=NRU= = ==arug=evaluation=oesearch== 第 QM 卷 = 第 O 期 ==OMNT 年 O 月 = 这对正在进行一致性评价的医药企业来说无疑是福音和机遇, 也为口服仿制药提供了更好的发展机会, 同时是对制剂水平的更高要求但是目前我国具体豁免 _b 的药品品种尚未公

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恩厄经
5 years ago
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=NRT= = = 一致性评价专栏 = = 仿制药质量与疗效一致性评价的生物豁免原则及各国及国际组织的生物等效性豁免品种 = 杨丹 N, 马超 O, 陈欣怡 O, 陈泊颖 P OG, 任晓文 NK= 河南大学 = 药学院, 河南 = 开封 ==QTRMMM= OK= 天津药物研究院天津释药技术与药代动力学国家重点实验室, 天津 ==PMMNVP= PK= 天津中医药大学 = 研究生院, 天津

1 =NRT= = = 一致性评价专栏 = = 仿制药质量与疗效一致性评价的生物豁免原则及各国及国际组织的生物等效性豁免品种 = 杨丹 N, 马超 O, 陈欣怡 O, 陈泊颖 P OG, 任晓文 NK= 河南大学 = 药学院, 河南 = 开封 ==QTRMMM= OK= 天津药物研究院天津释药技术与药代动力学国家重点实验室, 天津 ==PMMNVP= PK= 天津中医药大学 = 研究生院, 天津 ==PMMNVP= 摘 == 要 : 目的 == 为我国仿制药质量与疗效一致性评价的生物等效性试验, 提供可豁免药物品种的参考方法 == 以人体生物等效性试验豁免指导原则 ( 征求意见稿 ) 为基础, 以我国一致性评价的首批药物为前提, 简要介绍和归纳美国食品药品管理局 (caa) 世界卫生组织(tel) 欧洲药品局(bjA) 的生物等效性试验豁免的标准和可申请豁免的药物品种结果 == 对比 caa,ouv 个一致性评价药物品种中可申请豁免的有 RV 个, 不可申请豁免的有 NV 个 ; 对比 tel, 可豁免的药物有 NM 个,bjA 中有 N 个结论 == 目前, 我国生物等效性试验豁免的具体药物名单尚未公布, 企业应该对比参考国内外的相关标准和具体药物, 以加快一致性评价工作的进展 = 关键词 : 生物等效性 ; 生物等效性试验豁免 ;_Cp 分类 ; 指导原则 = 中图分类号 :ovqp= == 文献标志码 :A 文章编号 :NSTQ=J=SPTS=EOMNTF=MO=J=MNRT=J=MT= alfw=nmktrmnljkissnknstqjsptskomntkmokmmp= mrinciples=of=biowaiver=about=consistency=evaluation=of=generic=drug=products= and=varieties=of=biowaiver=in=countries=and=international=organizations= vakd=aan N I=jA=Chao O I=Cebk=uinJyi O I=Cebk=_oJyinÖ P I=obk=uiaoJwen O = NK=mharmacy=CoääeÖeI=eenan=rniversityI=haifenÖ=QTRMMMI=China= OK= ptate=hey=iaboratory=of=aruö=aeäivery=qechnoäoöies=and=aruö=jetaboäismi=qianjin=fnstitut=of=mharmaceuticaä=oesearchi= qianjin=pmmnvpi=china= PK=draduate=pchooäI=qianjin=rniversity=of=qraditionaä=Chinese=jedicineI=qianjin=PMMNVPI=China= AbstractW=lbjective==cor=bioeèuivaäence=test=of=the=consistency=evaäuation=of=Öeneric=druÖ=productsI=providinÖ=a=reference=of= varieties=of=biowaiverk=jethods==_ased=on=euman bioequivalence test waiver guidelines Edraft)I=on=condition=that=first=druÖ=of=the= consistency=evaäuationi=to=introduce=and=concäude=briefäy=the=standards=of=biowaiver=and=varieties=of=biowaiver=in=caai=tel=and= bjak=oesults==contrast=to=caai=there=are=rv=varieties=appäied=for=the=waiver=and=nv=varieties=not=appäied=for=the=waiver=in=the=ouv= varietiex=compared=to=teli=nm=druös=are=exempted=and=n=öruö=is=exempted=in=bjak=conclusion==at=presenti=the=specific=äist=of= druös=are=not=pubäished=of=biowaiver=in=our=countryi=the=pharmaceuticaä=companies=shouäd=compare=and=consuät=reveäant=standards= and=specific=druös=in=china=and=abroadi=to=speed=up=the=proöress=of=the=consistency=evaäuationk= hey=wordsw=bioeèuivaäencex=biowaiverx=_cp=cäassificationx=öuideäine= 