Rodney J. Baber 7 丁 岩 马 颖 王世宣 王 琳 王惠兰 方超英 史惠蓉 吕淑兰 任慕兰 朱 瑾 阮祥燕 阴春霞 杨 欣 李东红 李佩玲 吴 洁 张治芬 张学红 张雪玉 林 元 金敏娟 周红林 徐克惠 徐春琳 郭雪桃 唐良萏 黄 薇 常 青 符书馨 惠 英 舒宽勇 谢梅青 雷小敏

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1 2017 年 3 月第 5 卷第 1 期

2 Rodney J. Baber 7 丁 岩 马 颖 王世宣 王 琳 王惠兰 方超英 史惠蓉 吕淑兰 任慕兰 朱 瑾 阮祥燕 阴春霞 杨 欣 李东红 李佩玲 吴 洁 张治芬 张学红 张雪玉 林 元 金敏娟 周红林 徐克惠 徐春琳 郭雪桃 唐良萏 黄 薇 常 青 符书馨 惠 英 舒宽勇 谢梅青 雷小敏 蔡金凤 穆玉兰 17RT201a 感谢拜耳医药保健有限公司 对更年期 中文版 的出版 提供支持

3 Editorial Board EDITOR-IN-CHIEF Rod Baber Australia Sheryl Kingsberg USA Beverly Lawton New Zealand ASSOCIATE EDITORS Marc L'Hermite Belgium Robin Bell Australia Roger Lobo USA Peter Chedraui Ecuador Mary Ann Lumsden UK Tim Hillard UK Jo Marsden UK Jim Pickar USA Alfred Mueck Germany Tevfik Yoldemir Turkey Rossella Nappi Italy Qi Yu China Santiago Palacios Spain Nick Panay UK EDITORIAL BOARD Faustino Perez-Lopez Spain Farook Al-Azzawi UK Amos Pines Israel Peter Alexandersen Denmark JoAnn Pinkerton USA Henry Burger Australia Giuseppe Rosano Italy Camil Castelo-Branco Spain Serge Rozenberg Belgium Aila Collins Sweden Hermann Schneider Germany Susan Davis Australia Duru Shah India Tobie de Villiers South Africa Marla Shapiro Canada Anna Fenton New Zealand Lee Shulman USA Marco Gambacciani Italy John Stevenson UK Ulysse Gaspard Belgium John Studd UK Andrea Genazzani Italy Cynthia Stuenkel USA Steve Goldstein USA David Sturdee UK Anne Gompel France Delfin Tan Philippines Franco Guidozzi South Africa Lian Ulrich Denmark Peyman Hadji Germany Wulf Utian USA Chris Haines Australia Peter van de Weijer The Netherlands Victor Henderson USA Paulina Villaseca Chile Elaine Jolly Canada Amanda Vincent Australia

4 更年期中文版 2017 年 3 月第 5 卷第 1 期 社论关于绝经期激素治疗的全球共识声明 更新 Global consensus statement on menopausal hormone therapy an update CLIMACTERIC 2016;19: 杨欣译 1 21 世纪的绝经期 : 研究和研发的必要性 Menopause in the 21st century: the need for research and development CLIMACTERIC 2016;19: 王鹏译舒宽勇审校 3 更年期 : 过去 现在和未来 Climacteric: past, present and future! CLIMACTERIC 2016;19: 王丽平王艳译任慕兰审校 5 短评 NICE 指南 更年期 : 诊断与管理 The NICE Guideline Menopause: diagnosis and management CLIMACTERIC 2016;19: 方玲玲廖德华谢梅青译 10 其他绝经激素治疗全球共识声明修订版 Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy CLIMACTERIC 2016;19: 师赞李延吕淑兰译 15 综述中年妇女的生育力 Fertility in midlife women CLIMACTERIC 2016;19: 刘木译穆玉兰译 18 微粒化黄体酮对子宫内膜的影响 : 一项系统回顾 The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review CLIMACTERIC 2016;19: 陈蓉译 25 摘要 阿尔茨海默病 绝经和雌激素环境的影响 CLIMACTERIC 2016;19: 林元译 39 雌二醇配伍曲螺酮对绝经后妇女严重心血管事件的影响 CLIMACTERIC 2016;19: 李东红译 39 激素治疗的停用与心血管疾病风险增加 CLIMACTERIC 2016;19: 王琳译 40 女性妇科医生的绝经状态是否会影响他们的绝经期激素治疗处方? CLIMACTERIC 2016;19: 赵洋阳史惠蓉译 40 运动对围绝经期妇女听觉辨别力影响初探 CLIMACTERIC 2016;19: 常青译 41 中国女性绝经过渡期血脂及脂蛋白代谢模式的研究 CLIMACTERIC 2016;19: 方超英译 41 比较低剂量联合激素治疗与替勃龙对骨量丢失的预防作用 CLIMACTERIC 2016;19: 龚琳徐克惠译 42 短期服用替勃龙对血管内皮功能无影响的双盲 随机 对照研究 CLIMACTERIC 2016;19: 张雪玉译 42 体圆度指数和体肥胖指数 : 两个新的人体测量指标用于诊断中国绝经后妇女代谢综合征 CLIMACTERIC 2016;19: 蔡金凤译 43 绝经后妇女补充雌激素对免疫标记物的影响 CLIMACTERIC 2016;19: 王秋毅译黄薇审校 43

5 社论 关于绝经期激素治疗的全球共识声明 更新 杨欣译 本期 Climacteric 出版的全球共识声明让我们从 2013 年的第一个共识文件中进步 [1,2] 最初的出版至关重要, 当所有主要的学会聚集在一起做出了关于绝经后使用激素治疗的统一声明时, 标志着一个绝经期医疗独一无二的时刻 这表明我们对绝经期激素治疗 (menopausal hormone therapy,mht) 风险和益处的认识更加清 [3] 晰 这一认识曾深受女性健康研究争议的影响 2016 年修订的共识声明得到了国际绝经学会 北美绝经学会 内分泌学学会 欧洲男女更年期学会 亚太绝经联盟 国际骨质疏松基金会和拉丁美洲绝经学会联盟的支持 此版指南将在 Climacteric 以及欧洲男女更年期学会期刊 Maturitas 上同时发表 它非常适当地遵循了在 Climacteric2 月发表的详细且参考充分的 2016 年 IMS 关于女性中年健康及绝经激素治疗的建议 [4] 那么最近的声明中包含了什么? 替勃龙 奥培米芬以及包含结合雌激素和苯卓昔芬的组织选择性雌激素复合物 (tissue selective estrogen complex,tsec) 的作用和安全性 这意味着治疗选择越来越多样 ; 替代处方治疗对绝经症状的作用 ; 关于骨折风险降低的更详细的说明 ; 关于 MHT 在卵巢功能不全或早绝经妇女中的应用的更详细的说明 ; 关于 MHT 对更年期情绪变化的影响的进一步信息 ; 关于中年妇女健康整体管理的广泛声明 剂量 的总括性声明 现在我们这一医学领域的共识开始影响全球的实践 英国国家卫生与临床优化研究所 (the National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE) 发布了最新的建议, 不仅在英国, 而且在世界各地, 帮助指导从业者的实践 [5] ; 我们看到一些国家增加了获得全额补贴的激素疗法, 新的治疗正在出现, 新的研究支持在更年期的较年轻妇女中安全使用 MHT 此外, 这些共识声明意味着决策者不再使用不清晰的说明作为不采取行动的借口 我们已经实现了伴随着 2013 年共识声明在述评中提出的一些目标 [6] 但是, 我们还有很长的路要走 我们的知识仍然存在巨大差距, 媒体和医学杂志上的综述文章有时继续采取与证据相反的观点 最终, 这为我们正在努力支持的妇女制造了一个混乱的环境 2016 年共识声明使更年期医学更加清晰 我们接下来旨在确保为中年妇女的健康管理提供适当的资源, 处方者有信心使用一系列有效和安全的治疗方法来控制更年期症状, 并为高质量的研究提供资金 通过受尊重的医学学会之间的协作, 我们有更大的机会实现这些目标 参考文献 声明有一个简明的部分, 涵盖 MHT 使用的原则, 这应该是所有从业者都需要阅读的 它从以下方面再次强调了治疗的主要目的 : MHT 的给药类型和途径应该与治疗目标 患者偏好以及安全性一致, 并且应该个体化 治疗持续时间应当与个人的治疗目标相一致 这将重点重新放在女性的个体需要上, 并且远离 最短时间内的最低

6 2 文后点评本期 Climacteric 全球共识 声明使我们从 2013 年的第一个共识文件中进步 2016 年修订的共识得到了国际绝经学会 北美绝经学会 内分泌学会 欧洲男女更年期学会 亚太绝经联盟 国际骨质疏松症基金会和拉丁美洲绝经学会联盟的支持 最近的声明中包含了替勃龙, 奥培米芬和结合的雌激素和苯卓昔芬的组织选择性雌激素复合物 (TSEC) 的作用和安全性 ; 替代处方治疗对绝经症状的作用 ; 关于骨折风险降低的更详细的说明 ; 关于 MHT 在卵巢功能不全或早绝经妇女中的应用的更详细的说明 ; 关于 MHT 对更年期情绪变化的影响的进一步信息 ; 关于中年妇女健康整体管理的广泛声明 声明涵盖 MHT 使用的原则, 再次强调了治疗的主要目的 : MHT 的给药类型和途径应该与治疗目标, 患者偏好以及安全性一致, 并且应该个体化 治疗持续时间应当与个人的治疗目标相一致 这个医学领域的共识开始影响全球的实践 新的研究支持在更年期的年轻妇女中安全使用 MHT 此外, 这些共识声明意味着决策者不再使用不清晰的说明作为不采取行动的借口 我们接下来的步骤是确保为中年妇女的健康管理提供适当的资源 ( 北京大学人民医院杨欣 )

7 社论 21 世纪的绝经期 : 研究和研发的必要性 王鹏译舒宽勇审校 前言 : 什么是关键问题? 人们对于绝经期的管理一直存有争议 随着近期英 国国家健康与保健研究所 ( National Institute of Health [1] and Care Excellence,NICE) 绝经期指南的发布 ( 这一 指南得到了广泛好评 ), 有人对指南中关于 HRT 与乳腺癌 风险的淡化再次提出了批评 指南发展委员会的利益声明是针对公众的, 并且对 NICE 指南的每一项政策已进行了审查, 然而仍有些流行病学家以及少数媒体认为这些是耸人听闻的 有些医生和公众对激素疗法及其替代产品的益处和风险的精确平衡仍感到困惑 最新的指南 [1] [2] 建议和共识声明有助于指导医疗保健专业人士更好的进行绝经期管理 ; 然而, 其实用性却因可利用的数据受到限制 因此, 迫切需要更多的研究去拨开争议领域的迷雾, 并且研发更多的益处最大化而风险最小化的绝经期产品 旧数据的 Meta 分析 : 仍然有需要吗? 有效性试验核心结果测量指标 (the Core Outcome Measures in Effectiveness Trials,COMET) 和妇女健康核心结果 (the Core Outcomes in Women s Health, CROWN) [3] 工作组倡议并呼吁结果测量指标的一致性, 以便于对研究数据进行 Meta 分析 到目前为止, 绝经期研究的主要问题是主要结果和次要结果有多重测量指标 例如, 对于绝经期常见症状中的血管舒缩症状, 一些研究测量的是严重程度的指标, 其他一些研究测量的是发生频率的指标 对于远期益处和风险的评估, 大多数的随机研究没有足够量的样本或者持续足够长的时间, 使得其不得不报告替代指标而不是主要结果, 如替代指标颈动脉内膜中层厚度和钙化积分而不是主要结果 心血管事件或替代指标骨密度而非骨折数据 研究设计持续存在多变性并且在许多情况下是有缺陷的, 如在妇女健康倡议试验中高年龄组群体使用的是相对高剂量的 HRT 针对测量指标的不一致性, 对现有数据进一步 Meta 分析没有 多大价值 新数据的收集 : 哪些是真实的, 哪些不是? 这留给我们一个现实, 那就是我们不得不投入巨额资金来进行一个明确的 大样本量的 具有前瞻性的 长期的 随机的试验, 然而, 这些在现实中不太可能发生 [4] 一种可选择的解决方案就是进行一系列较小样本的研究, 但研究方案设计以及结果测量指标必须一致 ; 这将有利于数据的 Meta 分析, 从而提高结果的有效性 在长时间的大型人群中, 高质量的 前瞻性的 观察性数据也将继续提供有意义的结果 ; 这些数据的最大价值在于混杂变量可以得到充分的控制 全球范围内拓展资料库, 例如 : 在芬兰 [5], 将提供更多有价值的数据和有利于根据种族差异分析 对于不常见绝经期相关症状 ( 例如 : 卵巢功能不全 ) 的质量好的全球资料库, 如 [6], 也将有助于病因和管理仍然不确定的数据收集和分析 重点研究领域 目前迫切需要对许多绝经期相关领域进行研究 对于恶性肿瘤和 HRT 的争议, 需要阐明长期使用 HRT 发生乳腺癌和卵巢癌的准确风险 关于心血管疾病和痴呆一级预防的可能性仍存在争论 观察主要结果, 评估雌激素最适剂量 最佳服药时机 给药途径持续时间和作用机制, 我们还需要进行更大规模的研究, 且这些研究需基于 KEEPS [7] 和 ELITE [8] 原则 在使用联合疗法的女性中, 不同孕激素或孕酮类型在乳腺和心血管中作用的差异到底有多大? 雌激素的给药途径以及孕激素 / 孕酮的类型也可以调节静脉血栓的风险 ; 这些都需要我们进一步的研究 新产品的研发 随着 WHI 研究的发布, 对于绝经期新产品的研发却戛然而止 已研发的新产品如结合雌激素 / 苯卓昔芬能够

8 4 避免孕激素产生的副作用和风险 尽管目前的数据认为新 产品致血栓形成的风险处在安全范围 但始终存在一些问 题 另一值得我们注意的方面是这种联合治疗在实际中 是否不增加乳腺癌的发生风险 进一步研究和研发与体 内相似或相同的雌孕激素将会成为热点 正在进行的雌 激素新类型如雌四醇研发的研究对于迈向益处最大化同 时风险最小化 也许是具有积极意义的一步 对于绝经期非激素疗法的进一步研究 如针灸 顺势 疗法和认知行为疗法将受到欢迎 但到目前为止对于这一 方面的研究样本量太小且缺乏对照 补充治疗如异黄酮是 可能的选择 但同样缺乏观察获益和风险的大规模 长期 随机对照试验 我们的研究工作是否应该集中于进一步研 发 完美 的选择性雌激素或孕激素受体调节剂 SERMs / SPRMs 具有雌激素益处且没有副作用的完美SERM 的研发也许是未来的解决方案 新型SERMs如奥培米芬 可以缓解绝经期泌尿生殖系统症状 但仍没有解决血管舒 缩症状的问题 也许血管舒缩症状是通过神经调节的 例如 目前正 在研究神经激肽B受体拮抗剂以观察其是否对血管舒缩 症状完全有效 这些产品特别适用于激素敏感型恶性肿瘤 如乳腺癌 的妇女 还有一个就是我们忽视了雄激素产 品的需求 这种产品允许用于那些有性欲望与性唤起障碍 的女性 社会的经济产生影响 那些批评激素疗法的流行病学家 并没有为因严重绝经期症状而影响生活质量的妇女提供 替代的解决方案 而且未能对人口老龄化所带来的问题 提供有效的预防策略 绝经期的健康管理并不能够通过 单纯改变生活方式来完成 尽管这些是基石 众所周知 绝经期是雌激素水平的一个分水岭 我们迫切需要对我们 已知的长期雌激素低水平状态 尤其是对于卵巢功能不 全 所带来的影响继续研究 对于一些迫切的问题值得我 们反复研究 比如为什么有些妇女受到的影响比其他人严 重 我们如何才能防止这种情况的发生以及如何使用激素 疗法和替代产品以优化生活质量和长期健康呢? 参考文献 结论 随着全球人口老龄化的加重 绝经期对女性生活质 量和长期健康影响的感受将越来越强烈 这不但对女性 个人产生影响 而且它可通过影响失业率和生产力对整个 文后点评 随着全球人口老龄化加重以及女性参与国民经济建设的比重越来越大 绝经期相关症状不仅对女性个人的生活质量和 长期健康产生影响 而且可以通过影响失业率以及生产力而影响整个社会的经济 因此 解决绝经期相关症状对女性以及社 会的影响迫在眉睫 而以前绝经期的研究因旧数据测量指标的不一致性导致研究价值大打折扣以及进行一个明确的 大样本 量的 具有前瞻性的 长期的 随机的试验研究需要投入巨额资金 这对于我们来说可能不现实 而一种可选择的方案就是进 行一系列小样本的研究 但研究方案设计以及结果测量指标必须一致 这样就可以使得收集到的数据实效性和结果的有效性 大大提高 同样的 绝经期相关症状的治疗是不能够通过单纯改变生活方式来完成的以及目前市面上出现的各种各样的绝经 期产品因所带来的风险让绝经期女性 流行病学家甚至我们的临床医生在运用和使用上有所顾虑 因此 在未来的绝经期新 产品研发中 我们需要研发出利益最大化风险最小化的产品 而研发与体内相似或相同的雌孕激素是我们的一个热点 例如正 在进行雌激素新类型如雌四醇的研发的研究对于迈向利益最大化风险最小化也许是富有积极意义的一步 江西省妇幼保健院 舒宽勇

