门鹏, 等 : 基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价与原研药在疗效上存在一定差异 [2] 因此, 为了保证临床药物治疗的有效性和安全性, 为临床合理用药及相关部门决策提供有力的证据支持, 本研究基于中文文献证据, 从药学特性生物等效性和临床治疗 3 个维度对盐酸二甲双胍国产仿制药的一致性进

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为叹毛
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1 基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价门鹏 1,2, 顾歆纯 1,2, 翟所迪 1* (1. 北京大学第三医院药剂科, 北京 ;2. 北京大学药学院药事管理与临床药学系, 北京 ) 摘要目的 : 了解盐酸二甲双胍仿制药的一致性, 以促进临床用药选择的有效与安全方法 : 计算机检索 CNKI 与 CBM 数据库, 纳入对比国产制剂与格华止的体外溶出试验生物等效性试验和临床有效性与安全性的随机对照试验, 按类型进行定性或定量分析结果 : 分别纳入篇研究纳入评价的国产制剂与格华止的体外溶出度与溶出参数存在显著差异 ; 部分生物等效性试验显示部分国产制剂与格华止不等效 ; 格华止普通片在部分有效性指标上可能优于国产缓释片, 在安全性方面可能优于国产普通片结论 : 现有证据无法充分支持国产二甲双胍仿制药与原研药具有一致性, 部分仿制药在药学特性生物等效性和临床一致性方面与原研药相比可能有一定差距关键词仿制药 ; 二甲双胍 ; 一致性中图分类号 R943;R 文献标志码 A 文章编号 (2016) doi: /j.issn A consistency evaluation based on Chinese literatures for generic metformin hydrochloride MEN Peng 1, GU Xin-chun 1,2, ZHAI Suo-di 1 (1. Department of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing , China;2. Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Science, Peking University, Beijing , China) Abstract Objective:To understand consistency among generic metformin hydrochloride, and promote effectiveness and safety in clinical drug utilization. Methods: CNKI and CBM databases were electrically searched. Dissolution tests, bioequivalence studies and RCTs comparing domestic formulations and Glucophage were included. Qualitative or quantitative analysis was conducted. Results: 7, 10 and 5 researches were finally included respectively. The dissolution rates of included domestic formulations were significantly different from Glucophage; some studies showed bioinequivalence results between domestic formulations and Glucophage. Clinical effectiveness was generally similar, while Glucophage uncoated tablets may be superior to domestic ones on some outcomes and safer than domestic ones. Conclusion: Consistency between generic and brand name formulations is not fully supported by current evidence. There are some potential gaps between some metformin hydrochloride formulations and Glucophage in the pharmaceutical, biological and clinical respects. Key words Evidence-based