生物等效性 (_ioeèuivaäence,_b) 评价是我国试验豁免指导原则 ( 征求意见稿 ) 该指导原则适进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之用于仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服常释一, 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一制剂申请 _b 豁免 xnz, 其指出, 对于符合 _b 豁免试致性评价工作的开展, 国家食品药品监督管理总局验原则的品种, 允许采取体外溶出度方法进行一致 (CcaA)OMNS 年 Q 月 U 日发布了人体生物等效性性评价 = == 收稿日期 :OMNSJNOJOT= 作者简介 : 杨 = = 丹 (NVVP ), 女, 在读硕士, 研究方向为药物新剂型及药物分析 qeäw=nruooqmpotn= * 通信作者 == 任晓文 (NVSS ), 女, 研究员, 主要从事药物新剂型及药物分析研究 qeälcaxw=emoofopmmsvrp=

2 =NRU= = ==arug=evaluation=oesearch== 第 QM 卷 = 第 O 期 ==OMNT 年 O 月 = 这对正在进行一致性评价的医药企业来说无疑是福音和机遇, 也为口服仿制药提供了更好的发展机会, 同时是对制剂水平的更高要求但是目前我国具体豁免 _b 的药品品种尚未公布,_b 豁免试验的开展仍蒙有一层面纱本文以该指导原则为基础, 综合分析比较美国食品药品管理局 (caa) 世界卫生组织 (tel) 欧洲药品局(bjA) 发布的 _b 豁免的指导原则及公开豁免的药物品种, 对涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种中, 可推荐适用于 _b 豁免的药物进行介绍与归纳 = N==BCp 与基于 BCp 的 Bb 豁免 = NKN==BCp 分类 = _Cp 是国际公认的生物药剂学分类系统, 是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统 _Cp 分类系统将药品分为 Q 类 : 高溶解性高渗透性 ; 低溶解性高渗透性 ; 高溶解性低渗透性 ; 低溶解性低渗透性 xoz = NKO= = 基于 BCp 的 Bb 豁免 = 制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证, 但是如果体外研究能够充分证明体内性能无差异, 那么可以豁免此项研究对于特定剂型, 在符合某一标准时,_Cp 可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免 _b 研究的工具, 这就是基于 _Cp 的 _b 豁免 xpz = O= = 各国及国际组织的 Bb 豁免标准 = _b 豁免往往是以 _Cp 为基础制定的,CcaA caa tel 和 bja 的 _b 豁免指导原则, 其基本理念都源于 Amidon 等提出的 _Cp 理论 = OKN==CcaA 的 Bb 豁免标准 = 首先, 对于 _Cp 分类 N 类和 P 类的药物, 只要处方中的其他辅料成分不显著影响活性药物成分 (Active=mharmaceuticaä=fnÖredient,Amf) 的吸收, 则不必证明该药物在体内生物等效的可能性, 因为当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快, 并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时, 药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间, 在这种情况下, 使用 _b 豁免 CcaA 进一步说明了申请豁免的具体要求 :(N) 对于 _Cp=N 类的药物, 在证明具有高溶解性高渗透性的同时, 还需证明快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料 ;( O) 对于 _Cp=P 类的药物, 在证明具有高溶解性的同时, 还需证明快速的溶出以及放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同 ;( P) 对于处方相同, 但规格不同的同种样品, 高剂量规格已做过 _b 试验的, 低剂量规格可以免做 _b 试验 ;( Q) 还需考虑到辅料前药等对生物等效性的影响然而并不是所有药品均具有被豁免的可能, 两种情况的药物不适用申请豁免 :(N) 治疗范围狭窄的药品, 如地高辛锂制剂苯妥英茶碱和华法林阻凝剂 ;( O) 口腔吸收制剂, 如类似舌下片或颊下片的制剂对于口含片, 如果该制剂从口腔吸收也不适用 = OKO==caA 的 Bb 豁免标准 = 自 OMMM 年 U 月起,caA 就已发布了多个 _b 豁免的指导原则, 并对具体药物, 推出了特定药物的生物等效性评估指导意见 caa 文件中规定, 如果药物的物理化学和生物性质以及这些因素对 _b 的影响已有足够了解时, 可以对这些药物的 _b 试验豁免 caa 提出 _b 豁免的判定条件包括 :(N) 制剂为口服固体速释制剂, 不包括口腔内吸收的药物, 如含片和舌下片 ;(O) 原料药属于 _Cp=N 类 ; (P) 制剂能够快速溶出, 即该制剂在 