9 社论 更年期 : 过去 现在和未来 李佩玲译 很遗憾我们作为 Climacteric 的主编任期即将结束, 我们想对我们的执行编辑 Jean Wright 和编辑助理 Susan Brown 表达我们真挚的感激, 如果没有他们, 我们的编辑 生涯将会面临诸多困难 我们还要感谢 Climacteric 编辑 委员会和国际绝经学会这些年来对论文审查 书写建议的重视 最重要的是, 只有作者的贡献才能使其成为一本好的杂志 ; 我们最要感激的还是那些为杂志投稿的人, 包括论著 综述 评论和立场声明 我们也希望我们的出版商尊重我们严格的编辑独立性, 并支持我们提出的一些项目 我们希望读者喜欢杂志中提供的我们认为是当代的 前沿的 有争议的和广泛吸引力的内容 作为一本国际学会的期刊, 我们试图通过发表区域性论文, 为我们附属的绝经学会提供一个途径, 以传播全球相关的我们都可以从中受益的信息 我们还通过出版尖端的 同行评审的研究, [1] 委托撰写的专家综述文章以及最新的白皮书 共识声明和建议 [2], 保持了一个令人满意的影响因子 增刊和特刊, 如 2012 年 6 月 Climacteric 发表的 WHI 后十年 [3] 吸引了许多专家和媒体的关注, 从而使绝经学处于重要的地位 在过去的 10 年中, 我们看到了妇女地位及态度的重大转变, 以及医疗保健专业人士和全球社会对中年健康关注度的改变 在妇女健康研究后, 人们对媒体宣传的激素治疗的忧虑现在开始消散 取而代之的是乐观主义, 因为这可能是一个能获得一级预防益处的机会窗口 围绝经期在决定绝经期未来健康中的关键作用已经越来越明显 优化围绝经期健康不仅可以提高生活质量, 而且还能降低代谢综合征 心血管疾病 恶性肿瘤 认知问题和早期死亡率等发病风险 目前临床研究集中于具有标准化结果的长期 随机 前瞻性试验来确认这些益处是必要的 我们希望将来的报道有哪些进展呢? 为了优化益处, 同时副作用及风险最小化, 应继续研发靶向药物, 靶向药物可激活某些期望组织上的受体, 同时规避位于如乳腺 子宫内膜等组织上的受体 理想的选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulator,serm) 可对骨骼 心血管及泌尿生殖系统起激动作用, 而对子宫内膜及乳房起拮抗作用, 与此同时又可减缓血管舒缩及其他绝经期症状, 但这种选择性雌激素受体调节剂还不存在 目前的研究应聚焦于完全了解调控不同雌激素受体的辅助调节因子的活动过程 这将促进提高 SERMs 的功能选择性的研发 [4] 药物基因组学是基于对参与激素代谢和影响激素靶点的酶基因变异的识别, 以区分不同需求的女性 [5] 这将可以使卫生保健专业人员为每个个体选择合适的剂型 正确的剂量及适宜的用药时间, 以获得最好的疗效及最小的副作用 然而, 影响症状的环境和生物因素的机制尚需要阐明, 这种机制可能与表观遗传学有关 可以这样认为, 实际过程的逆转是理想化解决更年期相关问题的方法 卵泡和卵母细胞的不可逆性丢失, 使得逆转过程不可能发生 然而, 在最近的研究中已证实, 成人卵巢中可能存在卵原干细胞 如今关注于卵原干细胞的复制启动的目的是重新生成卵母细胞 [6] 这对于过早卵巢功能不全的年轻女性而言将会是个极受欢迎的突破 在过去十年, 许多医护人员在绝经期管理方面能力欠缺, 由于 21 世纪初媒体的恐慌, 绝经期服务被中止 然而, 由于人口老龄化加剧了包括健康和经济在内的社会负担, 绝经期的有效管理从未像如今这般重要 优化绝经期健康的经济支出必须与人口老龄化保持同步 政府 卫生部门和高校对于其研究应给予关注 关心及资源 即将离任, 我们希望杂志能继续报道关于绝经期医学研究的振奋人心的前沿进展

10 6 参考文献 文后点评 1. 作为绝经学的主编任期即将结束, 要衷心感激那些为杂志投稿的人, 包括论著 综述 评论和立场声明 2. 在妇女健康倡议试验后, 人们对媒体宣传的激素治疗的忧虑现在也开始消散 ; 在未来的报道中, 应继续研发靶向药物, 使得患者得到最大化收益同时减少副作用及风险 目前的研究应聚焦于完全了解调控不同雌激素受体的辅助调节因子的活动过程 由此可促进提高选择性雌激素受体调节剂 (SERMs) 的功能选择性的研发 3. 在最近的研究中已证实, 成人卵巢中可能存在原始生殖细胞 如今关注于原始生殖细胞的复制启动的目的就在于重新生成卵母细胞 这对于过早卵巢功能不全的年轻女性而言将会是个极受欢迎的突破 年 6 月发表的关于 WHI 绝经问题的十年 吸引了许多专家和媒体的关注, 从而使得绝经学处于了重要的地位 对于绝经期的有效管理显得更为迫切和重要 政府 卫生部门和高校对于其研究应给予关注 关心及给予足够的资源 ( 哈医大二院李佩玲 )

11 特邀社论 NICE 指南后 : 可以实现雌激素的精确处方吗? 王丽平王艳译 任慕兰审校 关键词 :NICE 指南 ; 绝经 ; 诊断 ; 管理 ; 雌激素 ; 处方 [1] NICE 关于绝经期管理指南的出版终结了 15 年来由 对妇女健康倡议 ( Women's Health Initiative,WHI) 的初 步分析研究引起的困惑 这些向公众开放的 基于对绝经后激素补充治疗 (hormone replacement therapy,hrt) 安全性分析的指南, 将鼓励更多的妇女与其保健医生讨论开始 HRT 新一代具有雌激素缺乏症状的妇女已经有了临床表现, 她们对于生活质量的要求与前辈们不同 : 她们更加自立, 能够借助互联网的力量, 并且会积极地寻找有效改善绝经生活质量的方法 寿命的延长是这一转变的主要因素, 她们越来越关心那些与年龄相关的疾病以及降低这些疾病风险的方法 目前这些新一代的更年期妇女, 预计要工作到 70 岁才有资格在英国享有国家养老金 与其他很多临床处置相比, 更年期的诊断和治疗是相对容易的, 而且这些诊断和治疗可以对有症状妇女的精神 社会和身体机能产生巨大的改变 在本文中, 我将尝试根据对雌激素的反应的变化来回答关于个体化的治疗的问题 我将回避孕激素类药物, 因为它们比雌激素复杂得多 简单地说, 雌激素是特异性激活调节 DNA 转录的反式激活蛋白家族成员 ( 雌激素受体 α 和 β) 的配体 雌激素是细胞生物学的一个重要组成部分, 自从首先由面包霉菌通过芳香化酶依赖性途径产生以来, 已经历了 20 亿年的进化 此外, 它能调节生殖功能 在生理学方面, 它促进细胞内环境稳定, 是 DNA 修复机制的重要组成部分 原则上来说, 这些特征证明了雌激素的安全性 在 HRT 的发展和既往的四十年中, 广泛的文献已经描述了雌激素的组织稳态效应, 并且将观察结果延伸到与年龄相关疾病的发病率的减少或推迟 所有这些想法都仔细权衡了增加乳腺癌风险的可能性 因临床热情与商业 利益相结合的驱使 为妇女提供一种针对心血管疾病的初级预防药物, 导致了 WHI 研究的推出 WHI 并没有陷入一系列文献的争论中, 通过随机临床试验,WHI 证实了期待已久的雌激素预防骨折的能力, 以及单纯雌激素疗法乳腺癌的风险中立, 虽然在本研究中它是以孕马雌酮为基础的制剂 然而, 在临床工作中, 接受雌激素治疗的大多数女性担心的是她们症状的严重性和因此而导致的生活质量的下降 因此, 成功治疗的基准应该是消除这些症状, 而不仅仅是改善 个体化治疗不是一个新的概念, 它在 HRT 领域中经常被提倡 但是它具体是什么意思? 随访患者并评估其治疗进展的临床医生非常清楚地知道, 超过一半的妇女不能被简单的雌激素制剂的处方治愈 有成功治愈的反应者, 低反应者, 无反应者和那些可能或不可能有反应但具有严重不良反应的人 务实的做法是改变剂量或改变给药途径, 但这并不意味着在这个问题上反应或不良反应的发展存在着线性关系 例如, 对给定剂量的雌激素的不良药物反应和 / 或不充分的反应使妇女和处方医生产生焦虑, 导致了作为 安全 选择的用药的终止或添加 抗抑郁药 管理残留症状 在 HRT 处方非常普遍的日子里, 市面上有多种雌激素制剂, 从经皮贴剂和凝胶制剂 鼻喷雾剂 阴道环和霜剂, 到用于皮下植入物的颗粒和各种片剂 后者包括微粒化雌二醇, 其戊酸盐, 半水合物盐, 硫酸雌酮和雌三醇片以及孕马结合雌激素 一系列的雌激素制剂反映了反应者的不同类型, 并为治疗专家提供了更大的处理灵活性 目前雌激素制剂的种类已经大幅缩水, 因为许多激素制造公司已经停止生产或者被那些不接受低利润雌激素制剂的企业集团收购 由于药物监管部门和大多数医生过分

12 8 简单地认为所有这些制剂基本上是相同的, 唯一的区别就是改变剂量, 也使得这种情况变得复杂 一般来说, 例如, 当目标是完全消除血管舒缩症状时, 接受单一雌激素治疗妇女的其制剂和广谱的反应之间存在细微差异 这样的反应, 包括心悸 低情绪或体液潴留, 可以用一种雌二醇制剂而不是其他制剂来解决, 而且不受给药途径的限制 雌激素反应的药理学原理包括其有效剂量 其残留代谢物 对受体作用的总体影响以及血清对细胞的浓度是否能产生临床效果 绝经后妇女雌激素效应的客观测量局限于血清雌二醇水平 性激素结合球蛋白和阴道细胞学, 但这些都不足以在出现意想不到的临床反应时给出评价 关于雌激素作用的分子机制 两种雌激素核受体的作用以及雌激素膜受体的快速效应, 已经有大量的数据发表 ; 但是目前这些数据的实用价值仍然有限 高剂量的雌激素应用下患者症状仍不能完全控制, 且出现严重乳腺痛, 但是其雌二醇水平有时甚至低于实验室检测水平, 在忙碌的更年期门诊中这并不是罕见的情况 而改变给药途径或改变口服制剂的类型可能不足以解决这样的临床情况 内源性和外源性的雌激素是广泛氧化还原反应的底物, 它们在 和 17 位点受 P450 酶的调节, 并在不同的妇女中以各种比例进行硫酸化, 葡糖醛酸化和儿茶酚甲基化 这些代谢物的浓度模式在口服和胃肠外给药途径之间是不同的, 通过雌激素的剂量而发生改变, 并且具有广泛的个体和种族差异 P450 酶 (CYP 酶 ) 及其异构体差异分布在细胞和组织环境中, 具有显著多态性 因此, 这些代谢物对已知后果的影响在女性中是不同的, 例如乳腺痛 头痛或易怒的发展 这些代谢物与 17β- 雌二醇对其同源受体的结合亲和力相比, 通常被认为是 弱 配体 然而, 这些代谢物的相对浓度 17β- 雌二醇以及相关 CYP 酶和异构体的活性将决定这些代谢物对给定细胞或组织中 17β- 雌二醇的净效应的最后结果, 以及最终临床反应 升 高口服雌激素的剂量可能不一定能改善症状并且可以加剧不良反应, 但是较低口服剂量时添加经皮雌激素制剂可能有效 吸收速率也可影响症状控制, 例如透皮贴剂与凝胶相比的不同反应 但是这些优化治疗的尝试仅仅是临床试验和错误, 这些是在过去由大量各种各样的雌激素制剂所形成的, 然后可用 因而个体化的雌激素治疗考验了临床医生的能力, 他们需要为每个要求治疗的女性提供有效剂量和给药途径, 并将不良反应降到最低, 同时根据患者基因构成相关的实验室检查, 来处理药物吸收 分配 代谢和消除上的变化 药物基因组学可以帮助制定这样的治疗方案 NICE 指南公布的时候, 妇女健康研究的投资已经消失, 这不仅是因为商业资金的撤退, 从根本上说是因为这个研究领域的资金对选民没有吸引力 实际上, 那些决策圈子里的许多舆论领袖认为更年期及其相关症状是妇女的命运, 她们必须应付它 在 NICE 指南发表后的时代, 女性和医生对绝经后雌激素治疗的安全性, 特别是应用在手术绝经后的安全性方面, 确立了前所未有的信心 为了促进这种能治愈症状和提高生活质量的有效治疗的延续, 科学强调转化为治疗个体化的临床实践是必要的 为了实现这一点, 我们必须重新集中我们的研究工作, 以更好地了解雌二醇的生理功能, 不管是在单独使用时还是在其共存代谢物和蛋白质特征和处理酶的酶活性中 这将是更加精确地评估外源性给予激素药物处理的基础 一个重要问题仍然是谁资助这个计划? 也许, 女人自己? 参考文献

13 9 文后点评针对卵巢功能衰退的绝经激素治疗 (MHT) 或称激素补充治疗 ( HRT) 自问世以来风雨历程毁誉交加, 但自 WHI 风波之后,MHT(HRT) 作为更年期女性的健康策略已越来越受到重视和科学认定 这不仅得益于科学家和临床医学家在 MHT 风险和益处的评估方面做的大量基础研究和临床循证研究, 也同时因为 MHT 的对象在悄然改变, 新一代具有雌激素缺乏临床表现的妇女对于生活质量的要求与前辈们不同 : 她们更加自立, 能够借助互联网的力量, 并由于寿命的延长而更积极地寻找有效改善绝经后生活质量的方法 与其他很多老年性疾病的临床处置相比, 更年期雌激素缺乏的诊断和科学规范的治疗策略可以对有症状的妇女的精神 社会和身体机能产生巨大的改变, 总体评估的健康益处更多 值得关注的是, 在全球推崇疾病治疗的精准化的时代,MHT(HRT) 也应在规范化的框架下坚持个体化的治疗 个体化包括了 MHT 对象的基本健康背景, 以及对同类药物 ( 如天然雌激素 ) 的不同来源 不同剂型 不同给药途径 不同剂量的治疗反应, 以及不同配伍方案的适用性 本文作者基于 2015 NICE 指南对不同 HRT 方案的治疗效果和风险的详尽介绍, 从药学和临床角度分析了多种雌激素制剂的特点, 并提出 HRT 成功治疗更年期症状的基准应该是消除, 而不仅仅是改善这些症状 作者建议通过药物基因组学帮助制定不良反应最低的有效剂量和给药途径 我们从通过基因诊断来制定精准的肿瘤靶向治疗方案得到启发, 相信药物基因组学辅助的治疗方案也许是 MHT(HRT) 精准治疗的希望之光 同时更多地研究和进一步了解我们的老朋友雌二醇的功能和特性, 也是推进 MHT 精准化的必由之路 当然, 呼吁政府和社会更多关注更年期女性的健康以及加大投入, 才能促进更年期健康的医学发展 ( 东南大学医学院任慕兰 )