evaluation; metformin; quality differences 糖尿病是当前威胁人类健康的最主要的非传染性疾病之一, 其中 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 是最主要的类型二甲双胍是 T2DM 的主要口服治疗药物之一, 具有明确的降糖疗效和安全性 ; 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) [1] 推荐其作为我国 T2DM 患者的首选一线药物, 并与全球主要的 T2DM 诊疗指南一致目前国内盐酸二甲双胍口服制剂有多种, 包括普通片缓释片肠溶片和肠溶胶囊等, 其中原研药为默克公司研发由中美上海施贵宝有限公司生产的格华止 ( 普通片和缓释片 ) 二甲双胍属于生物药剂学分类系统 Ⅲ 类药物, 具有高溶解性低膜通透性的特点, 其吸收受膜通透性的限制不同厂家生产的制剂虽然主药成分一致, 但辅料和生产工艺等却并非总是一致, 可能影响药物在体内的药动学行为, 进而影响药效 ; 临床实践中, 国产仿制药 [ 收稿日期 ] [ 基金项目 ] 吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金 ( ) [ 作者简介 ] 门鹏, 男, 硕士, 研究方向 : 循证药学卫生技术评估 ;(010) , pengmen@hsc.pku.edu.cn [ 通讯作者 ] * 翟所迪, 男, 教授, 博士生导师, 研究方向 : 临床药学与药物评价,Tel:(010) , zhaisuodi@163.com 30

2 门鹏, 等 : 基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价与原研药在疗效上存在一定差异 [2] 因此, 为了保证临床药物治疗的有效性和安全性, 为临床合理用药及相关部门决策提供有力的证据支持, 本研究基于中文文献证据, 从药学特性生物等效性和临床治疗 3 个维度对盐酸二甲双胍国产仿制药的一致性进行评价 1 资料与方法 1.1 文献检索计算机检索中国知网 (CNKI) 中国生物医学文献数据库 (CBM) 等数据库, 检索时间从建库至 2015 年 10 月检索词分别为 : 二甲双胍 AND( 溶出度 OR 释放度 ); 二甲双胍 AND 生物等效性 ; 二甲双胍 AND( 有效性 OR 安全性 ) 1.2 纳入排除标准纳入标准 : 国产制剂与格华止的体外溶出 / 释放试验对比研究 ( 以下简称溶出度或溶出试验 ) 生物等效性试验和临床有效性与安全性的随机对照试验排除标准 : 重复发表的文献摘要和会议论文等 1.3 文献筛选与资料提取将检索到的文献输入到文献管理软件, 查重并删除重复文献阅读题目和摘要, 对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读, 如有分歧, 通过讨论或由第三方仲裁解决制作资料提取表, 每类研究各选 2 篇文献进行预实验, 修订资料提取表并制定填表说明 1.4 数据分析针对体外溶出试验和生物等效性试验, 进行定性分析 ; 针对随机对照试验, 如具备合并分析条件, 进行 meta 分析, 否则仅进行定性分析 2 结果 2.1 文献检索二甲双胍溶出试验生物等效性试验随机对照试验 3 部分经初步检索分别得到篇题录, 经查重与筛选, 最终分别纳入篇研究 2.2 溶出试验 [3-9] 共纳入 7 篇 ( 表 1) 研究各研究分别按照中国药典或 2010 年版所述方法进行测定, 其中 5 篇采用转篮法, 另 2 篇采用桨法各研究均计算累积溶出百分率, 其中 4 篇绘制了溶出曲线 ; 3 篇计算 f 2 相似因子,2 篇利用 Weibull 分布模型拟合溶出参数 ; 仅 1 篇采用 ph 1.2 ph 4.0 ph 6.8 缓冲液和纯化水 4 种溶出介质,1 篇采用 ph 6.8 缓冲液, 其余均只采用纯化水或蒸馏水与格华止对比的研究中均显示, 被评价的国产普通和缓释制剂的溶出度和 ( 或 ) 溶出参数与格华止相比存在显著差异 ; 仅有 2 篇显示, 部分缓释国产制剂与格华止的体外溶出行为一致另有 1 篇显示, 同一厂家不同批号的制剂的参数之间有显著表 1 国产制剂与格华止的溶出试验的基本信息与结果研究被评价制剂测定方法测定介质溶出度差异评价方法研究结果 [3] 9 缓释片 :2 进口制剂 ( 格华止和 Biovail 公司制剂 ) 转篮法 ph 6.8 缓冲液累积溶出百分率, 溶出曲线,f 2 相似因子 [4] 10 普通片转篮法纯化水累积溶出百分率,Weibull 分布模型拟合 3 种国产制剂与进口制剂体外溶出行为一致, 另 4 种不一致溶出参数存在明显差异, 溶出行为明显不一致 [5] 2 普通片和 1 缓释片 : 1 普通片为格华止转篮法蒸馏水累积溶出百分率, 溶出曲线溶出曲线有较大差异, 溶出度明显不一致 [6] 2 普通片桨法纯化水, ph 1.2 累积溶出百分率, 溶出缓冲液曲线,f 2 相似因子 [7] 5 普通片转篮法 ph 6.8 缓冲液累积溶出百分率, 溶出曲线,f 2 相似因子溶出度在部分条件下存在明显差异 1 种国产制剂的溶出曲线与格华止较为相似,2 种国产制剂的溶出速率低于格华止, 另有 1 国产制剂的溶出曲线不规律 [8] 2 缓释片桨法纯化水累积溶出百分率不同时间点的溶出量相当, 差异无显著性 [9] 2 普通片转篮法纯化水累积溶出百分率,Weibull 分布模型溶出参数之间有显著性差异 ; 同厂家不同批号的制剂的参数之间有时有显著性差异 31