P 种不同 pe 的溶出介质中 (penko peqkr 和 pesku 标准溶出介质 ), 以桨法 (RM=rLmin) 或篮法 (NMM=rLmin)( 体积 VMM=mi), 在 PM=min 内的溶出量 URB;( Q) 辅料应使用 caa 批准的用于口服固体速释制剂的辅料 ;( R) 不属于治疗指数窄的药物如含有新辅料或原辅料用量超常多时, 应论证辅料不影响药物的生物利用度 xqz = caa 对同一药物不同剂量 _b 豁免也有其适用标准一般情况下, 如果药物的高规格剂量进行了体内 _b 试验, 成相似比例的低剂量可申请豁免, 其相似包括在活性成分及辅料成分上, 都与已通过体内的 _b 研究的药物成相似比例 ; 在不同 pe 介质中体外溶出曲线相似 = 在 caa 特定药物的 _b 指导建议中, 有一些经过长期的临床有效性验证, 可以通过与参比制剂比较体外溶出曲线的方法来考察仿制药与参比制剂的一致性, 所以不推荐采用体内试验, 具体品种包括异烟肼片泼尼松片制霉素混悬液等比较 CcaA 关于 _b 豁免的标准来看, 二者在豁免指标上有着相通之处, 所以将 caa 发布的 _b 豁免的药物与我国仿制药一致性评价研究的 OUV 个品种的药物进行对比归纳, 对首批品种中适用于豁免 _b 试验和不能豁免 _b 的药物进行整理推荐, 见表 N 表 O =

3 =NRV= = 表 N= = 对比 caa 可申请豁免的品种及豁免请求 = qable=n= = Comparison=on=caA=may=apply=for=exemption=of=varieties=and=exemption=request= = 序号 = 药品通用名 = 剂型 = 规格 = 豁免请求 = N= 阿卡波糖 = 片 = 剂量为 OR=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = O= 阿莫西林 = 胶囊 = MKOR=Ö= 剂量为 RMM=mÖ 时生 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外 = 溶 P= 阿莫西林 J 克拉维酸钾 = 片 = Q N= 剂量为 UTR=mÖLNOR=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组 = O N= 的溶 Q= 阿奇霉素 = 片 = MKOR=Ö= 剂量为 SMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = R= 阿替洛尔 = 片 = OR=mÖ= 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = S= 氨苯蝶啶 = 片 = 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = T= 苯磺酸氨氯地平 = 片 = R=mÖ= 剂量为 NM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = U= 醋酸去氨加压素 = 片 = MKN=mÖ= 剂量为 MKO=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = V= 地塞米松 = 片 = MKTR=mÖ= 剂量为 S=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶出 = 试 NM= 法莫替丁 = 片 = OM=mÖ= 剂量为 QM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = NN= 奋乃静 = 片 = O=mÖ= 剂量为 NS=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = Q=mÖ= NO= 呋塞米 = 片 = OM=mÖ= 剂量为 UM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = NP= 氟康唑 = 片 = 剂量为 OMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = NMM=mÖ= NQ= 富马酸比索洛尔 = 片 = R=mÖ= 剂量为 NM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = NR= 富马酸喹硫平 = 片 = NMM=mÖ= 剂量为 OR=mÖ 和 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量 = 组的处方比 NS= 格列本脲 = 片 = OKR=mÖ= 剂量为 R=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶出 = 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比例相似 = NT= 格列吡嗪 = 片 = R=mÖ= 剂量为 NM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = NU= 格列美脲 = 片 = O=mÖ= 剂量为 N=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比例 = NV= 枸橼酸他莫昔芬 = 片 = NM=mÖ= 剂量为 OM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 = OM= 华法林钠 = 片 = N=mÖ O=mÖ OKR=mÖ P= 剂量为 NM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 = mö Q=mÖ R=mÖ S=mÖ= ON= 环孢素 = 胶囊 = OR=mÖ= 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 =