14 短评 NICE 指南 更年期 : 诊断与管理 方玲玲廖德华谢梅青译 关键词 :NICE 指南 ; 绝经 ; 诊断 ; 管理 引言世界上年龄超过 45 岁的妇女数量一直在稳定增加并将持续上升 [1,2] 而更年期女性的数量也将随之增加, 预计这将导致更多需要相关短期症状控制和长期健康管理的妇女寻求医疗服务 在许多国家, 目前缺乏该领域的专科医生服务, 而且其获取情况在国内及国际间不尽相同 最近由英国国家卫生与临床优化研究所 (the National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE) 发布了名为 更年期 : 诊断与管理 的指南, 其中建议将特定妇女转诊至具有更年期专门知识的医疗保健专家 随着人均寿命延长, 女性后三分之一的人生将在绝经中度过, 但是在大多数国家并没有足够的服务让这些女性得以转诊 希望本指南的研究有助于提高家庭医生以及那些专门从事妇女保健专家的基础知识 2015 年 11 月在英国由 NICE 出版的 更年期 : 诊断与管理 指南 [3], 目的是提高整个英国及世界范围的医护人员和患者对更年期的认识水平, 对英国乃至其外的更年期服务进行规范 对于这一领域有一定专业知识的人士, 对指南中的推荐不陌生, 因为这些推荐都是基于目前的证据经过系统评价而制定的 每个综述问题 ( 总共 17 个 ) 都由一组医生 ( 妇产科医生和内科医生 ) 护士 以及由统计学家和卫生经济学家组成的技术团队进行系统回顾和荟萃分析, 并执笔成文 NICE 更年期指南提出以下建议 : 个体化医疗 ; 围绝经期和绝经的诊断 ; 知情和建议 ; 短期绝经症状的管理 ; 激素补充治疗 (hormone replacement therapy, HRT) 的长期获益和风险 ; 卵巢功能不全 (premature ovarian insufficiency, POI) 的诊断和治疗 指南的宗旨是给妇女和医生尽可能多的信息和解释, 以达到最佳的个体化医疗 这应该使妇女能做出一个以证据为基础的选择 其中包括 正常 更年期妇女 POI 妇女诊治的具体建议, 也有面向女性存在血管舒缩症状及其他更年期症状而标准 HRT 疗法不是其最佳选择的其他治疗方式 NICE 指南旨在提高公众和专业人士的认识 已经被整理为有几个版本, 包括一个针对妇女的 患者友好版本 ( 面向公众的信息 ), 以及一个以 简短 摘要及表格呈现关于 HRT 的效益 / 风险的为家庭医生的实践提供建议的版本, 还有一个包含信息查询 质量评估 结果荟萃分析和建议来源的证据的完整版本 简短指南对临床医师在妇科或女性健康管理方面的训练极有价值 证据分析为了对比未在随机临床试验中直接比较的不同治疗方法的有效性, 进行了一项复杂的荟萃分析 ( 网络荟萃分析 ), 其进行了成本效益分析 这是制定 NICE 指南的基础部分, 因为它使得资源能有效利用 虽然临床医生在决策时会考虑到经济因素, 但将健康经济分析纳入指南应该有助于统一观点 所有的证据都是采用 GRADE 系统评估 ( 建议的分级 评估 制定和评价工作组 ), 这是目前世界各地的不同组织广泛采用的, 其结果用来确定推荐的等级 [4] 高质量的研究提供的一致结果, 将列为强烈推荐 ( 提供

15 11 或 不提供 特定处理 ) 这并不意味着所有的妇女都必须接受所推荐的治疗, 但必须让她们知情 使用了 考虑提供 这个术语以表达不太确定的获益大于风险 下面给出一些推荐的例子来说明证据强度如何转化为最后的建议 所有建议应在指南本身进行审查 下面给出了一些例子 围绝经期和绝经期的诊断 45 岁以上的女性不推荐测定 FSH, 因为它对更年期的临床诊断没有增加有用信息 45 岁以上健康妇女如有以下绝经症状, 无需实验室诊断 : 基于血管舒缩症状和月经不规律诊断围绝经期 ; 没有使用激素避孕药, 至少 12 个月没有月经来潮的女性诊断为绝经 ; 基于更年期症状对无子宫的妇女进行绝经的诊断 仅在如下情况下考虑使用 FSH 诊断绝经 : 有月经周期改变, 有更年期症状的 40~45 岁女性 ; 40 岁以下怀疑绝经的女性 对有症状的女性这个特定的群体进行更年期的诊断, 应根据年龄和月经周期改变 ( 或缺乏 ) 这将会显著节约成本, 仅在英国节约的费用就可能高达 800 万英镑 更年期症状通过复杂的分析技术对各种治疗方法进行了比较 比较了专有和非专有制剂, 包括 HRT 以及一些非药物治疗 网络荟萃分析表明, 激素补充疗法 (HT 或 HRT) 是常见的更年期症状最有效的治疗方法, 比如潮热, 它可能比人们意识到的更严重及持久 [5] 以下对血管舒缩症状的推荐治疗 : 与有血管舒缩症状的女性讨论短期 (5 年 ) 和长期的获益和风险后, 提供 HRT 提供选择如下 : 有子宫的妇女使用雌激素和孕激素 ; 无子宫的妇女仅使用雌激素 虽然 HRT 是目前治疗血管舒缩症状最有效的方法, 但是不同妇女的个人风险因素不同, 因此风险和获益不同, 例如可能有增加心血管疾病或深静脉血栓形成的风险 本世纪初在美国发表的妇女健康倡议研究, 只考虑 HRT 对预防慢性病的影响, 认为 HRT 弊大于利 [6] 然而, 随着数 据收集 重分析的完成, 结论已经改变, 卫生专业人士和公众的困惑已被探讨及解决 [7] 所有医生和其他医疗保健专业人士意识到, 更年期妇女需要获得选择最佳治疗的机会 HRT 的长期影响对心血管疾病 乳腺癌 骨质疏松症和肌肉减少症的影响, 指南中均有提及 为了使人们能够看到数量变化的幅度, 而不是简单地使用相对风险, 许多出版物中均有 HRT 的归因风险 / 获益表 简短和完整版本的指南均有表格 这里纳入了一些例子, 为 HRT 的绝对风险提供循证计算, 同时也强调这只是估计值, 数字并不精确 为其不确定度提供概念, 为所有的数据, 包括基线风险引入了置信区间 (confidence intervals,cis) 例如, 对于单用雌激素对 CVD 风险影响的观察性研究估计值, 范围从 -9 到 -3, 其值可能是两者之间的任何一个数据 然而, 从随机对照试验的数据来看, 其 CI 达成一致, 虽然没有任何不利的证据, 但是不可能得出风险减低的肯定的结论 因此认为 HRT 不增加心血管疾病相关风险 对于有心血管危险因素 ( 如高血压或高脂血症 ) 的妇女, 建议如下 : 只要对心血管疾病的危险因素进行最佳管理, 存在心血管疾病的危险因素并不是 HRT 的禁忌 使用表 1 和表 2 向妇女解释 : 根据不同妇女心血管疾病的危险因素, 绝经前后女性冠状动脉心脏病和卒中的基线风险有差异 ; 单用雌激素的 HRT 不影响或降低冠状动脉心脏病的风险 ; 雌激素 + 孕激素的 HRT 不增加或轻微增加冠状动脉心脏病的风险 当可能存在心血管疾病或乳腺癌等疾病的危险因素, 且对治疗方案产生影响时, 对总体健康状况进行评估和适当的建议是重要的 为了便于参考, 在简短指南中包含心血管疾病 乳腺癌和骨质疏松症的发病率变化表, 英国绝经学会等一些机构组织, 正在为临床使用而制作概要图 应给妇女信息相关的推荐, 而不是实际的治疗措施, 因为无法将 HRT 与其他心血管疾病或骨质疏松症等疾病的预防或治疗方法进行比较 HRT 对于 2 型糖尿病发病率及控制的影响提示,2 型糖尿病不是女性使用 HRT 的禁忌征 HRT 对于乳腺癌诊断的影响, 是一个非常有争议的领域 NICE 建议 :

16 12 表 1 与无 HRT( 或安慰剂 ) 相比不同类型的激素补充治疗 (HRT) 不同的 HRT 使用时间和停止 HRT 时间的绝经妇女冠心病的绝对发病率 每 1000 名绝经妇女 7.5 年以上冠心病发病率的差异 (95% 置信区间 ) ( 英国 7.5 年以上基线人口风险 :26.3 a ) 目前使用 HRT 者用药 <5 年用药 5 ~ 10 年停药 >5 年 单用雌激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究估计值 使用雌激素和孕激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究估计值 <6(-10~1) 无可用数据 无可用数据 <6(-9~-2) <6(-9~-3) 无可用数据 无可用数据 无可用数据 >5(-3~18) 无可用数据 无可用数据 >4(-1~11) 无可用数据 无可用数据 无可用数据 无可用数据 RCT: 随机对照试验全源引用, 参见指南附录 M a, 来自 Weiner 2008 的结果用于基线人口风险估计 ; b, 对于进入 RCT 时 50~59 年的妇女 ; c, 观察性研究的估计值是基于数千例妇女的队列研究 表 2 与无 HRT( 或安慰剂 ) 相比不同类型的激素补充治疗 (HRT) 不同的 HRT 使用时间和停止 HRT 时间的绝经妇女卒中的绝对发病率 每 1000 名绝经妇女 7.5 年以上绝对卒中发病率的差异 (95% 置信区间 ) ( 英国 7.5 年以上基线人口风险 :11.3 a ) 目前使用 HRT 者疗程 <5 年疗程 5 ~ 10 年停药 >5 年 单用雌激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究数据 使用雌激素和孕激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究估计值 0(-5~10) 无可用数据 无可用数据 >1(-4~9) >3(-1~8) 无可用数据 无可用数据 无可用数据 >6(-2~21) 无可用数据 无可用数据 >4(-1~13) >4(1~7) 无可用数据 无可用数据 无可用数据 RCT: 随机对照试验全源引用, 参见指南附录 M a, 来自 Weiner 2008 的结果用于基线人口风险估计 ; b, 对于进入 RCT 时 50~59 年的妇女 ; c, 观察性研究的估计值是基于数千例妇女的队列研究 表 3 与无 HRT( 或安慰剂 ) 相比不同类型的激素替代治疗 (HRT) 不同的 HRT 使用时间和停止 HRT 时间的绝经妇女乳腺癌的绝对发病率 每 1000 名绝经妇女 7.5 年以上乳腺癌发病率的差异 (95% 置信区间 ) ( 英国 7.5 年以上基线人口风险 :22.48 a ) 目前使用 HRT 者疗程 <5 年疗程 5 ~ 10 年停药 >5 年 单用雌激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究数据 使用雌激素和孕激素的妇女 b RCT 估计值 c 观察性研究估计值 <4(-11~8) 无可用数据 无可用数据 <5(-11~2) >6(1~12) d >4(1~9) >5(-1~14) <5(-9~-1) >5(-4~36) 无可用数据 无可用数据 >8(1~17) >17(14~20) >12(6~19) >21(9~37) <9(-16~13) e RCT: 随机对照试验全源引用, 参见指南附录 M a, 国家统计办公室 (2010) 乳腺癌发病率统计 ; b, 对于进入 RCT 时 50~59 年的妇女 ; c, 观察性研究估计值是基于数千例妇女的队列研究 ; d, 有关观察性研究估计值的证 据证明存在严重的异质性, 通过亚组分析没有合理的解释 ; e, 有关观察性研究估计值的证据证明在效果估计中严重不精确 使用表 3, 向自然绝经年龄的妇女解释 : 根据潜在危险因素的存在, 绝经前后女性乳腺癌的基线风险不同 ; 单用雌激素的 HRT 与乳腺癌的风险变化无关 ; 雌激素 + 孕激素的 HRT 可与乳腺癌风险增加相关 ; 乳腺癌风险的增加, 与治疗时长相关, 停用 HRT 后风险下降 然而, 对于无论任何原因不愿意使用激素的女性,

17 13 NICE建议如下 对存在乳腺癌或乳腺癌高风险的更年期妇女提供 HRT不是避孕药 外阴阴道萎缩 所有可用治疗方案的信息 不能向正在 服 用他 莫昔芬 的乳 腺 癌妇 女 提 供 SSRIs类药物帕罗西汀和氟西汀治疗 转诊给有更年期专业知识的保健专家 理由是 这些妇女的更年期症状通常由肿瘤医生治 疗 他们可能未受过处理绝经症状的相关培训 而且治疗 也存在其他的优先事项 妇女必须同能理解她们的专科 医生讨论症状的处理方法 当然 寻求专业化的服务可能 会影响医疗成本 对于那些对妇女健康研究感兴趣的人 委员会提出了 一系列研究建议 卵巢功能不全 虽 然 在 4 0 岁 以前 经 历 更年 期 的 女 性 数 量 非 常少 1% 但它对这些女性的短期及长期健康有显著意义 因此诊断和管理尤为重要[8] NICE建议 40岁以下女性卵巢早衰的诊断依据包括 更年期症状 包括闭经或月经稀发 女性是否有子 宫也要考虑在内 以及 两次间隔4~6周血FSH升高水平 不推荐常规检测抗苗勒氏管激素来诊断卵巢功能不全 可以预见的是 如果这项建议被遵循 年轻的POI女 性健康管理会得到改善 缩短诊断时间 并确保她们获得 症状缓解和远期健康建议 尤其是对心血管和骨骼系统健 康的保护 向卵巢早衰妇女的解释 开始HRT或复方口服避孕药治疗 并至少持续到自 然绝经年龄的重要性 除非禁忌 乳腺癌和心血管疾病等疾病的基线风险随着年龄 的增长而增加 40岁以下的女性患病率很低 与口服避孕药相比 HRT可能对血压有益 HRT和口服避孕药均可提供骨骼保护 指南也对局部应用雌激素和口服奥培米芬治疗外阴 阴道萎缩 v ulvovaginal atrophy VVA 的研究进行综 述 推荐局部应用雌激素治疗VVA 因为它能改善症状以 及一些生理参数 如阴道细胞学或pH 对泌尿生殖道萎缩的妇女提供阴道雌激素 包括全 身HRT 持续治疗至症状缓解 向泌尿生殖道萎缩的妇女解释 停止治疗后症状常复发 阴道局部应用雌激素的副作用非常罕见 当出现不规律的阴道出血时 应告知医生 更多信息 可以从NICE获取更多信息 将有利于提供支持 包 括提高审计质量标准 通过与专业组织工作最大限度为学 员提供教育机会 以及持续发展更高级的专业工作人员 注 本文中的文本复制了英国NICE指南中使用的拼写 参考文献

18 14 文后点评随着全球老龄化的加速, 超过 45 岁的女性数量在持续稳定上升, 有更多的更年期女性有控制短期绝经症状和长期健康管理需求 由英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE)2016 年发布的 更年期 : 诊断与管理 的简短指南, 明确了更年期诊断的条件, 肯定了 HRT 在控制血管舒缩症状等绝经症状及改善泌尿生殖道萎缩中无可替代的有效性, 同时也分析了 HRT 对心血管疾病 乳腺癌的中远期影响, 指出单雌 HRT 不影响或降低冠状动脉心脏病风险 ; 雌 + 孕 HRT 不增加或轻微增加冠状动脉心脏病的风险 ; 只要对心血管疾病的危险因素进行最佳管理, 存在心血管疾病的危险因素并不是 HRT 的禁忌 单雌 HRT 与乳腺癌的风险变化无关 ; 雌 + 孕 HRT 可与乳腺癌风险增加相关 ; 乳腺癌风险的增加, 与治疗时长相关, 停用 HRT 后风险下降 本指南也介绍了卵巢功能不全 ( POI) 的诊断和激素治疗方案 指南建议将特定妇女转诊给具有更年期专门知识的医疗保健专家 本指南内容有助于提高家庭医生以及专门从事妇女保健专家的基础知识 ( 中山大学孙逸仙纪念医院谢梅青 )