3 性差异 2.3 生物等效性试验共纳入 10 篇研究 [10-19] ( 表 2), 均将格华止普通或缓释片作为参比或受试制剂, 采用随机自身交叉对照 2 或 3 周期单剂量或研究其中, 3 篇采用高相液相色谱 - 质谱法 (high-performance liquid chromatography-mass spectrometry, HPLC- MS), 其余采用高相液相色谱 - 紫外 ( ultraviolet,uv) 表 2 国产制剂与格华止的生物等效性试验的基本信息与结果研究制剂分析方法回收率稳定性试验伦理委员会给药剂量 (mg) 受试者例数采样相对生物利时间用度 (%) (h) C max 90% t max 90% AUC 0-t 90% AUC 0-90% [10] T: 1) 普通片, 500 R: 2) 格华止普通片, 500 mg HPLC-MS 稳定稳定通过 ˉ 87.4~ ~102.1 等效 [11] T: 肠片, 250 HPLC-UV 未报未报未报 ˉ ˉ ˉ ˉ 等效 [12] T: 格华止普通 HPLC-UV 稳定未报通过 ± ~ ~120.7 ˉ 91.0~106.4 等效片, 500 R: 普通片, 250 mg [13] T:2 种肠溶片, HPLC-MS 未报未报 250 [14] T: 缓释胶囊, HPLC-UV 稳定稳定未报 250 [15] T: 缓释片, 500 [16] T: 缓释片, 自 HPLC-UV 未报稳定制品 ; R: 格华止缓释片, 500 mg [17] T:pH 依赖型 HPLC-UV 稳定未报缓释微丸胶囊, 250 mg(t 1 ); 非 ph 依赖型 MH 缓释微丸胶囊, 250 mg(t 2 ); R: 格华止普通片,500 mg [18] T: 普通片, 250 通过 T 1 : 72.8± 9.7; T 2 : 45.5±16.2 T 1 :71.6~92.8 T 2 :39.9~51.7 ˉ T 1 : 64.4~80.7 T 2 : 38.1~47.8 T 1 :65.0~80.8 T 2 :39.0~ 单剂量 ˉ ˉ 单剂量单剂量 ±26.81; 100.5%~114.2% 104.3%~119.2% 72.82±11.37 HPLC-MS 稳定稳定通过单剂量 100.6±35.2; 94.9±13.5 未报单单剂量剂量 113.4±37.0; 101.4±23.2 通过 T 1 :103.6 T 2 : 45.7 单剂量 60.7~74.8 ˉ 单剂量 82.7~109.2 ( 稳态 ): 88.8~99.3 生物等效性 ˉ ˉ ˉ ˉ 等效 ˉ ˉ 94.8~106.9 ˉ 等效 HPLC-UV 稳定稳定通过 ± ~110.4 ˉ 99.1~ ~113.8 等效 [19] T: 普通片, 500 HPLC-UV 稳定稳定未报注 : 1) T- 受试制剂 ; 2) R- 参比制剂 ±18.38 ˉ ˉ ˉ ˉ 等效均不等效 AUC 具有生物等效性, C max 和 t max 有显著性差异 AUC 具有生物等效性, C max 和 t max 有显著性差异 32

4 门鹏, 等 : 基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价法 ; 但有 5 篇未报稳定性试验结果其中 7 篇研究显示, 受试与参比制剂生物等效, 但有 3 篇未给出任何一个参数的计算结果, 仅 1 篇提及达峰时间 (time to peak, t max ) 1 篇研究结果为两种国产制剂与格华止普通片不具有生物等效性 ; 另外 2 篇显示仅将药时曲线下面积 (area under the curve, AUC) 作为评价参数时, 两种国产缓释制剂与格华止普通片等效, 以达峰浓度 (peak concentration, C max ) 和 t max 作为评价参数时有显著性差异 2.4 随机对照试验共纳入 5 篇随机对照试验 [20-24] 见表 3, 研究数量偏少, 总体质量不高结果显示, 格华止普通片在部分指标上可能优于部分国产缓释片 ; 格华止普通片在安全性方面可能优于部分国产普通片国产普通片与格华止普通片相比 (1 篇 ), 8 周治疗后, 糖化血红蛋白 (glycated hemoglobin A1c, HbA1c) 空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG) 餐后 2 h 血糖 (2-hour post-prandial glucose, PPG2 h) 血脂及体重指数(Body