4 =NSM= = ==arug=evaluation=oesearch== 第 QM 卷 = 第 O 期 ==OMNT 年 O 月 = ( 续表 N)= 序号 = 药品通用名 = 剂型 = 规格 = 豁免请求 = OO= 甲巯咪唑 = 片 = R=mÖ= 剂量为 NM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = OP= 酒石酸美托洛尔 = 片 = OR=mÖ= 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 = OQ= 卡马西平 = 片 = MKN=Ö= 剂量为 OMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = OR= 克拉霉素 = 颗粒 = MKNOR=Ö= 剂量为 ORM=mÖLR=mi 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的 = 处方比 OS= 拉米夫定 = 片 = N 剂量为 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = OT= 劳拉西泮 = 片 = MKR=mÖ= 剂量为 O=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比例 = N=mÖ= OU= 利福平 = 胶囊 = MKNR=Ö= 剂量为 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = OV= 利培酮 = 片 = O=mÖ= 剂量为 N=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组处方方比例 = PM= 硫酸吗啡 = 缓释片 = NR=mÖ PM=mÖ = 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = SM=mÖ OMM=mÖ= PN= 硫酸吗啡 = 片 = NR=mÖ= 剂量为 PM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = PO= 硫酸氢氯吡格雷 = 片 = TR=mÖ= 剂量为 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = PP= 硫唑嘌呤 = 片 = NMM=mÖ= 剂量为 RM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = PQ= 氯氮平 = 片 = OR=mÖ= 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = PR= 氯硝西泮 = 片 = MKR=mÖ= 剂量为 NmÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比例 = O=mÖ= PS= 马来酸依那普利 = 片 = R=mÖ= 剂量为 OMmÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = NM=mÖ= PT= 氢化可的松 = 片 = NM=mÖ= 剂量为 OM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = PU= 氢氯噻嗪 = 片 = OR=mÖ= 剂量为 RM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = PV= 双嘧达莫 = 片 = OR=mÖ= 剂量为 TR=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = QM= 司他夫定 = 胶囊 = NR=mÖ= 剂量为 QM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 剂量为 NR=mÖ OM=mÖ = OM=mÖ= PM=mÖ 和 QM=mÖ 的体外溶出试验数据理想 ; 剂量为 NR=mÖ = PM=mÖ= OM=mÖ PM=mÖ 和 QM=mÖ 的处方比例相似 = QN= 头孢氨苄 = 胶囊 = MKOR=Ö= 剂量为 TRM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 = QO= 头孢呋辛酯 = 片 = MKNOR=Ö= 剂量为 RMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = MKOR=Ö= QP= 硝苯地平 = 缓释片 = PM=mÖ= 剂量为 SM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 给药剂量为 PM=mÖ 和 = SM=mÖ 组的体外溶出试验数据理想 ; 给药剂量为 PM=mÖ 和 SM= mö 组的处方比例相似 =