19 其他 绝经激素治疗全球共识声明修订版 师赞 李延 吕淑兰 译 以下共识声明得到了国际绝经学会 北美绝经学会 美国内分泌学会 欧洲男女更年期学会 亚太绝经联盟 国际骨质疏松基金会和拉丁美洲绝经学会联盟的支持 引言 年由全 球 主要 的 绝 经 学会发布的 绝 经激 素 治疗全球共识 为医疗保健机构和可能的绝经激素治疗 menopausal hormone therapy MHT 使用者提供了治 疗指南 2016版修订后的共识声明旨在更新和扩展共识 以项目符号格式排版 便于使用 修订后的声明仅包含各 个学会观点一致的部分内容 并没有取代各个学会所发表 的更加详细和引用充分的推荐意见 参见文件末尾 希 望该声明能使卫生保健提供者为那些有可能从使用MHT 中获益的中年妇女提供更明智的选择 第一部分 MHT的获益/风险 MHT 包括替勃龙和结合雌激素-苯卓昔芬复合物 CE/ BZA 是治疗任何年龄段绝经期女性血管舒缩症状 vasomotor symptoms VMS 最有效的方法 有绝经 症状的女性如果在年龄小于60岁或绝经10年内启动治 疗 其获益更可能超过风险 对于有MHT禁忌证或不想使用MHT治疗VMS的患者 可以考虑使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和 5-羟色 胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 如帕罗西汀 艾司西酞 普兰 文拉法辛和去甲文拉法辛 这些药物已在随机对 照试验 randomized controlled trials RCTs 中证实有 效 也可考虑使用加巴喷丁 生活质量 性功能以及其他绝经期相关问题如关节和肌 肉疼痛 情绪变化和睡眠障碍 在MHT期间可以改善 MHT 包括替勃龙和CE/BZA 可有效预防绝经后妇女 骨丢失 MHT已被证实可以显著降低绝经后女性髋骨 脊椎及 其他骨质疏松性骨折的发生风险 MHT是唯一被随机对照试验证明可有效减少绝经后妇 女骨折风险的治疗方法 该研究对象为一组未经选择 骨折风险且其平均T 值在正常至骨质疏松之间的绝经后 女性 MHT 包括替勃龙 可用于小于60岁或绝经10年内有 骨折风险或骨质疏松症的绝经后女性 60岁以后为预防骨折发生开始MHT被认为是二线治疗 方法 与其他治疗方法相比 需要个体化评估风险及受 益 如果评估后需使用MHT 应使用最低有效剂量 M H T 包 括 替 勃 龙 可 有 效 的 治 疗外 阴 阴 道 萎 缩 v ulvovaginal atrophy V VA 现在也被认为是绝 经期泌尿生殖综合征 ge n it ou r i n a r y sy nd rome of menopause GSM 的组成部分 症状仅限于阴道干涩 或性交不适或预防复发性尿路感染的女性首选局部低 剂量雌激素治疗 奥培米芬 一种口服选择性雌激素受 体调节剂 在一些国家也被批准用于治疗因VVA引起 的性交疼痛 随机对照试验 观察性研究及meta分析提供的证据表 明 标准剂量的单用雌激素MHT可能降低年龄小于60 岁和/或绝经10年内开始MHT的女性发生心肌梗死的风 险和全因死亡率 年龄小于60岁或绝经10年内女性使用雌孕激素联合治 疗的数据并未显示可以明显降低死亡率 且证据显示与 单纯雌激素治疗组相比 雌孕激素联合治疗保护心脏

20 16 的证据不足, 结果不一致 虽然在 60 岁以前开始 MHT 发生卒中的绝对风险罕见, 但经口服的 MHT 者发生静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism,vte) 和缺血性脑卒中的风险增加 观察性研究和 meta 分析指出与口服给药相比, 经皮给药 (0.05 mg, 每周 2 次或更低 ) 发生 VTE 和缺血性脑卒中的风险较低 50 岁以上女性使用 MHT 与发生乳腺癌的风险关系复杂, 有随机对照试验 ( WHI 研究 ) 显示在子宫切除女性中, 单用雌激素 ( 结合雌激素 ) 可以降低发生乳腺癌的风险, 但在未行子宫切除术的女性中联合使用孕激素 ( 安宫黄体酮 ) 补充治疗可能增加乳腺癌的风险 在未行子宫切除术的女性中, 乳腺癌风险增加似乎主要 ( 但不仅仅 ) 与雌孕激素联合治疗相关, 也可能与使用期限有关 归因于 MHT 的乳腺癌发生风险极少 相当于每年使用 MHT 导致乳腺癌的发生率 <1/1000 这与久坐的生活方式 肥胖及饮酒等常见因素相关的风险增加相似或更低 绝经激素治疗停止后风险可能会降低, 但暂无统一的数据 45 岁以前, 尤其是 40 岁以前自然绝经或医源性绝经的女性发生心血管疾病和骨质疏松的风险较高, 而且发生情感性精神障碍和痴呆风险增加 在这些女性中,MHT 可以减轻症状并且维持骨密度 观察性研究结果显示 MHT 可以降低心脏疾病的风险, 使用者寿命更长, 以及降低痴呆的风险, 需要在随机对照试验中证实 建议至少使用 MHT 至绝经的平均年龄 在绝经早期开始使用 MHT 对认知能力没有实质影响, 但观察性研究结果显示, 可能会预防后期发生阿尔兹海默症 随机对照试验显示, 年龄 65 岁的女性开始口服 MHT 对认知功能无显著效果且增加痴呆风险 MHT 可能有助于绝经早期女性抑郁和 / 或焦虑情绪的改善 MHT 也可能有助于围绝经期女性重度抑郁的治疗, 但抗抑郁治疗仍为一线治疗方案 适当饮酒的生活方式 MHT 有多种产品和给药途径, 包括替勃龙 ( 可获得的地方 ) 或 CE/BZA, 它们有不同的潜在风险和益处 但是, 关于不同产品间不同风险及益处的证据有限 MHT 的使用药物类型和给药途径应与治疗目标 患者个人意愿以及安全问题一致, 且应该个体化 剂量应滴定至使用最低有效剂量 治疗期限应与个体治疗目标一致, 且需要每年进行个体化的获益 / 风险再评估 鉴于一些新的数据表明有些女性 VMS 的持续时间更长, 上述再评估很重要 单用雌激素适合于已切除子宫的女性, 但是有子宫的女性需要加用孕激素来防止子宫内膜病变 CE 和 BZA 联合使用可以保护子宫 对于经仔细筛选的有性交困难或性欲障碍的绝经后女性, 可连续单独使用睾酮治疗或者联合 MHT( 有监管批准的国家 ) 由于缺乏相关的法规, 严格的安全性 有效性检验, 批间标准化和纯度测定, 不推荐使用复合激素治疗 目前的安全性数据不支持乳腺癌患者使用全身 MHT 但是非激素治疗或其他替代治疗无效时, 肿瘤医生和患者应充分沟通后可采用该方法 第二部分 :MHT 使用的一般原则 MHT 的选择是根据个体情况而定的, 考虑因素有生活质量 健康优先以及个体风险因素如年龄 绝经时间以及发生 VTE 卒中 缺血性心脏病和乳腺癌的风险 在没有明确适应证时不建议使用 MHT 用于缓解症状及预防骨质疏松的 MHT 应为总体治疗策略的一部分, 总体治疗还包括为保持围绝经期和绝经后妇女健康和生活质量所建议的饮食 锻炼 戒烟以及

21 17 文后点评 2016 年全球绝经激素治疗共识声明修订版, 是在 2013 年 MHT 共识声明的基础上进行更新和扩展后制定的 该修订版扩展为两个部分, 第一部分为绝经激素治疗的获益 / 风险, 更加详细并条理化的列出了 17 条获益 / 风险, 概括为 :MHT 是任何年龄段绝经妇女血管舒缩症状最有效的治疗方法 ; 可以有效的预防绝经相关的骨丢失及骨质疏松, 是年龄小于 60 岁, 绝经在 10 年内有骨质疏松和骨折风险女性的治疗选择 ; 也可有效治疗外阴阴道萎缩症状 单用雌激素治疗可以降低心肌梗死及全因死亡率 经皮给药可以降低静脉血栓栓塞 (VTE) 和缺血性脑卒中的风险 MHT 导致乳腺癌的风险极低, 可能与孕激素有一定关系, 也可能与使用时间有关 年龄小于 45 岁, 尤其是小于 40 岁的绝经女性,MHT 获益大于风险, 建议 MHT 至少使用至平均绝经年龄 第二部分为绝经激素治疗的一般原则, 共 9 条 指出 MHT 是围绝经期女性总体健康策略的一部分, 应个体化选择, 采用最低有效剂量, 治疗期限应与个体治疗目标一致, 需要每年进行个体化的收益和风险评估, 有子宫的女性需要加用孕激素来保护子宫内膜, 乳腺癌患者不能使用 MHT 希望该修订版 MHT 共识声明能使广大的妇科医生在临床工作中更好的使用, 为围绝经期有适应证的妇女年提供更明智的选择 ( 西安交通大学医学院第一附属医院吕淑兰 )

22 综述 中年妇女的生育力 刘木译穆玉兰审校 摘要随着女性年龄的增长, 生殖能力的下降是卵泡耗尽的结果 在女性 35 岁时, 每年约 9.1% 的残余卵泡池在进入生长期之前就消失了, 但是对于 45 岁的女性, 这一比例是女性 35 岁时的 3 倍 在 35 岁之后, 卵母细胞非整倍体出现的频率急剧增加 约 50%~70% 卵母细胞染色体在女性 40 岁以后出现异常 中年妇女的临床妊娠率与着床率均较低 各种控制性卵巢刺激干预技术已经被建议用于高龄妇女的管理当中, 而其中大部分很有可能是反应不良的患者 目前, 系统评估和荟萃分析结果显示, 那些为了提高不良反应患者的受孕率所提出的疗法依然缺乏足够的依据 在不影响已有受孕率结果的基础上, 体外受精时的卵巢微刺激方案或者自然周期或许可以用来改善妊娠结局 关键词生殖能力 ; 中年 ; 高龄 ; 生殖能力下降 ; 自体生殖系干细胞的线粒体移植 ; 卵巢衰老 前言 与首次妊娠有关的高龄产妇年龄的定义一直不是很 明确 当探索年龄对于不同产科并发症和干预措施的影响时, 年龄的界限和定义是基于样本大小而非不同结果分布 孕妇年龄常被划分为每 5 年一个区间 [1] 一个年龄在 35 岁以及之上的初产孕妇常常被定义为 老 [2], 有时这个 [3] 标准会变成 40 岁或者 45 岁 [4] 近期文献指出 38 岁作为女性生殖能力的生物学标记 [5] 一项挪威母婴队列研究中包括 例未生育妇女, 平均生育年龄为 28.3 岁 ( 中位年龄 28 岁 ; 范围在 14~46 岁之间 ) 依据平均年龄 28.3 岁以及在此之上分别加 1(32.8 岁 ) 和 2 个 (37.3 岁 ) 标准差, 高龄孕龄临界值被设定为 32/33 岁, 超高龄孕龄被设定为 37/38 岁 [6] 体外受精 ( In vitro fertilization,ivf) 是与晚期生育第一个婴儿相关的最强变量 有 IVF 史的妇女, 在 38 岁分娩的几率为 10.7%[95% 置信区间 (confidence interval,ci),7.0~16.4], 而对于曾经接受过 IVF 并且在此次怀孕中依然采用 IVF 的妇女, 此几率变为 6.2%(95%CI,5.0~7.8) 对于高龄妇女这一群体, 在 IVF 治疗过后发生怀孕的几率为 9.4%, 而这一数字对于超高龄妇女则升高为 18% [7] 孕龄及生育能力下降随着女性年龄的增长, 生殖能力的下降是卵泡耗尽的结果 对一个 35 岁女性, 每年约 9.1% 的残余卵泡池在进入生长期之前就消失了, 而对于 45 岁的女性, 这一数值增加至 29.4% [8] 已有证据表明, 原始卵泡耗尽率在女性 39 岁之后增长了 6 倍 [9] 而卵泡的数量在妇女到达 51 岁时骤降到大约只有 1000 个, 而这一年龄也是女性群体进入更年期的中位年龄 [10] 在对小鼠的试验中已经证实, 分离的卵原干细胞 (oogonial stem cells,oscs) 一旦被移植到成熟卵巢中, 就有能力产生全功能的卵细胞并且可以产生健康的胚胎以及后代 而在另一项平行试验中发现, 从生育年龄女性卵巢中纯化而来的 OSCs 和那些从小鼠体内卵巢得来的 OSCs 有很高的相似性, 尽管人体中 OSCs 所产生的卵母细胞的受精能力需要进一步证实 [11] 这一对成年小鼠 OSCs 以及生育年龄女性 OSCs 相似性的发现让人们看到了为患者提供丰富来源的匹配生殖细胞系线粒体的可能性, 并以此在不需要供卵提供细胞质的基础上促进卵子健康以及胚胎发育 [12] 当原始卵泡的数量减少时, 对促卵泡激素 (follicle

23 19 stimulating hormone,fsh) 敏感的窦状卵泡群的数量也 随着女性年龄的增长而下降 [13] 而且, 随着生育年龄的增 长, 每日用来获取 FSH 敏感性的卵泡的数量也显著下降 [14] 对于 40 岁的女性, 由于那些可能用来排卵的早期窦状卵泡 数量的减少, 第三天 FSH 水平开始增高 [9] 而在第三天增 高的 FSH/ 促黄体激素 (luteinizing hormone,lh) 比值与 IVF 治疗周期中较低的成功率相关 [15] 排卵率在超重及肥胖妇女中是受影响的 [16] 而伴随 着肥胖及超重而来的胰岛素抵抗 高雄激素血症以及炎症导致停止排卵 此外, 高龄妇女累积手术几率增加, 此外化学疗法 辐射 环境污染 压力等因素都有可能对卵巢内分泌功能造成负面的影响, 从而导致随着年龄增长生殖能力的下降 如果限食疗法很缓和, 或者正常食物摄取会在一段时间的限食后得到恢复, 生殖能力将不会受到负面的影响, 而且可以得到更长时间的保持 依据这一观点, 不育妇女在进行限食后如能增加其食物消耗, 则可以帮助她们快速恢复生殖能力 [17] 正常饮食的妇女可能有活跃的生殖细胞防御网络, 从而维持或恢复卵母细胞质量以及延长生殖寿命 子宫内膜异位症是对生殖能力有着不利影响的进行性疾病, 也会随着年龄的增长而恶化 据报道, 四分之三以上受此病影响的女性年龄分布在 20~45 岁之间, 而超过 40% 的在 40 岁以上 因此, 高龄妇女很可能会因为子宫内膜异位症而受到不孕这一问题的困扰 [18] 子宫平滑肌瘤则通常发生于 30~40 岁的育龄女性中, 它可以通过改变或者减少子宫糖基化脂蛋白 (glycodelin A) 骨桥蛋白 (osteopontin) 溶血磷脂酸受体 3(lysophosphatidic acid receptor 3) 同源盒基因 A10 (HOXA10) 等生物标记物的表达而对子宫内膜的容受性产生负面影响 [19,20] 子宫内膜容受性标志物 HOXA10 血管内皮生长因子以及子宫糖基化脂蛋白质 (glycodelin) 已经被证实与年龄呈负相关, 表明了子宫的年龄也许在分子水平上影响子宫内膜的反应 [21] 卵母细胞捐献 / 接受计划可以通过消除卵母细胞质量的影响, 为检测子宫以及子宫内膜的状况对怀孕以及活产率的影响提供很好的模型 试验证明, 受孕率 流产率以及活产率对于年龄在 <35 岁, 35~39,40~44 以及 45 岁的女性中有着相似的结果, 表明了子宫的状况对于新鲜的卵母细胞接受周期结果的影响小于卵母细胞质量这一因素对其的影响 [22] Balmaceda 及 [23] 其同事发现在 53 岁之前, 子宫的接受能力 胚胎移植能力以及着床维持没有很明显的变化 其他的研究表明, 对于 45 岁的接受者, 她们的成功率低于更年轻的接受者 [24] 雄性激素的下降 血清睾酮的下降与随着年龄窦卵泡数目 (a nt r al follicle count,afc) 及血清抗苗勒氏管激素 ( anti- Müllerian hormone,amh) 下降相一致 如果与年龄相关的睾酮分泌下降来自于卵巢卵泡周围的膜组织, 那么睾酮对于人体绒膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin,hcg) 的反应随着年龄的增长而下降 [25] 卵巢睾酮在卵泡对 FSH 反应中扮演着重要的角色, 正因如此也许可以对于随着年龄增长而卵巢反应下降这一表现做出解释 [26] 睾酮对卵巢反应的影响似乎通过增加 FSH 受体活性以及通过刺激胰岛素样生长因子 -1 来介导 在另一项研究中发现, 在成人卵巢的 3~9 mm 窦卵泡中, 卵泡液睾酮以及 GC 雄性激素受体 mrna 与 FSH 受体表达之间有很强的相关性 [26] 生育能力下降与胚胎质量 女性高龄往往对应着整倍体率的显著下降 [27], 而它的下降又会导致不育 在一项实验中将单个卵裂球从分裂期胚胎上做切片活检, 通过荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization,fish) 技术对染色体 X 以及 Y 进行评估, 发现染色体异常率高达 57.4%~58.7% [28] 而实际上, 比较基因组杂交 (comparative genomic hybridization,cgh), 微阵列 (acgh 以及单核苷酸多态性 ) 以及定量聚合酶链反应显示了更高的染色体异常率 [29] 母系减数分裂三体性比率随着年龄的增长而显著增加, 而其他类型的三倍体未显示与年龄相关 [30] 超过 90% 的胚胎非整倍体都是母源性的 而绝大多数非整倍体胚胎都不能移植进入子宫, 即使移植成功也会自然流产 [31] 然而, 有些非整倍体胚胎还是可以发展到一定时期, 进一步造成婴儿的先天缺陷以及其他的一些特殊的综合征 生育能力下降与卵母细胞质量 卵母细胞的成熟过程包括两个部分 : 核成熟以及细胞质成熟, 对胚胎发育有着重要的影响 [32] 在 35 岁之后, 卵母细胞非整倍体出现的频率急剧增加 在 40 岁的女性个体中, 大约 50%~70% 的成熟卵母细胞存在有染色体异常 [33] 这种卵母细胞非整倍体的现象一方面来自于控制染色体分离的调节因子缺陷, 另一方面由于维持二价染色体结构的机制受到损害 [32] 卵泡质质量不足会导致胚胎发育中从母亲控制到胚胎控制的错误转换 一个卵母细胞包含很多的细胞器以

