate IL-9 response in lung inflammation. Nat Immunol 2011; 12(11): Klein Wolterink RG, Kleinjan A, van Nimwegen M, Bergen I, de Bruijn M, Levani Y, et al. Pulmonary innate lymphoid cells are major producers of IL-5 and IL-13 in murine models of allergic asthma. Eur J Immunol 2012; 42(5): Bartemes KR, Iijima K, Kobayashi T, Kephart GM, McKenzie AN, Kita H. IL-33-responsive lineage CD25 + CD44 hi lymphoid cells mediate innate type 2 immunity and allergic inflammation in the lungs. J Immunol 2012; 188(3): Allakhverdi Z, Comeau MR, Smith DE, Toy D, Endam LM, Desrosiers M, et al. CD34 + hemopoietic progenitor cells are potent effectors of allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(2): Smith SG, Chen R, Kjarsgaard M, Huang C, Oliveria J-P, O Byrne PM, et al. Increased numbers of activated group 2 innate lymphoid cells in the airways of patients with severe asthma and persistent airway eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(1):

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合