5 =NSN= = ( 续表 N)= 序号 = 药品通用名 = 剂型 = 规格 = 豁免请求 = QQ= 硝酸异山梨酯 = 片 = R=mÖ= 剂量为 PM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = QR= 辛伐他汀 = 片 = NM=mÖ= 剂量为 UM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = OM=mÖ= QS= 盐酸昂丹司琼 = 片 = Q=mÖ= 剂量为 OQ=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = U=mÖ= QT= 盐酸二甲双胍 = 片 = RMM=mÖ= 剂量为 N=MMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出 = 试 QU= 盐酸环丙沙星 = 片 = MKOR=Ö= 剂量按其碱基计为 TR=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量 = 组的体外溶 QV= 盐酸克林霉素 = 胶囊 = MKNR=Ö= 剂量为 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = RM= 盐酸雷尼替丁 = 片 = MKNR=Ö= 剂量为 PMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量的体外溶出 = 试验数据理想 ; 所有剂量的处方比例相似 = RN= 盐酸氯丙嗪 = 片 = 剂量为 NMM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = RO= 盐酸帕罗西汀 = 片 = OM=mÖ= 剂量为 QM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = RP= 盐酸普萘洛尔 = 片 = NM=mÖ= 剂量为 UM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的处方比 = RQ= 盐酸维拉帕米 = 片 = QM=mÖ= 剂量为 NOM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量的体外溶出 = 试验数据理想 ; 所有剂量的处方比例相似 = RR= 盐酸异丙嗪 = 片 = NOKR=mÖ= 剂量为 RM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = OR=mÖ= RS= 左甲状腺素钠 = 片 = RM=μg= 剂量为 MKP=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的体外溶 = RT= 左氧氟沙星 = 片 = MKR=Ö= 剂量为 TRM=mÖ 时 _b 试验数据符合要求 ; 所有剂量组的溶出试 = RU= 磷酸伯氨喹 = 片 = NPKO=mÖ= _Cp 豁免 : 申请豁免体内试验, 需提供关于高溶解性, 高渗透 = 性和迅速溶解的相关文件 = RV= 异烟肼片 = NMM=mÖ= 在 ON=Cco= =POMKOO(c) 以下, 可采用体外溶出试验 = = PMM=mÖ= 表 O= = 对比 caa 不可豁免的品种 = qable=o= = caa=non=exempt=varieties= 序号 = 药品通用名称 = 剂型 = 规格 = 豁免请求 = 序号 = 药品通用名称 = 剂型 = 规格 = 豁免请求 = N= 阿苯达唑 = 片 = MKO=Ö= 不适用 = NN= 氯雷他定 = 胶囊 = NM=mÖ= 不适用 = O= 阿昔洛韦 = 胶囊 = MKO=Ö= 不适用 = NO= 氯雷他定 = 片 = NM=mÖ= 不适用 = P= 白消安 = 片 = O=mÖ= 不适用 = NP= 奈韦拉平 = 片 = OMM=mÖ= 不适用 = Q= 丙硫氧嘧啶 = 片 = 不适用 = NQ= 齐多夫定 = 胶囊 = NMM=mÖ= 不适用 = R= 布洛芬 = 胶囊 = MKO=Ö= 不适用 = NR= 齐多夫定 = 片 = PMM=mÖ= 不适用 = S= 布洛芬 = 片 = MKO=Ö= 不适用 = NS= 巯嘌呤 = 片 = 不适用 = T= 磺胺嘧啶 = 片 = MKR=Ö= 不适用 = NT= 双氯芬酸钠 = 缓释片 = NMM=mÖ= 不适用 = U= 甲氨蝶呤 = 片 = OKR=mÖ= 不适用 = NU= 溴吡斯的明 = 片 = SM=mÖ= 不适用 = V= 克拉霉素 = 片 = MKOR=Ö= 不适用 = NV= 依非韦伦 = 片 = SMM=mÖ= 不适用 = NM= 拉米夫定 = 片 = NMM=mÖ= 不适用 = = = = = =

6 =NSO= = ==arug=evaluation=oesearch== 第 QM 卷 = 第 O 期 ==OMNT 年 O 月 = OKP==tel bja 的 Bb 豁免标准 = tel 在 OMMS 年引入了 _b 豁免,tel 在评价一个药品的 _b 豁免时, 通常会以下 Q 个标准为依据 :(N) 根据药物的治疗指数和临床适应症作出是否给予豁免 _b 研究的决定 ;( O) 制剂为口服固体速释制剂 ;( P) 原料药可以为 _Cp=N O 和 P 类, 但对应的制剂溶出度要求不同 : 当原料药为 _Cp=N 类, 制剂符合快速溶出的要求 ; 当原料药为 _Cp=P 类, 试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂 ; 原料药在 pe=sku 溶液中具有较高溶解性但在 pe=nko 或 peqkr 溶液中溶解性差的制剂 (_Cp=O 类中的弱酸性化合物 );( Q) 辅料不应导致试验制剂与对照制剂在吸收方面的差异 ( 如对胃肠道运动或转运过程的影响 ), 也不应因相互作用而影响活性药物的药动学特性 xrz 对于同一产品不同规格的 _b 豁免,tel 与 caa 有着相同之处, 当不同规格的产品有相似的溶出曲线, 并且其中的一个规格的产品已经证明与同规格的对照产品体内生物等效, 