24 20 及分子, 这些都是其发育之中所需要的 而当这些细胞器或者生化过程发生功能障碍, 例如线粒体功能障碍, 线粒体 DNA 变异, 母体 mrna 储存缺陷, 蛋白质合成不足或过早的蛋白质破坏 [32], 不正确的蛋白质磷酸化以及信号传导, 生物分子不可修复性损伤的累积以及老化的卵质膜都会降低卵母细胞的能力并且对于胚胎的质量造成不利影响 [34] 由于线粒体状态在能量产生以及细胞凋亡中所扮演的角色, 因此被认为其对卵母细胞的发育能力起着决定性作用 [32] 已有研究表明, 母体老化对于卵母细胞线粒体具有不良影响 老化的卵中三磷酸腺苷 (ATP) 的产生减少而代谢活动也会减弱 [35] 卵母细胞的质量 胚胎发育以及移植过程也许都会受 ATP 成分变化的影响 [36] 此外, 从高龄妇女的卵母细胞中可以发现, 线粒体的代谢功能障碍可能是导致减数分裂纺锤体合成 细胞周期调节以及染色体及时分离发生异常的元凶 [37] 在人类卵子中, 较高 ATP 水平与高成功率的胚胎发育以及移植相关 [36] 这些发现, 以及同时观察发现在 40 岁女性中经常出现卵母细胞线粒体膨胀和异常脊突 [38], 这两点支持这一观点, 即超高年龄女性卵母细胞中生物能能量受损是导致卵母细胞数量减少和胚胎质量下降的主要原因 当人类卵母细胞从其最原始的时期发展到细胞分裂中期 Ⅱ 的过程中, 线粒体的数量会增长 100 倍甚至更多 [39] 尽管造成卵母细胞成熟过程中线粒体数目急速膨胀的原因尚未完全清楚, 但有证据表明为了成功受精以及与胚胎发育相关的早期卵裂所需要的大量能量, 卵母细胞做了积极地准备 卵母细胞极性在卵母细胞成熟过程中变得很明显, 这一现象可以在卵母细胞不对称分裂之中被观察到, 这一过程中可以观察很大的卵以及小的极体的产生 [32] 卵母细胞极性随着母体年龄的增长以及排卵后子宫内膜老化可能会消失 低 / 差反应的预测卵巢储备试验的目的是用来评价卵巢卵泡群的量 控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH) 治疗前评估卵巢储备可以识别女性可能会出现的低反应 中间或高反应 为了使卵巢的反应最大化, 治疗方案的适当调整应是个体化的 [40] 内分泌指标, 如 AMH, 抑制素 B, 雌二醇及 FSH 都可以间接地反映早期卵泡池的生长 [41] AFC 及卵巢体积的超声评估可以直接测量出 可选的 和促性腺激素依赖的卵泡 随着女性年龄的增长 [42], 尽管小卵泡 (2~6 mm) 的数量明显下降, 但大的窦卵泡 (7~10 mm) 数量仍保持相对稳定 这可能是由于卵巢储备功能下降之后发生的负反馈消失, 导致 FSH 水平升高, 进而导致晚期卵泡的生长以及优势卵泡的过早选择 [43] 尽管这些试验都能预测卵巢低反应 [44], 但 AMH 及 AFC 已被发现预测价值最高 [45] AMH 作为评估卵巢储备功能的指标, 因其血清水平在月经周期保持相对稳定, 可以在任意一天测量, 与 AFC 相比, 具有更多潜在的优势 [46] 三维超声可以用来评估卵巢体积 [47], 而与多普勒超声一起, 可以测定卵巢内总血流量 [48] 通过三维超声所测量的 AFC, 以及在治疗前评估的血清 AMH 水平是获卵数以及卵巢低反应的最重要预测因子 但是, 除了年龄, 没有一项指标能预测妊娠结局 [49] 生育能力改善的可能治疗方法及选择胚胎选择 : 阵列比较基因组杂交应用 FISH 技术对挑选出的染色体进行胚胎植入前遗传学筛查 (Preimplantation genetic screening,pgs) 是应用最为广泛的非整倍体筛查方式 对染色体的形态和胚胎非整倍体之间关系的评估最先是应用 FISH 研究, 研究 7~8 对染色体 然而, 在一项综合了 9 个已发表的随机对照研究的 Meta 分析中, 显示 PGS 组无获益 [50] 这项 Meta 分析中 PGS 未获益归因于植入前胚胎中镶嵌现象的出现, 单个细胞并不能代表整个胚胎的情况 而且, 也有研究者提出非整倍体在移植前的发育过程中有可能会对自身非整倍体进行修正 相反地, 如果有更加优化的胚胎培养环境, 适合的活检程序以及更好的患者纳入标准,PGS 也许在 IVF 中会有一席之地 和早期的数据相比较,PGS 研究对象主要集中在 41~44 岁的高龄女性中, 获得的活产率为 32.3%, 而胚泡组仅为 15.5% [51] 因此, 如果采取恰当的胚胎活检技术以及良好的实验室环境, 利用传统 FISH 技术的 PGS 被证明是有利的 [52] 24 号染色体非整倍体可以利用阵列比较基因组杂交技术 (Array-CGH) 进行评估 想要进行 Array-CGH, 在操作之前需要对极体 第三天胚胎的单细胞或者滋养外胚层细胞进行放大 整个方案可以在 24 小时之内完成, 因此胚胎的移植以及剩余整倍体胚胎的玻璃化冷冻可以被安排在第 5 天, 前提是第 3 天时进行活检或者第 6 天进

25 21 行滋养外胚层活检 [54] 一项验证性研究证明, 与 FISH 结 果相比,Array-CGH 具有高效性, 仅有 2.9% 的胚胎无结 果,1.9% 的出错率 [53] 同样的, 来自于 Bluegnome 平台的 Array-CGH 已经用来验证之前在 FISH 中被诊断为异常的 胚胎单细胞, 这两项技术的出错率相似, 均小于 3% [54] 不同刺激周期累积的卵母细胞及卵母细胞玻璃化冷 冻可以应用于规律 IVF 周期中的卵巢低反应者 [55] 而实 际上, 卵母细胞玻璃化冷冻过程并不会增加胚胎非整倍体, 而且对移植并没有影响 [56] 因此, 卵母细胞玻璃化冷冻 [55,57] [58], 或者是分裂期的玻璃化冷冻是活检中达到最佳胚胎数量的可选方案 通过应用 Array-CGH, 玻璃化冷冻的卵母细胞或者分裂期胚胎的非整倍体率 ( 分别为 75.7% 73.4%), 与新生周期中观察到的非整倍率相似 (72.6%) [51] 尽管如此, 需要实施更加全面的非整倍体筛查措施以实现更高的活产率 胚胎选择 : 时差成像系统 细胞间期 2( 或 P2,2- 至 -3 细胞期 ), 分裂期 2( 或 P3, 3- 至 -4- 细胞周期 ), 间期 3(4- 至 -5 细胞期 ) 的持续时间, 以及分裂期 3(5- 至 -8 细胞期 ), 间期 4(8- 至 -9 细胞期 ), 分裂期 4(9- 至 16 细胞期 ) 的持续时间被认为是胚胎结局的有效选择标准 [59-61] 时差成像有望成为帮助临床医生去选择最适合移植的胚胎 但是, 任何新的胚胎选择标记物的采用需要经过大量的科学证实以及预期的临床验证和可靠的量化技术 辅助生殖技术 控制性超促排卵治疗 高龄妇女的生殖预后因自身的特点不一而差异较大, 如年龄或实际获得的卵母细胞数都会产生影响 低反应的界定包含年龄 卵巢反应 ( 获得的卵母细胞数量 ) 卵巢低反应危险因素以及卵巢储备试验 (AMH 及 AFC) 已有数个卵巢刺激方案应用于低反应患者的治疗管理中 [62,63] ; 但是, 妊娠率在 IVF 后仍很低, 而这一结果与年龄因素无关 [64] 通过控制性促排卵技术提高低反应者妊娠率的相关文献将在下面进行介绍 生长激素 应用生长激素 (growth hormone,gh) 治疗的方法可以增强促性腺激素对颗粒细胞的作用 [65] 尽管如此,GH 的应用依然需要在进行 IVF 卵巢刺激低反应者中进行进 一步的评估, 尤其是观察到活产率在加入 GH 治疗之后和加入之前存在差异 (+16%) 生长激素释放因子在进行 IVF 的低反应患者中添加生长激素释放因子似乎并不能获益 经皮睾酮在卵泡早期加入雄激素可能会对小的窦卵泡的数量产生有益的作用, 并且可以提高卵巢对 FSH 的敏感性 来曲唑芳香化酶抑制剂可以增加卵泡雄激素的产生, 进而提高卵泡敏感性或刺激 IGF-1 的产生 [66], 但是, 来曲挫 -FSH 方案对于提高受孕率并没有改善 [67] 短效 vs. 长效促性腺激素释放激素方案临床妊娠率和不同的促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormone,gnrh) 激动剂方案似乎不存在明显的关系 GnRH 拮抗剂 vs. 长效 GnRH 激动剂方案继续妊娠的可能性和用来抑制 LH 峰的 GnRH 类似物的类型并不存在明显关系 [68] 但是, 有研究已证实, 使用 GnRH 拮抗剂在刺激持续时间 所需要的促性腺激素的总剂量以及重新获得的卵母细胞复合体数量等方面均有更好的结果 GnRH 拮抗剂 vs. 短效 GnRH 激动剂方案当使用上述刺激方案时, 临床妊娠率不依赖于所用类似物的类型 短效 GnRH 激动剂方案 vs. 自然周期 IVF 作为标准卵巢刺激的可替代方案, 在低反应患者中应用自然周期 IVF 被证实为微创且费用更低 但是, 在临床妊娠率方面, 这种策略对于其他的治疗选择来说并没有益处 [69] 非持续的 vs. 持续的长效 GnRH 激动剂方案和持续的长效 GnRH 激动剂方案相比, 非持续的

26 22 GnRH 激动剂方案对于妊娠率的改善并没有明显的效果 重组 vs. 尿 FSH 在对低反应者的卵巢刺激中使用重组 FSH 对妊娠率 的潜在益处未被证实 [70] 微刺激 IVF 以克罗米芬为基础的卵巢微刺激方案在小于 45 岁的 不孕患者中每一次胚胎移植可以获得不错的活产率 [71] 从周期的第 3 天到最终诱导卵母细胞成熟的前一天, 结合 长效治疗给予口服克罗米芬 (50~100 mg/d) 在以克罗米 芬为基础的卵巢微刺激方案中, 可以通过注射的方式添加人绝经期促性腺激素或者重组 FSH( 每隔一天 50~150 IU), 以获得 1~4 个成熟卵泡 自然周期 IVF 在进行自然周期 IVF 的女性中, 发现每次移植每个周期的妊娠率约为 10%~18% 但是, 妊娠率会因女性年龄而有所差别 : 对于 >35~39 岁的女性, 每周期妊娠率为 11%, 每次移植的受孕率为 20%; 在 40 岁以上的女性, 每周期妊娠率为 6%, 每次移植的受孕率为 10% [72] 对于自然周期 IVF 方案, 唯一的药物干预是使用 GnRH 激动剂诱导卵母细胞的最终成熟 卵母细胞捐献 / 接受项目 [22] Wang 及其同事证明妊娠率以及活产率不会因为接受者的年龄或者伴侣的年龄而存在差异 但是, 捐献者年龄在 30~34 岁之间获得的妊娠率及活产率最高 在 45 岁的接受者中, 妊娠失败率达 27.7%, 高于其他年龄组的妊娠失败率 (23.3% 左右 ), 但差异无统计学意义 由于 40 岁及以上捐献者中的卵母细胞接受周期后妊娠次数较少, 导致的失败率与 30 岁以下捐献者的妊娠失败率 (22.4%) 相比没有统计学差异 对于 45 岁以上的接受者, 在新鲜赠卵治疗之后的妊娠成功率有微小但有统计学差异的下降 [24,25] Yeh 及其同事根据接受者的年龄将辅助生殖技术 (assisted reproduction technology,art) 周期中每个捐献者卵母细胞进行分类, 并间隔 5 岁把它们分类成以下几个组别 : <34,35~39,40~44,45~59 以及 >50 岁 [24] 与 40~44 岁的对照组相比, 年纪最大的两个组别从统计层面上讲实现成功移植的可能性较低 临床妊娠结果也遵循相似的趋势 ; 对照组的结果和年龄最小的两个组别结果相似, 但是对于年纪最大的两个组别, 妊娠几率显著较低 [24] 同样的, 他们发现年龄最大的两个组别的活产率也显著较低 Yeh [24] 及其同事发现与 40~44 岁组相比,45~49 岁组的移植率 临床妊娠率以及活产率均显著较低 [24] 自体生殖系干细胞的线粒体移植 卵原干细胞 (OSCs) 不仅存在于成年小鼠卵巢中, 而且还存在于育龄女性卵巢中 [73-75], 这一发现为卵泡质移植在临床上的实际应用打开了新的一扇大门 自体生殖系干细胞的线粒体移植 (Autologous germline mitochondrial energy transfer,augment) 对于提纯线粒体以及提取细胞质提供了自体生殖细胞这一来源, 旨在为那些随着年龄增长而导致生育以及胚胎发育能力下降的卵子进行生物学能力上的恢复 [76] AUGMENT 的使用可以安全的提高人类辅助生殖技术, 不用担心围绕于异种卵泡质移植的伦理 法律以及生物学争议, 因此它的前途非常光明 对于能量上困乏的卵子或者胚胎的 IVF 结局会得益于线粒体激活剂 [77,78], 而通过直接的线粒体传递为卵子增加能量这一方法也同样的可以提高 IVF 结局 结论 对于到育龄晚期才选择生育的女性, 一项主要的健康问题困扰着他们 ;50% 受孕困难 [79] 衰老对 ART 结局有负面影响, 且应用 ART 的活产率因女性高龄而下降, 尤其是对于 40 岁以上的女性 对于 45 岁以下的不孕女性, 卵巢微刺激方案的胚胎移植助孕技术可以获得不错的活产率 [73] 参考文献

27 23

28 24 文后点评 女性生育力指女性能够产生卵母细胞 受精并孕育胎儿的能力 卵巢储备则是指卵巢内存留卵泡的数量和质量 是反映女 性生育力的重要指标 AMH和AFC的预测价值最高 卵胞的数量和质量随着年龄的衰老逐年下降 尤其在35岁之后 女性的 高龄往往对应着整倍体率的急速下降 卵母细胞和胚胎质量导致中年妇女的妊娠率和着床率都较低 针对这一特殊人群 到 了育龄晚期才决定生育者 需要选择最佳的改善生育能力的方法 尤其对于那些卵巢反应不良者 体外受精时的卵巢微刺激 方案或者自然周期可能会提高受孕率 改善妊娠结局 山东大学附属省立医院妇产科 穆玉兰