Mass Index, BMI) 均显著降低, 组间差异无统计学意义 ; 但国产组胃肠不良反应和低血糖事件发生数显著高于格华止组 (14 vs 4;52 vs 19,p <0.05) 国产缓释片 ( 或肠溶片 ) 与格华止普通片相比 (3 篇 ),8 或 12 周治疗 (1 篇未报 ) 后, 格华止组 HbA1c 和 FPG 下降程度大于或与国产组相似, 1 篇研究中国产制剂治疗后 FPG 上升, 差异均无统计学意义 ;2 篇研究中格华止组 PPG 2 h 下降程度大于国产组, 差异无统计学意义, 另 1 篇研究中国产组治疗后上升, 差异有统计学意义各组间不良事件发生率均无统计学差异国产普通片与格华止缓释片相比 (1 篇 ),12 周治疗后,HbA1c FPG PPG 2 h 及血脂均显著降低, 组间差异无统计学意义 ; 组间不良反应发生率差异无统计学意义 3 讨论本次评价发现, 部分国产制剂与格华止溶出行为存在明显差异纳入的大部分试验只采用单一溶出介质, 不符合普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中尽可能在生理条件下进行和尽量不采用水作为溶出介质的要求另外, 结果无明显差异的研究中评价对象均为缓释片, 但这类制剂是生物不等效风险高的品种 [25], 即使体外溶出度符合要求, 其体内生物利用度也可能差异较大纳入的生物等效性试验整体质量不高, 部分研究在试验管理设计与实施试验结果及讨论分析方面均存在一定问题, 例如采样时间过短, 受试者例数小于 18 例, 可能无法完全评估生物利用度 ; 未报 ( 或未进行 ) 稳定性试验及沉淀蛋白法处理样品时高中低 3 个质量浓度的绝对回收率, 影响分析方法的可靠性 ; 部分研究受试制剂和参比制剂为不同剂型, 所得出的结论的价值受到影响文献 [26] 显示, 通过了生物等效性试验的部分仿制药的临床疗效与原研药依然有差距, 除非该试验采用各年龄段男女比例均衡的受试者美国食品药品监督管理局在生物等效性试验中逐步引入高年龄段不同性别不同人种的受试者若年轻受试者中进行的生物等效性试验通过, 但体外溶出行为存在明表 3 国产制剂与格华止的随机对照试验的基本信息与结果研究随访时间 (w) 病例年龄 ( 岁 ) 数 /n 基线 HbA1c 水平 (%) 基线 FPG 水平 (mmol/l) 既往药物治疗措施干预措施 [20] 未报 ±12.58 未报未报未报 I: 国产肠溶片 750~2 000 mg/d II: 国产缓释片 500 mg~2 000 mg/d III: 格华止速释片 mg/d HbA1c 下降 (%) 2.16± ± ±4.45 FPG 下降 (mmol/l) 2.32± ± ±2.61 PPG2h 下降 (mmol/l) 4.00± ± ±5.02 [21] ± ± ± ± ±1.8 双胍类糖苷酶抑制剂国产缓释片 mg/d 格华止速释片 mg/d 0.2± ± ± ± ± ±2.96 [22] ± ± ± ± ± ±0.26 无国产速释片 mg/d 格华止缓释片 mg/d 1.2± ± ± ± ± ±1.26 [23] ~ 65 未报未报未报国产速释片 250~750 mg/d 格华止速释片 250~750 mg/d 1.32± ± ± ± ± ±0.30 [24] ~ ± ± ± ±1.3 未报国产缓释片 mg/d 格华止速释片 mg/d 0.3± ± ± ±1.28 0± ±

5 显差异, 则厂家须提供详尽说明 ; 如无法说明或验证, 将不予批准此外, 部分肠溶片的生物利用度较低, 可能是由于二甲双胍吸收限制在胃肠上部, 在远端小肠大肠及结肠中通透性弱 [27] 导致的纳入的随机对照试验显示, 格华止在部分有效性指标方面与部分国产制剂相比有相对优势, 部分安全性指标上显著优于国产制剂但这 5 篇研究总体质量偏低, 均未说明随机化方法与分配设盲过程 ; 其中 1 篇未报随访时间,2 篇未说明基线 HbA1c 和 FPG 水平, 仅 1 篇报了既往治疗措施 ; 同时, 部分研究基线 HbA1c 水平偏低 ( 低于 7%) 5 篇研究中, 仅 1 篇文献对比的是相同剂型的二甲双胍制剂, 其余均为不同剂型之间的比较临床上普通制剂和缓释肠溶剂型的应用适用于不同的患者人群, 对于不同厂家的产品, 应该对相同剂型的药品进行比较, 才能得出具有更高临床意义的研究结论现有证据数量及质量不能很好的验证国产二甲双胍制剂与格华止具有临床一致性, 对于部分制剂可能需要对临床等效性进行重新评价, 已保障临床用药安全有效 [28-29] 基于以上证据, 现有证据无法充分支持国产二甲双胍仿制药与原研药具有一致性, 部分仿制药在药学特性生物等效性和临床等效性方面与原研药相比可能有一定差距参考文献 [1] 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 )[J]. 中国糖尿病杂志,2014, 22(8):2-42. [2] 胡欣, 金鹏飞. 仿制药和专利药临床疗效差异的技术思考 [J]. 中国新药杂志, 2012, 21(6): [3] 吴燕, 张春全, 徐荣. 