可以考虑生物豁免 = bja 于 OMNM 年发布了 _b 研究指南指南中对 _b 豁免的要求为 :(N) 全身性作用的口服固体速释制剂, 对于口腔分散片或口腔崩解片, 应排除口腔吸收 ;( O) 原料药不同 _Cp 类别及制剂的溶出度要求 : 当原料药为 _Cp=N 类, 制剂符合快速溶出的要求 ; 当原料药为 _Cp=P 类, 试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂 ;( P) 辅料 : 对于 _Cp=N 和 _Cp=P 类原料药, 应使用常规用量的常用辅料, 对于可能影响到生物利用度的辅料应了解其对胃肠蠕动与药物的相互作用渗透性与膜转运体之间的相互作用, 在试验制剂和对照制剂中应具定性相同定量相似 ;( Q) 对于速释复方制剂, 复方中所有活性药物成分都应属于 _Cp=N 或 _CpP 类, 并符合相关上述条件 xsz 辅料应符合上述条件本文对 tel bja 发布的 _b 豁免的药物中, 涉及到我国一致性评价中的药物进行归纳, 对比 tel 可豁免的品种包括别嘌醇磷酸氯喹环磷酰胺异烟肼拉米夫定左氧氟沙星盐酸异丙嗪吡嗪酰胺司他夫定齐多夫定, 对比 bja 可豁免的品种包括左氧氟沙星 = P= = 讨论 = 根据对 caa tel bja 豁免 _b 标准的比较情况, 可以发现, 各国或国际组织发布的指导原则的基本理念一脉相承, 总体原则也是一致的相同点在于, 申请豁免的剂型为口服固体常释制剂, 而且对于 _Cp=N 类和 P 类的药物, 均建议只要处方中的其他辅料成分不显著影响口服固体常释制剂中活性药物成分的吸收, 就可申请 _b 豁免但随着其发布时间及各国国情不同, 它们豁免的标准存在较大差异 caa 偏保守,tel 偏开放,bjA 居中 tel 和 bja 从某些方面拓宽了 caa 关于生物豁免应用的范围 = 从我国发布的 _b 豁免指导原则和标准来看, 更接近于 caa 的指南和标准根据 caa 特定药物的生物等效性指导原则中 _b 豁免的药物, 可以对我国一致性评价的 OUV 个品种中适用于豁免的药物进行总结和归类, 统计结果中,OUV 个品种中可申请豁免的有 RV 个品种, 不可申请豁免的有 NV 个品种可豁免的品种中, 有 RT 个品种的部分剂型和规格是根据同一药物的不同剂量而申请豁免的磷酸伯氨喹片作为 _Cp=N 类, 可以通过提供相应的 _Cp 分类和体外溶出相关数据以申请 _b 试验的豁免而异烟肼片由于可以通过采用体外溶出试验来考察一致性, 从而不推荐体内试验 tel 中涉及到 OUV 个品种中可豁免的药物有 NM 个,bjA 中有 N 个目前我国一致性评价中的药物, 具体可申请 _b 豁免的药物品种尚未公布, 所以 caa 的豁免药物及豁免请求对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义和参考价值 = Q= = 结语 = _b 试验是仿制药质量和疗效一致性评价的重点和难点之一,_b 试验豁免指导原则的提出, 促进了一致性评价的进展然而如果要继续研发更多的仿制药上市销售提高仿制药水平, 早日公布 _b 豁免的具体药物品种就更显得更加重要本文以我国一致性评价的 OUV 个品种的药物为前提, 比较分析 caa tel 和 bja 的豁免标准及具体豁免药物品种, 为我国广大医药学工作者更好的进行 _b 试验及申请 _b 豁免提供参考, 并以期对我国仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助 = 参考文献 = xnz 国家食品药品监督管理总局 K= 总局发布人体生物等效性试验豁免指导原则 ( 征求意见稿 ) = xb_llizk= xomnsjmqjmuzk=httpwllwwwksdaköovkcnltpmnlcintrtlnqvsq= MKhtmäK= xoz 刘 == 维 I= 翟所迪 K= 基于药物体内分布的生物药剂学分

7 =NSP= = xpz xqz 类系统 = E_aaCpF= xgzk=omnn 年中国药学大会暨第 NN 届 = 中国药师周论文集 I=OMNNK= 高 == 杨 I= 耿立冬 K=caAI=tel= 和 bja 关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指导原则的比较 = xgzk= 中国新药杂志 I=OMNOI=ONEOQFW=OUSNJOUSVK= duidance=for=fndustry=_ioeèuivaäence=oecommendations= for=ppecific=mroducts= xb_llizk= xomnmjmsjnmz= EOMNSJNOJ= OSFK= httpwllwwwkfdaköovlaruöslduidancecompäianceoeöuä= xrz xsz atoryfnformationlduidanceslucmmtoutokpdfk= toräd=eeaäth=lröanization=etelfk=mroposaä=to=waive=in= vivo=bioeèuivaäence=reèuirements=for=tel=jodeä=iist= of=bssentiaä=jedicines=immediatejreäeasei=soäid=oraä= dosaöe=forms=xpzk=qechnicaä=oeport=periesi=ommsk= 张逸凡 I= 钟大放 K= 欧美国家口服固体制剂生物等效性试验指导原则的要点和启示 xgzk= 中国新药杂志 I=OMNQI= OPENPFW=NRMNJNRMRK= =

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