29 综述 微粒化黄体酮对子宫内膜的影响 一项系统回顾 陈蓉 译 摘要 有完整子宫的绝经后女性应用雌激素治疗时应使用孕激素以保护子宫内膜 有关绝 经激素治疗的国际指南没有明确指出孕激素的种类 剂量 应用途径和安全应用期限 与此同时有关微粒化黄体酮的争议持续增加 基于一项关于微粒化黄体酮对子宫内膜保 护作用文献的系统回顾 国际专家组对于应用微粒化黄体酮的绝经激素治疗给出如下建 议 ⑴ 序贯口服微粒化黄体酮200 mg/d 每月服用12~14天 最多连续应用5年 可以有 效保护子宫内膜 ⑵ 序贯经阴道应用微粒化黄体酮4% 45 mg/d 每月至少应用10天 或者100 mg/d隔日应用 最多应用3~5年 超说明书用药 可以保护子宫内膜 ⑶ 经皮 应用微粒化黄体酮不能保护子宫内膜 引言 甾体类激素黄体酮在女性生殖功能中发挥重要作用[1] 有子宫的绝经女性为治疗目的而使用雌激素时 应用微粒 化黄体酮 micronized progesterone, MP 能够保护子宫 内膜 [2] 然而对于M P口服 经阴道或者经皮使用是否具 有 以及在何种剂量时具有有效的内膜保护作用仍然争论 不休 [3] 2015年4月来自奥地利 德国 瑞士等德语国家的 国际妇科内分泌专家举办了一场国际专家会议 此次会议 立足于系统的文献检索 通过对其结果的讨论 以求为围 绝经期以及绝经后女性应用MP提供科学依据 在一系列 议题中 MP的子宫内膜保护作用是第一个议题 材料和方法 基于众多数据库[Medline Pubmed Biosis (Medpilot) Cochrane(Cochrane Library)] 临床试验注册系统 www. clinicaltrialsregister.eu www. clinicaltrial. gov apps.who.int/trialsearch/ 以及专家们的文献积累进行 了系统的文献检索 联合应用关键词 Mesh主题词以及 关键词 微粒化黄体酮 子宫内膜 绝经 雌孕激素联合治疗 激素治疗 正文词检索 绝经后期/围绝经期 激素/雌激素补充 治疗 黄体酮 子宫内膜癌/肿瘤/增生 子宫内膜 活检 子宫内膜增殖/萎缩 根据国际绝经学会的定 义将雌激素剂量分为大剂量 标准剂量 低剂量和超低 剂量[4] 检索不限制时间 两名研究者 A.L., B.H. 根据 PICO标准通过阅读文章题目和/或摘要分别对检索结果 进行初步筛选 表1 争议之处通过讨论达成共识 根据 纳入的摘要获得文献全文 阅读全文后进一步筛选文献 检索meta分析和系统回顾以获得二级文献 最终由专家组 P.S., J.N., L.W. 决定文献是否能够被纳入 并对文献质 量进行评价 结果 在1028条检索结果中 40项研究被纳入系统回顾和 专家讨论[5-45] 口服MP 口服 M P 对 子宫内 膜 的 影 响 通 过 经阴 道 超 声

30 26 表 1 文献检索策略 (PICO 标准 ),2015 年 3 月 研究对象 / 患者 (transvaginal ultrasound,tvus) [5,6,10,16,21] 子宫内膜活 [10-26] [7-9] 检结果以及子宫内膜癌的发生率来评价 ( 表 2) 子宫内膜厚度 一项为期 3 年的安慰剂对照 随机对照研究 (randomized controlled trial,rct)( n=167) [21] 和两项 为期 1 年的头对头比较的 RCT 研究 [5,6] (n=100) 通过 TVUS 评估了绝经后女性子宫内膜厚度 受试者接受 连续的经皮雌二醇 (estradiol, E2)( 25 [21] ~50 [5,6] μg/d) 治疗并序贯联合应用不同种类口服孕激素 [ 醋酸甲羟 孕酮 ( medroxyprogesterone acetate, MPA) 醋酸诺 美孕酮 ( nomegestrol acetate, NOMAC) 地屈孕酮 (dydrogesterone, DYD) MP] [6],MP 以不同的剂量口 服或经阴道应用 (100 mg/d 或 200 mg/d [5] ), 或者口服 MP 100 mg/d 2 周 每半年应用一次 ( 长周期 ) [21] 在这些头对 头比较的研究中, 不同组间子宫内膜厚度的基线水平无显著差异, 应用 12 个周期后子宫内膜厚度仍无显著差异 [5,6] 研究结束时的子宫内膜厚度与基线比较, 或者无改变 [ 长周期方案 ( 口服 MP 100 mg/d) [21] 与序贯方案 ( 经阴道应用 MP 200 mg/d) [5] ], 或者显著增加 [5,6] 另外有 2 项小型无对照研究, 其中一项口服 MP 200~300 mg/d, 每月应用 10 天, 应用 1 年后内膜增厚小于 2 mm [16] ; 另外一项口服 MP 100 mg/d, 每月应用 23 天, 提示内膜厚度无改变 [10] 只有 2 项研究描述了内膜厚度的评估方法 [5,6], 选取了子宫纵切面上子宫内膜的最大厚度代表子宫内膜厚度 子宫内膜组织学 所有应用系统雌激素补充治疗 ( 含雌二醇或结合雌激素, 但雌三醇除外 ) 的绝经后 / 围绝经期女性 ( 自然绝经或手术绝经 ) 干预黄体酮 ( 天然 ) 通过口服 经皮或经阴道途径给药 ; 用药时间至少持续 3 个月 ; 人类中的研究 比较 / 对照 结局事件 文献类型 语言 合成孕激素, 安慰剂, 或者无对照 子宫内膜增生或子宫内膜癌, 子宫内膜活检结果为增殖 / 或抗增殖效应 内膜转化或萎缩 临床研究 观察性 / 流行病学研究 ( 纳入 meta 分析和系统回顾以获得二级文献 ) 所有英语和德语摘要 [10-26] 共 17 项研究进行了子宫内膜活检, 其中 8 项是 RCT 研究 [12,13,15,17,18,21,22,24], 其中的 2 项是安慰剂对照 RCT 研究 [15,21] [12,13,16,20,21,25] 除了 6 位作者未对子宫内膜活检 步骤进行描述外, 其他所有研究均进行了描述 大多数研究采用了吸管 (de Cornier) [14,15,18,22,24,26] 或者刮匙 (Novak) [14,15,18,22,26] 其他研究应用针吸活检(pistolet 方法 ) [23] 吸刮宫 (vabra) [10,11,15,19], 或者传统的扩宫刮宫术 [17,19] 只有一项研究在无法获得子宫内膜组织时应用了宫腔镜 [20] [16] 除了一项研究外所有研究对象均为绝经后女性, 样本量从 17 [16] 至 596 [15] 不等 治疗时间从 4 个 [12,24] [20] 月至 5 年不等 结合雌激素 (Conjugated equine estrogens, CEE) 是绝经激素治疗 (menopausal hormone therapy, MHT) 中最常应用的雌激素,17β- 雌二醇也有应用 雌激素剂量为大剂量 [14,17,19] 标准剂量 [10-16,18,20,22-26] [25] 低剂量或超低剂量 [21] 雌激素通过口服或经皮给药 MP 以不同剂量给药, 从 50 mg/d [12] 100 mg/d [10-12,14,19,21,24-26] 200 mg/d [9,13,15-20,22,23] 300 mg/d [14,16,17,19,24] 至 400 mg/d [24] 不等, 或者与其他合成孕激素作比较, 如宫内左炔诺孕酮 (intrauterine levonorgestrel, LNG) [23] 口服醋酸氯地孕酮 (chlormadinone acetate, CMA) [18,22] 和口服 MPA [15,16] MHT 中雌孕激素的配伍方案不同, 分为连续联合 MHT ( 每周期 28 天或全月治疗 ) 间断联合 MHT( 每周期应用 25 天后停用 5 天 ) 序贯联合 MHT ( 每周期连续应用雌激素治疗的基础上添加孕激素治疗 10~14 天 ) 除 4 项研 [14,19-21] 究外, 所有研究均在试验开始时和结束后进行子宫内膜活检 内膜活检的评估在不同研究中差异很大 组织形态学是鉴别增殖期 分泌期和萎缩性内膜的最常用的方法 [10-14,16-20,22-26], 若可能进一步分为正常内膜 内膜增生和内膜癌变 [10,11,15,19-21,24] 治疗成功的定义为内膜萎缩 不活跃或者表现为分泌期内膜形态, 而当出现增殖期内膜或者子宫内膜增生时认为治疗失败 [22] 此外, 有学者评估了组织形态测量 [17] 有丝分裂计数 [14,26] 有丝分裂指数 [20] DNA 合成 [26] 增殖指数 ( MIB) [24] 透射电子显微镜和生物化学标记 [19] [10-14,16,18,19,22,24,25] 11 项研究报道了应用口服 MP 后治疗成 [11,12,16] 功, 其中 7 项研究采取连续给药方案或者间断给药方案 [10,14,24,25],4 项研究采取了序贯 MHT 给药方法 [13,18,19,22] 如果采取周期 MHT 方案, 当 MP 剂量为 100~400 mg/ d 时可以达到治疗成功 [10,12,14,16,24,25] 然而, 分别有 3.8% (MP 100 mg/d) [14] 和 100%(MP 200 mg/d) [12] 的受试者子宫内膜活检表现为萎缩,0%(MP 200 mg/d) [12] 和 64% (MP 400 mg/d) [24] 表现为分泌期子宫内膜, 另外有 0% (MP 100~200 mg/d) [12] 和 23.1%(MP 100 mg/d) [14] 受试者表现为增殖期内膜或轻度活跃内膜 当采取序贯 MHT 方案时,MP 剂量 200~300 mg/d 可以达到治疗成功 [13,18,19,22] 分别有 20.8% [22] 至 56%(MP 200 mg/d) [13] 受试者表现为

31 27 表 2 含有口服微粒化黄体酮 ( MP) 的绝经激素治疗 ( MHT) 方案的研究总览 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a c 研究生理持续时间阶段孕激素雌激素厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 PEPI 写作组 [15] PC-RCT 596/527 3 年 绝经后 口服 MPA 10 mg/d 口服 CEE 无 有 : 基线, 安慰剂组的组织学 (n=119):116 名正常, ( 做过活检 ) ( 第 1~12 天 ), mg/d 每年一次, 无论 1 名单纯型增生,1 名复杂型增生,1 名腺癌 ; 口服 MPA 2.5 mg/d, 月经周期如何 单用 CEE 组 (n=119):45 名正常, 口服 MP 200 mg/d 33 名单纯型增生,27 名复杂型增生, ( 第 1~12 天 ) 14 名不典型增生 ; 序贯应用 CEE+MPA 组 (n=118):112 名正常,4 名单纯型增生, 2 名复杂型增生 ; 连续应用 CEE+MPA 组 (n=120):119 名正常,1 名单纯型增生 ; 序贯应用 CEE+MP 组 (n=120): 114 名正常,5 名单纯型增生, 1 名不典型增生 ; CEE 组与安慰剂组间有显著差异 (P<0.001) Harman [9] PC-RCT 727/ ±16.6 绝经后口服 MP 200 mg/d, 口服 CEE 0.45 mg/d 无无发生子宫内膜癌作为不良事件 ; 个月每月第 1~12 天服用或 E2 经皮给药 MHT 组与安慰剂组无显著差异 50 μg/d Prestwood [21] PC-RCT 167/112 3 年绝经后口服 MP 100 mg/d, 口服 E mg/d 有 : 基线, 有 :3 年后内膜厚度 : 轻度增加, 每 6 个月使用 2 周每 6 个月除第 2 年外各组之间无显著差异 ; 一次组织学无显著差异, 每组各 1 名增生患者 Jondet [18] RCT 336/244 6 个月双盲, 绝经后 组 1: 口服 CMA 10 mg/d; 经皮使用 E2 1.5 mg/d, 无 有 : 基线 基线组织学 :91.8% 萎缩性,4.1% 增殖期, ( 做过活检 ) 然后 12 个月 组 2: 口服 MP 200 mg/d, 每月第 1~24 天 第 18 个月 3.3% 分泌期 ; 第 18 个月时 E2+CMA 组 : 开放性 每月第 10~24 天服用 ( 第 10~24 天 ) 19.5% 萎缩性,3.7% 增殖期, 76.8% 分泌期 ; 第 18 个月时 E2+MP 组 : 27.1% 萎缩性,8.3% 增殖期, 62.5% 分泌期 Holst [17] RCT 32/6 6 个月 绝经后 组 1: 口服 MP 200 mg/d, 经皮使用 E2 3 mg/d, 无 有 : 基线 基线组织学及组织形态测量 : ( 组织形态 每月第 11~21 天服用 ; 每月使用 21 天 第 6 个月 均呈萎缩性改变 ; 第 6 个月 : 测量 ) 组 2: 口服 MP 300 mg/d 使用 MP 前后 任何 MP 剂量下腺体细胞 每月第 11~21 天服用 腺体细胞核以及基质细胞核 均无显著性差异 Moyer [24] RCT 107 每周期 25 天, 绝经后 组 1: 口服 MP 100 mg/d; 口服 CEE mg/d, 无 有 : 基线 增殖指数 ( MIB):MP 200~400 mg/d 组 (21 名 共 4 个周期 组 2: 口服 MP 200 mg/d; 使用 25 天 ( 仅在 CEE 使用后 ) 在黄体期较单用 CEE 组厚度明显变薄 ; 绝经前女性 (1 个周期 组 3: 口服 MP 300 mg/d; 3 周期 EPT 治疗后 剂量为 100 mg/d 时无差异 ; 做为对照 ) 单用 CEE, 组 4: 口服 MP 400 mg/d, ( 第 26 天 ) 晚期分泌期 : 单用 CEE 组为 0, /64 (19) 继之以 RCT) 25 天一个周期, MP 100 mg/d 组为 2/22 人, 每个周期服用 10 天 MP 200 mg/d 组为 5/25 人, MP 300 mg/d 组为 10/19 人, MP 400 mg/d 组为 14/22 人, 所有绝经前女性都处于黄体期, MP 300 mg/d 组有 1 人单纯型增生 ( 转下页 )