不同厂家盐酸二甲双胍缓释片体外释放度考察 [J]. 安徽医药, 2014, 18(6): [4] 王志强, 吴继禹, 胡卢丰, 等. 不同厂家盐酸二甲双胍普通片和缓释片体外溶出度分析 [J]. 中国农村卫生事业管理, 2011, 31(2): [5] 曹琳, 陆煜谦. 二甲双胍的溶出度试验 [J]. 海峡药学, 2013, 25(4): [6] 马建国. 国产和进口盐酸二甲双胍片溶出对比研究 [J]. 实用医技杂志, 2014, 21(10): [7] 薛晶, 邹文博, 崔学文, 等. 市售盐酸二甲双胍片的质量评价 [J]. 中国新药杂志, 2011, 20(3): [8] 谭锦添, 黎炜烘, 杨熙鸿. 盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度研究 [J]. 医药导报, 2005, 24(8): [9] 祝德秋, 崔岚. 国产与进口二甲双胍片溶出度的比较 [J]. 医药导报, 2005, 24(6): [10] 刘霏霏, 梁宇光, 郝光涛, 等. 二甲双胍在健康人体的生物等效性 [J]. 中国临床药理学杂志, 2013, 29(2): [11] 王萍, 丁林鸿, 郭振波. 高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍肠溶片在正常人体的药动学及生物利用度 [J]. 中国医院药学杂志, 2002, 22(11): [12] 陈伟力, 李雪宁, 徐红蓉, 等. 国产与进口二甲双胍片剂人体生物等效性 [J]. 中国临床药学杂志, 2003, 12(1): [13] 张丹, 杨漫, 韩静, 等. 盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价 [J]. 中国药学杂志, 2012, 47(18): [14] 赵志刚, 李嘉静, 杨莉, 等. 盐酸二甲双胍缓释胶囊在健康人体的生物等效性研究 [J]. 中国药学杂志, 2006, 41(20): [15] 王岩. 盐酸二甲双胍缓释片临床药物代谢动力学研究 [D]. 长春大学, [16] 温新国, 张霖泽, 黄民, 等. 盐酸二甲双胍缓释片与国外上市品的药动学比较及体内外相关性研究 [J]. 广东药学院学报, 2005, 21(3): [17] 张倩, 唐星, 彭亮. 盐酸二甲双胍两种缓释微丸在健康人体内药代动力学评价 [J]. 沈阳药科大学学报,2005, 22(1):8-11, 22. [18] 邱相君, 孙永健, 刘涛, 等. 盐酸二甲双胍片在中国健康人体的生物等效性 [J]. 中国临床药理学杂志, 2012, 28(4): [19] 王嫣然, 任小群, 何毅, 等. 改进的 HPLC 法测定人体血浆中二甲双胍的浓度及其药动学应用 [J]. 药物分析杂志, 2014, 34(8): [20] 秦树森, 汤锦萍. 不同剂型二甲双胍治疗 2 型糖尿病的临床疗效对比分析 [J]. 现代诊断与治疗, 2014, 25(12): [21] 杨毅, 季秀娟, 杨金奎, 等. 盐酸二甲双胍缓释片治疗 2 型糖尿病的临床研究 [J]. 中国临床药理学杂志, 2007, 23(3): [22] 蒋坚. 二甲双胍缓释片和即释片在治疗 2 型糖尿病中的临床疗效及安全性分析 [J]. 中国医药指南, 2013, 11(21): [23] 李凌云. 国产二甲双胍与格华止治疗 2 型糖尿病的对比研究 [J]. 实用中西医结合临床, 2009, 9(3): [24] 邓伟忠, 徐继建, 张宗华. 盐酸二甲双胍缓释片治疗 2 型糖尿病的随机对照临床研究 [J]. 中国民族民间医药, 2010, 16:31. [25] 韩静, 张丹, 刘会臣. 仿制药的生物不等效风险与质量一致性评价 [J]. 中国新药杂志, 2014, 23(24): [26] 郁庆华, 谢冉行. 开展仿制药质量一致性评价的探讨 [J]. 上海医药, 2014, 35(7): [27] Vidon N, Chaussade S, Noel M, et al. Metformin in the digestive tract. Diabetes Res ClinPract, 1988, 4(3): [28] 余珊珊, 张正付, 李正奇. 仿制药一致性评价现状调查及对策 [J]. 中国临床药理学与治疗学, 2015, 20(1): [29] 李玲玲, 都丽萍, 张钰宣, 等. 仿制药与原研药间可互换性探讨 [J]. 中国药学杂志, 2015, 50(2):

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中国科学技术大学材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程吉林大学应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程四川大学制药 045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学