32 28 表 2 接上表 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a c 研究生理持续时间阶段孕激素雌激素厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 Dupont [13] 单盲法 63; 组 1 和组 2 24 周 绝经后 组 3 和组 4: 组 1 和组 3: 无 有 : 基线 基线 - 第 24 周组织学 : RCT ( 子宫切除, 口服 MP 200 mg/d, 经皮使用 E2 1.5 mg/d; 第 24 周 萎缩型内膜分别有 23/32 与 18/32 人, n1=16,n2=15) 每月第 12~25 天服用 组 2 和组 4: 增殖期内膜分别有 7/32 与 10/32 人, 组 3 和组 4 口服 CEE mg/d, 混合型内膜有 1/32 与 3/32 ( 完整子宫 每月使用 25 天 ( 一人数据缺失 ) n3=16,n4=16) ( 前 3 个周期根据症状 调整剂量 ) Darj [12] RCT 30/26 4 个月 绝经后 口服 MP: 口服 E2 2 mg/d, 无 有 : 基线, 在基线和第 4 个月时组织学, 头对头 组 1: 50 mg/d; 每月连用 25 天 第 4 个月 组 1: 萎缩型分别有 80% 和 60%, 比较 组 2: 100 mg/d; 增殖期分别有 10% 和 20%, 组 3:200 mg/d, 分泌期分别有 10% 和 10%(10% 脱落 ); 每月连用 25 天 组 2: 萎缩型分别有 90% 和 60%, 增殖期分别 10% 和 0%, 分泌期分别有 0% 和 10%(3 人脱落 ); 组 3: 萎缩型分别有 70% 和 100%, 增殖期分别有 20% 和 0%, 分泌期分别有 10% 和 0% Di Carlo [5] 开放性 100/80 12 个周期 绝经后 组 A: 口服 MP 100 mg/d; 经皮 E2 贴剂 50 μg/d 有 : 无 基线水平和用药 12 个周期后各组之间 RCT 组 B: 口服 MP 200 mg/d; 基线和 无显著差异 ; 组 A-C 用药 12 个周期后与 组 C: 经阴道使用 MP 100 mg/d; 结束时 基线相比内膜厚度显著增加, 组 D: 经阴道使用 MP 200 mg/d; ( 在孕激素 但均小于 6 mm 序贯方案 (14~25 天 / 周期, 撤退性 28 天一周期 ) 出血后 ) Di Carlo [6] 开放性 100/79 12 个周期 绝经后 组 A: 口服 MPA 10 mg/d; 经皮 E2 贴剂 50 μg/d 有 : 无 基线水平和用药 12 个周期后各组织间 RCT 组 B: 口服 NOMAC 5 mg/d; 基线和 无显著差异 ; 各个组中用药 12 个周期后与 组 C: 口服 DYD 10 mg/d; 结束时 基线水平相比内膜厚度显著增加, 组 D: 口服 MP 200 mg/d; ( 在孕激素 但均小于 6 mm 序贯方案 (14~25 天 / 周期, 撤退性 28 天一周期 ) 出血后 ) Pelissier [22] RCT 336/ 个月 绝经后 组 1: 口服 CMA 10 mg/d; 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d, 无 有 : 基线, 基线 CMA:13.7% 不足以诊断, (6 个月双盲, 组 2: 第 11~24 天 每个周期第 1~24 天 第 6 个月和 75.6% 萎缩期,4.4% 无活性, 12 个月 口服 MP 200 mg/d 用药 第个 18 月 3.8% 分泌期,1.9% 增殖期 ; 基线 MP: 开放性 ) 16.6% 不足以诊断,70.7% 萎缩期, 5.1% 无活性,1.9% 分泌期,5.1% 增殖期 ; 应用 CMA 第 18 个月 :15.8% 萎缩型, 3.7% 无活性,76.8% 分泌期,3.7% 增殖期, 63.7% 治疗成功,2.4% 治疗失败 ; 应用 MP 第 18 个月 :20.8% 萎缩型, 3.6% 无活性,62.5% 分泌期,8.3% 增殖期, 35.8% 治疗成功,3.3% 治疗失败 Lane [19] 非随机 个月绝经后组 1: 口服 MP 300 mg/d; 口服 CEE 1.25 mg/d 无有 : 组 1 的组织学 (n=12): ( 转下页 )

33 29 表 2 接上表 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a c 研究生理持续时间阶段孕激素雌激素厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 前瞻性 组 2: 口服 MP 200 mg/d; 第 3 个月 83% 有不同程度分泌期改变, 研究 组 3: 口服 MP 100 mg/d, 第 6 天 17% 非分泌期 ; 组 2(n=13): 每月第 1~10 天服用 69% 早期分泌期改变混合增殖期或 非分泌期改变 ; 组 3(n=11): 36% 不同程度分泌期改变, 27% 非分泌期改变, 27% 轻度或中度非典型增生 其他方法 : 投射电子显微镜, 生物化学染色 Hargrove [16] 非随机 17/15 12 个月围绝经期组 1: 口服 MP 组 1: 口服 E2 有 : 有 : 内膜厚度 ( 仅有研究完成的数据 ): 前瞻性 n=4; 2~3 100 mg/d; 2~ mg/d; 基线水平基线水平 CEE+MP<2 mm,cee+mpa 无病理学 ; 研究绝经后组 2: 口服 MPA 10 mg/d, 组 2: 口服 CEE 及第 1 3 及第 1 3 组织学 ( 仅有第 6 个月数据 ):CEE+MP 萎缩型, n=13 每月第 1~10 天服用 mg/d 6 12 个月 6 12 个月 CEE+MPA 增殖期或分泌期 Foidart [26] 非随机 50 名绝经后 3~6 个月 绝经后和组 2: 口服 MP 100 mg/d, 组 1: 单用雌激素 无 有 : 无典型分泌期表现及增生改变 ; 前瞻性 30 名绝经前 / 绝经前 每月应用 25 天 ( 口服 CEE 基线水平和 主要是轻度增生期改变 ; 研究 50 名绝经后 mg/d 或 第 3 个 EPT ET 组有丝分裂及 DNA 合成增加, 30 名绝经前 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d, 周期后 但 EPT 组降低 3 个月 ), 然后联合 ( 每个周期 应用 EPT 方案 3 个月 第 21~25 天 ) ( 口服 MP 100 mg/d, 每月 25 天 ); 组 2: 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d, 每月 25 天 Suvanto- 非随机 30/27 24 个月 绝经后 组 1:LNG-IUD 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d 无 有 : 基线水平组织形态学 :10/14 萎缩型, Luukkonen [23] 前瞻性 (20 μg/d); 基线及 3/14 轻度增殖期改变,1/14 无活性 ; 研究 组 2: 口服 MP 200 mg/d, 第 应用 LNG 组第 24 个月 :15/16 萎缩型, 每月 25 天 ; 组 3: 个月 1/16 部分增殖期表现 ; 经阴道 MP 100~200 mg/d, 口服 MP 组第 24 个月 :9/10 增殖期, 每月 25 天 1/10 无活性 ; 经阴道 MP 组第 24 个月 : 3/3 无活性 Gillet [14] 非随机 101/91; 6 个月 绝经后 组 1( 大剂量 ): 组 1( 大剂量 ): 有, 有 : 腺体上皮细胞有丝分裂计数 ; 组 1(n=2): 前瞻性 大剂量 第 16~25 天口服 每月第 1~25 天 如果 6 个月后, 无有丝分裂或 1 个有丝分裂相 /1000 个细胞 ; 研究 n=3, MP 300 mg/d; 经皮 E2 贴剂 3 mg/d; 活检 相应周期 组 2(n=78):3.8% 不足够, 低剂量 组 2( 低剂量 ): 组 2( 低剂量 ): 不足够 应用 MP 3.8% 萎缩型,61.5% 静止期, n=98 第 1~21 或 25 天口服 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d, 至少 12 天 23.1% 轻度活动,7.7% 部分分泌期 MP 100 mg/d 每周期第 1~21 天或 每月 25 天 ( 前 3 个月可以 根据症状调整剂量 ) Bolaji [10] 开放性 40/32 12 个月 绝经后 口服 MP 100 mg/d, 口服 CEE mg/d 有 : 基线 有 : 基线, 子宫内膜厚度无改变 ; 基线组织学 : 前瞻性 每月服用 23 天 及研究 第 6 及 74% 萎缩型,15% 增殖期,7% 分泌期, 研究 结束时 12 个月的 2% 单纯性增生 ;12 个月后 :73% 萎缩型, ( 转下页 )

34 30 表 2 接上表 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a c 研究生理持续时间阶段孕激素雌激素厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 第 20~23 天 17% 增殖期,7% 分泌期,3% 单纯性增生 Bolaji [11] 开放性 40/29 12 个月 绝经后 口服 MP 100 mg/d, 口服 CEE 无 有 : 基线, 基线水平组织形态学 :7% 不足以诊断, 前瞻性 每月服用 23 天 mg/d 第 6 及 47% 萎缩型,7% 分泌期,15% 增殖期, 研究 12 个月的 2% 囊性增生 ; 第 12 个月时 :17% 萎缩型, 第 20~23 天 7% 分泌期,17% 增殖期,3% 囊性增生 Allen [7] 前瞻性 平均随访 绝经后 29% 目前正应用 MHT, 雌激素 无 无 子宫内膜癌 HR(95% CI): 队列 9.0 年 74% 联合雌孕激素 未进一步分类 目前正在使用 MHT 者 1.41(1.08~1.83), 研究 (91% 为合成孕激素, 序贯 MHT 方案 1.52(1.00~2.29), 9% 为 MP) 治疗 连续 MHT 方案 0.24(0.08~0.77), (45% 序贯方案, MP 作为孕激素成分 2.42(1.53~3.83) 16% 连续方案 ) Fournier [8] 前瞻性 平均随访 绝经后 目前接受 MHT 治疗患者 E2 92.8%, 无 无 子宫内膜癌 HR(95% CI):MHT 总体 队列 10.8 年 的百分比不详 ;40.2% CEE 2.2%, 1.33(1.01~1.76), 使用 MP 作为孕激素成分 : 研究 联合雌孕激素治疗中 弱雌激素 曾经使用过 MP 者 1.80(1.38~2.34), 包含口服 MP, 并且平均 ( 雌三醇 普罗雌烯 ) 目前使用 MP 者 1.96(1.41~2.73), 用药时间为 4.2 年 11.1% 使用 MP 5 年 1.39(0.99~1.97), 使用 MP>5 年 2.66(1.87~3.77) Marengo [25] 前瞻性 112/ 个月 绝经后 口服 MP 100 mg/d, 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d 有, 但只有 有 : 基线 在第 12 个月时 :81% 萎缩型, 对照 每月 25 天 或 0.75 mg/d, 获得组织 及第 % 接近萎缩型 (sub-atrophy) 研究 每月 25 天 不足够时 12 个月 4.5% 未获得足够组织 (n=5) ( 平均内膜厚度 3 mm) Moyer [20] 观察性 236/153 5 年 绝经后 口服 MP 200 mg/d, 经皮 E2 贴剂 1.5 mg/d, 无 有 : 应用 组织学 : 无增生或癌变, 所有活检结果 扩展临床 (n=53 有 每 28 天应用 14 天 每 28 天应用 21 天 5 年后在 未定量分析何种分泌期改变等同于晚期 病例报道 足够内膜 ( 必要时可增量至 ( 根据症状调整剂量 MP 治疗的 黄体期的腺体和间质改变 组织 ) 300 mg/d 和 / 或缩短至 增加至 3 mg/d 和 / 第 2~14 天 大剂量 E2/ 大剂量 MP 组 ( 3/300, 每 28 天应用 10~12 天 ) 或 25 天 ) ( 如果无内膜应用 10 天 ) 中 78% 为中等分泌期改变, 获得, 则应用但在小剂量 E2/ 小剂量 MP 组 (1.5/200, 宫腔镜活检 ) 应用 14 天 ) 中仅为 8% a, 招募 / 汇总分析 ; b, 通过经阴道超声测量 ; c, 绝经后, 绝经前, 围绝经期 PEPI: 绝经后雌激素 / 孕激素干预试验 ;PC-RCT: 安慰剂对照 随机对照试验 ;RCT: 随机对照试验 ;CEE: 结合雌激素 ;E2:17β- 雌二醇 ;MPA: 醋酸甲羟孕酮 ;CMA: 醋酸氯地孕酮 ;NOMAC: 醋酸诺美孕酮 ; DYD: 地屈孕酮 ;LNG-IUD: 左炔诺孕酮宫内节育器 ;EPT: 雌孕激素治疗 ;ET: 雌激素治疗 ;HR: 危险比 ;95% CI:95% 可信区间

35 31 内膜萎缩,62.5%(MP 200 mg/d) [18,22] 至 83%(MP 300 mg/d) [19] 表现为分泌期内膜,8.3% [22] 至 31% [13] (MP 200 mg/d) 表现为增殖期内膜 与此相反, 另外有研究发现如果以 100~200 mg/d [23,26] 的剂量间断或者连续口服 MP, 或者以 100~300 mg/d [17,19,20] 的剂量序贯口服 MP 时, 不足以引起子宫内膜转化 研究的异质性和作者对于结果的解释可能由于研究队列 研究设计 内膜评估方法 治疗成功的判断标准不一致造成, 也可能由于组织形态学与内膜安全性的相关性不足导致 例如, 子宫内膜缺少完全的孕激素作用的腺体和基质改变, 并未发现其与抗增殖效应的减弱相关 因此, 抑制子宫内膜增殖也许与其分泌期改变无关 [20], 所以抑制内膜增生并不要求内膜完全呈分泌期改变 [14] Jondet 等认为用增殖期和分泌期进行组织学分类并不能代表正常月经周期中子宫内膜的生理过程, 而是为了使病理学家发现孕激素作用下的子宫内膜改变 [18] 即便如此, 通过子宫内膜组织学评估子宫内膜增生情况仍然是很有意义的 2 项小样本研究 (n=40~50) [10,11,16] 1 项短期研究 ( 为期 4 个月 ) [24] 和 1 项长周期方案 ( 每 6 个月应用 MP) 研究 [21] [19], 采取序贯或者连续应用 MP 100 mg/d 的 MHT 方案 [7,8], 分别报道了一个诊断为 ( 单纯性 ) 增生的病例 [21,24], 或者使单纯性增生的发生率增加了 1% [10] 与此相反, 一项采用 17β- 雌二醇 ( E2) 贴剂联合序贯应用 MP 200 mg/d 的方案干预 5 年的研究 [20], 并没有发现子宫内膜增生或者子宫内膜癌的病例 然而, 在 153 名完成这项研究的女性中只有 53 名获得了足够多的内膜活检标本 目前最大样本量的研究 (n=596) 是一项安慰剂对照 RCT 的绝经后雌激素 / 孕激素干预试验 (postmenopausal estrogen/ progestin interventions trial, PEPI), 这项序贯联合 MHT 进行了为期 3 年的研究将 MP(200 mg/d) 与其他孕激素进行比较 [15] 该研究发现所有联合治疗方案相较安慰剂对照组均可有效预防子宫内膜增生 子宫内膜癌发病率 2 项前瞻性队列研究评估了采取含有口服 MP 的 MHT 治疗方案后子宫内膜癌的发病率, 这两项研究分别是欧洲癌症和营养的前瞻性研究 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study, EPIC) [7] 和 E3N [8], 其中 E3N 是 EPIC 项目中来自于法国的队列 样本量分别为 [7] 和 [8] [7], 平均随访时间是 9.0 年和 10.8 年 [8] [7] [8] 在纳入研究时或每 2~3 年均会发送给受试者 1 项关于 MHT 使用信息的调查问卷供患者自评 在 E3N 队列中, 一名先后应用不同 MHT 方案的女性同时被归入不同组中 这项研究设计中不包括妇科体格检查结 [7] 果 在 EPIC 研究中有 61% 的受试者可以提供雌孕激素治疗 (estrogen- progestogen therapy, EPT) 的具体方案 [8] ( 序贯方案或者连续方案 ), 而在 E3N 研究中无法获得相应资料 有关药物治疗的依从性 治疗方案和诊断的偏倚未做评估 E3N 研究仅纳入了接受口服 MP 的 EPT 受试者, 而 EPIC 对 MP 的给药途径 ( 口服 经阴道 经皮肤 ) 未做区分 EPIC 和 E3N 均未对 MP 的使用剂量做出说明 在 EPIC 研究中 EPT 的平均时间是 2.5 年 [7] ( 不考虑孕激素的成分 ), 在 E3N 研究中含 MP 的 EPT 平均时间为 4.2 年 [8] 在随访中, 通过不同途径 ( 例如, 自我报告 癌症注册中心 [7] [8] 医疗保险记录 ) 分别确认有 601 名和 301 名受试者发生 [7] 了子宫内膜癌 EPIC 研究报道了肿瘤的组织类型 ( 而 E3N 未报道 ),E3N [8] 报道了肿瘤分期 ( 而 EPIC 未报道 ) 正在接受含有 MP 的 EPT 受试者中, 在 EPIC 研究中有 26 名子宫内膜癌患者 (2231 名无子宫内膜癌 ), 在 E3N 研究中有 54 名子宫内膜癌患者 ( 无子宫内膜癌的人数未报道 ) 在两项研究中应用含有 MP 的 EPT 均会显著增加子宫内膜癌发生风险 [EPIC [7] 危险比 (hazard ratio,hr)2.42;95% 可信区间 (confidence interval,ci)1.53~3.83;e3n [8] HR 1.96;95% CI 1.41~2.73] 仅在 E3N 研究中评估了治疗时间对结局的影响, 结果表明应用超过 5 年会增加子宫内膜癌的风险 [8] 并未评估子宫内膜癌的发生风险与肿瘤的组织病理类型 ( 如激素依赖型和非激素依赖型 ) 之间的关系 仅有 1 项为期 4 年的 RCT 研究,Kronos 早期应用雌激素的预防性研究 ( Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS), 比较了口服含有 MP(200 mg/d) 的序贯 MHT 方案与安慰剂组的差异 [9] 将发生子宫内膜癌作为一个不良事件, 结果表明发生子宫内膜癌的人数在 MHT 治疗组 (n=3) 与安慰剂组 (n=0) 之间差异无显著性 经阴道使用 MP 通过 TVUS [5,27-36] [23,27-39] 子宫内膜活检以及子宫内膜 [40] 癌的发病率评估经阴道使用 MP 的作用 ( 表 3) 子宫内膜厚度 [5,27-36] 11 项研究通过 TVUS 评估子宫内膜厚度, 其中 4 [5,27,28,34] 项是 RCT 研究 在 RCT 研究中比较了经阴道使用不同剂量 MP 的作用 [5,28,34], 或比较了经阴道使用 MP 与宫内使用 LNG [27] [32,36] [29] 的效果 样本量从 20 名至 136 名绝经后 [32] [33] 女性不等, 治疗时间从 21 天到 3 年不等 雌激素或为阴道环 [27,28], 或者标准口服剂量 [29] [5,27,29,31,33-36] 或者标准剂量 [30] 或低剂量的经皮贴剂 经阴道 MP 的剂型为栓剂或凝胶,

36 32 剂量为 45 mg/d [29,31] 100 mg/d [5,27,30,33,35,36] 200 mg/d [5,32,35], 或 者为阴道环 [28,34] 用药方案为序贯给药 (7~12 天 / 月 ) [5,27,29], [29-31,33,35,36] 间断给药或者连续给药 [28,32,34] 仅有 6 项研 [5,27,30,32,33,35] 究描述了如何评估子宫内膜厚度 在子宫纵切面 [27,30,35] 上以子宫内膜最厚处代表子宫内膜厚度, 在几项研究 中强调为双层内膜厚度 多数研究中子宫内膜厚度保持不变, 方案包括序贯给药方案 (45 mg/d [29] 100 mg/d [27] 200 mg/d [5] ) 或间断给药方案 (100 mg/d [30,33,35,36] 200 mg/d [35] ) 但是有 3 项研究结果子宫内膜厚度显著增加, 方案包括序贯给药 (100 mg/d [5] ) 间断给药 (45 mg/d [31] ) 或者连续给药 ( 经阴道应用 MP 环 [34] ) 方案 子宫内膜组织学 [23,27-39] 14 项研究通过活检获得了子宫内膜组织病理 [27,28,34,38,39] 学结果, 其中 5 项研究是 RCT 研究 RCT 研究比较了经阴道使用不同剂量 [28,34,39] MP 的作用以及经阴道使用 MP 与口服 MPA 经皮使用醋酸炔诺酮(NETA) [38] 宫内应用 LNG [27] [32,33,36,37] 的效果 除了 4 项研究外所有研究都在试验开始时进行了基线水平的子宫内膜活检, 只有少数研究仅在有指征时 ( 例如 TVUS 结果不明确 子宫出血 ) 进行了子宫内膜活检 [28-30] 所有研究都描述了子宫内膜活检的步骤 大部分研究采取吸管 (de Cornier 吸管 ) [28,30,32,34] 或者在宫腔镜直视下活检 [29,33,36,38], 其他研究应用刮匙 (Novak s curette) [31,37] 针吸活检 ( pistolet 方法 ) [23,35] [27] [39] Gynoscan 方法或者 vabra 内膜活检方法获取样本 样本 [37] [29] [32] 量为 9 名至 136 名绝经后女性, 治疗时间持续 21 天至 3 年 [33] 大剂量 [37] [23,27,29,31,33-36,38,39] [30] 标准剂量或低剂量雌激素通过口服 [29,39] [23,27,29-31,33-38] [27,28] 经皮或经阴道给药 经阴道 MP 的剂型为胶囊或凝胶, 剂量为 45 mg/d [29,31,39] 90 mg/d [39] 100 mg/d [23,27,30,33,35-38] 或者 200 mg/d [23,32,35], [322] [28,34] 肌肉注射或阴道环剂量类似 治疗方案为序贯给药 (7~12 天 / 月 ) [27,29,37,38] [23,29-31,33,35,36,39] 间断给药或者连续给药 [28,34] 大部分研究结果表明治疗有效 [22], 子宫内膜组织病理学提示萎缩的子宫内膜 (45 mg/d [31] MP 间断给药,MP 100 mg/d 序贯或间断给药 [27,30,33,36,38],MP 阴道环 [28,34] ) 或者分泌期内膜 (MP 45~90 mg/d 间断给药 [39], [37,38] [23,36] MP 100~200 mg/d 序贯或间断给药 ) 3 项研究治疗失败 [22], 组织学结果提示为增殖期子宫内膜 ( MP 阴道环 [34] MP 100~200 mg/d 序贯或间断给药 [35,38] ) 仅有 1 项研究报道在治疗 1 年后 10% 的患者表现为增殖期内膜, 各组之间无显著差异 (MP 乳剂 100 mg/d 序贯经阴道应用, MPA 10 mg/d 口服或 NETA 0.25 mg/d 经皮应用 ) [38] 子宫内膜癌发病率 仅有 1 项为期 5 年的 RCT 研究, 早期与晚期应用雌二醇干预试验 (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol, ELITE), 比较了序贯经阴道使用 MP(45 mg/d) 与安慰剂组之间的疗效 [40], 将发生子宫内膜癌作为不良事件 结果表明 MHT 组与安慰剂对照组之间发生子宫内膜癌的病例数无显著差异 ( 原始数据可查阅 2014 年国际绝经学会世界会议 ) 经皮使用 MP [41-45] 5 项研究调查了经皮使用 MP 对子宫内膜的影响 [43] [41] ( 表 4) 除 1 项研究外都是 RCT 研究, 对照组为安慰剂或合成孕激素 [42] [44,45] [43] 样本量为 27 名至 54 名绝经后女 [41] 性, 研究时间为 4 周至 48 周 [43] [41,42] 雌激素采取口服或经 [43-45] [44,45] [41-43] 皮给药的方式, 剂量为大剂量或者中等剂量的方案 [46] [41,44,45] 经皮 MP 乳剂采取序贯给药或者连续给 [42,43] 药的方式, 剂量从 16 mg/d 至 64 mg/d 不等 [44,45] 仅有 1 [43] 项研究通过经阴道超声评估子宫内膜厚度, 结果表明采用雌激素联合经皮 MP 乳膏方案会使子宫内膜厚度显著增加 所有研究在治疗前和治疗后都进行了子宫内膜活检 [41,42] 2 项研究表明经皮 MP 具有子宫内膜保护作用, 但其他 [43-45] 研究并未发现此种结果 所有研究共报道了 2 例子宫内膜复杂性增生 [43], 但均未发现子宫内膜癌 讨论 有关 MHT 的国际指南建议, 在有完整子宫的围绝经期及绝经后女性中, 使用雌激素补充治疗的同时应该联合使用孕激素以保护子宫内膜 [2,47-49] 美国内分泌学会最近再次指出应该采取连续或序贯孕激素治疗方案, 每月至少应用 12 天 但是长期序贯应用孕激素的安全性会降低, 因为联合应用雌激素与 MP( 或地屈孕酮 ) 超过 5 年将会增加子宫内膜癌的风险 [48] 此外,MP 治疗的依从性 剂量和应用途径尚未作出明确说明 国际上采取不同剂量和途径使用 MP, 此外各国的监管机构批准的适应证也不尽相同 在欧洲已批准的 MP 剂型有经阴道或口服给药的胶囊 (100 mg 200 mg) 以及阴道凝胶 (8% 浓度, 相当于 90 mg) 近几年来生物等效性激素 (compounded bioidentical hormones) 的应用饱受争议 [50-52] 因此国际专家组希望从子宫内膜安全性的角度对绝经后女性联合应用雌激素和 MP 的方案提供建议 欧洲药品管理局 ( European Medicines Agency,

37 33 表 3 含有经阴道使用微粒化黄体酮的绝经后激素治疗 (MHT) 方案的研究总览 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a 研究 持续时间 孕激素 雌激素 厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 Ben-Chetrit [28] RCT 29/18 4~6 个月大剂量 MP(3.6 g/ 环 ); 经阴道 E2 环有 : 基线及有 : 20.7% 内膜厚度增加 ( 7.7~9.5 mm); 低剂量 (1.8 g/ 环 ) (0.36 g/ 环 ) 第 个月如果内膜厚度组织学 :4/6 样本为萎缩型,1/6 分泌期, >6.5 mm(n=6) 1/6 息肉, 无增生 Ross [39] RCT 31/24 3 个月 组 1: 经阴道 MP 45 mg; 口服 CEE mg/d 无 有 : 组 1 用药 3 个周期后组织学 : 组 2: 每 48 h 经阴道 基线及 1 个周期后 2/11 萎缩型,6/11 早期分泌期, MP 90 mg 3 个周期后 ( 均在 2/11 晚期分泌期 ; 组 2: 1/13 萎缩型, 第 2 个用药阶段 ) 9/13 早期分泌期,2/13 晚期分泌期 ; 无增生内膜或增殖期内膜 Noe [34] RCT 44/42 12 周 经阴道 MP 环 : 经皮 E2 贴剂 50 μg/d 有 : 基线, 有 : 基线,12 周 组 1 内膜厚度 :3.0<4.5 mm, 组 1:0.5 g(5 mg/d); 12 周 组 2:3.2<4.8 mm( 二组均显著增加, 组 2:1 g(10 mg/d) 二组间未作比较 ) 组 1 组织学 : 14/21 萎缩期,1/21 不足以诊断, 6/21 增殖期 ; 组 2: 15/21 萎缩型, 2/21 不足以诊断,3/21 增殖期 ( 无统计学差异 ) Ferrero [38] RCT 60/60 1 年 组 1: 口服 MPA E2 经皮贴剂 50 μg/d 无 有 : 基线, MPA 组组织学 :13/20 萎缩型,4/20 增殖期, 10 mg/d, 每月 12 天 ; 第 6 12 个月 1/20 增生,2/20 分泌期 ;NETA 组 : 组 2:NETA 经皮贴剂 ( 大部分接受 11/20 萎缩型,5/20 增殖期,3/20 增生, 0.25 mg/d,14 天 ; 宫腔镜检查 ) 1/20 分泌期,1/20 单纯性增生 ;MP 组 : 组 3: 经阴道 MP 9/20 萎缩型,2/20 增殖期,2/20 增生, 100 mg/d, 每月 12 天 7/20 分泌期 Antoniou [27] RCT 56/56 12 个月 组 1: 经阴道 MP 组 1: 经阴道 E2 环, 有 : 基线,1 年 有 : 基线,1 年 内膜厚度 : 组 mm>2.6 mm, 100 mg/d, 每月 7 天 ; 使用 3 个月 ( 2 mg); 组 mm>2.8 mm 组 2:LNG-IUD 组 2: 经皮 E2 贴剂 组织学 : 组 1:27/28 萎缩型, (20 μg/d) 50 μg/d 1/28 不足以诊断 ; 组 2:20/28 萎缩型, 1/28 不足以诊断, 无增生期改变 Cicinelli [37] 前瞻性 9 4 周经阴道 MP 100 mg/d, 经皮 E2 贴剂 100 μg/d 无 4 周后分泌期内膜 ( 所有样本 ) 队列研究每月 10 天 Di Cario [5] 开放性 RCT 100/80 12 个月经 组 A: 口服 MP 100 mg/d; 经皮 E2 贴剂 50 μg/d 有 : 基线, 无 内膜厚度 : 各组间基线及 12 个月经周期 周期 组 B: 口服 MP 200 mg/d; 研究结束 时内膜厚度无差异 ; 组 A-C 中 12 个周期后 组 C: 经阴道 MP ( 孕激素撤退性 内膜厚度较基线水平显著增加 100 mg/d; 出血后 ) ( 但所有样本均 <6 mm) 组 D: 经阴道 MP 200 mg/d; 序贯方案 ( 第 14~25 天 /28 天 ) De Ziegler [29] 非随机 个月 组 1: 经阴道 MP 45 mg/d, 雌激素 有 : 基线, 有, 但仅在 内膜厚度 : 组 1: 5.1>4.9 mm; 前瞻性研究 每月 10 天 ; 组 2: ( 口服 E2 2 mg/d, 第 6 18 个月 异常子宫出血 组 2: 未说明 组织学 ( 样本含量未说明 ): 经阴道 MP 45 mg/d, 口服 CEE mg/d; 和 / 或内膜厚度 无内膜增生或癌变 ( 转下页 )

38 34 表 3 接上表 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a 研究 持续时间 孕激素 雌激素 厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 每周 2 次经皮 E2 贴剂 50 μg/d) >10 mm 时 Femandez- 非随机 64/27 1 年 MP 100 mg 每周 2 次经皮 E2 2 μg/d 有 : 基线,6 个月, 有, 如有出现内膜厚度 :2.9 mm<3.5 mm( 无统计学差异 ) Murga [30] 前瞻性研究 12 个月异常子宫出血组织学 : 所有均萎缩 (n=7) Cicinelli [31] 前瞻性 35/26 1 年 经阴道 P4 45 mg, 经皮 E2 50 μg/d 有 : 基线,12 个月 有 : 基线,12 个月 内膜厚度 :3.6 mm<4.6 mm( 有统计学意义 ) 观察性研究 每周 2 次 组织学 : 基线水平所有均萎缩, 12 个月时 92.3% 萎缩 Miles [32] 非随机 20 名绝经后, 21 天 组 1: 经阴道 P4 200 mg, 捐卵者增加 E2 剂量 有 : 每个周期 有 : 每个周期 内膜厚度 :11.4 mm( 组 1) 和 11.1 mm 前瞻性研究 4 名绝经前 每 6 h 一次, 每个周期 第 21 天 第 21 天 ( 组 2) 组织学 : 组间无差异 第 15 天开始 ; 组 2: 肌肉 注射 P4 50 mg, 每天 2 次 Cicinelli [33] 前瞻性 30/23 3 年经阴道 P4 100 mg 经皮 E2 1.5 mg/d 有 : 基线, 有 :3 年后内膜厚度 :3.4 mm>2.7 mm(3 年 ) 研究隔日使用每 6 个月一次组织学 : 所有样本均为萎缩型 Suvanto- 非随机 60/51 1 年 组 1:LNG-IUD; 经皮 E2 1.5 mg/d 有 : 基线, 有 : 基线, 内膜厚度 : 组 1: 2.0<3.0 mm; Luukkonen [35] 前瞻性研究 组 2: 口服 MP 100 mg/d; 第 个月 第 12 个月 组 2: 2.4<2.7 mm; 组 3: 经阴道 MP 组 3: 2.5>2.4 mm( 组内无显著改变 ) 100~200 mg/d, 组织学 : 组 1:12/18 萎缩型,5/18 无活性 ; 每月 25 天 组 2: 4/19 无活性,5/19 部分增殖期改变, 8/19 增殖期 ; 组 3: 5/14 无活性, 1/14 部分增殖期改变,7/14 增殖期, 1/14 分泌期 Suvanto- 非随机 30/27 24 个月 组 1:LNG-IUD(20 μg/d); 经皮 E2 1.5 mg/d 无 有 : 基线, 基线组织学 :10/14 萎缩型,3/14 轻度增殖期, Luukkonen [23] 前瞻性研究 组 2: 口服 MP 200 mg/d, 12~24 个月 1/14 无活性 ;24 个月时 LNG 组 :1 每月 25 天 ; 15/16 萎缩型,1/16 部分增殖期 ; 组 3: 经阴道 MP 24 月时口服 MP 组 :9/10 增殖期, 100~200 mg/d, 1/10 无活性 ;24 个月时经阴道 MP 组 : 每月 25 天 3/3 无活性 Vilodre [36] 开放性 非对照 20/20 1 年经阴道 MP 100 mg/d, E2 1.5 mg/d, 有 : 基线,1 年有 : 基线,1 年内膜厚度无改变 12 个月后组织学 : 前瞻性研究每 28 天应用 21 天每 28 天应用 21 天 11/20 萎缩型,9/20 增殖期或分泌期改变 a, 招募 / 汇总分析 ; b, 通过经阴道超声测量 RCT: 随机对照研究 ;CEE: 结合雌激素 ;E2:17β- 雌二醇 ;MPA: 醋酸甲羟孕酮 ;NETA: 醋酸炔诺酮 ;P4: 黄体酮 ;LNG-IUD: 左炔诺孕酮宫内节育器

39 35 表 4 含有经皮微粒化黄体酮 (MP) 的更年期激素治疗 ( MHT) 方案的研究总览 剂量和用药方案子宫内膜 参考文献研究设计样本量 a c 研究生理持续时间阶段孕激素雌激素厚度 b 组织学 ( 活检 ) 结果 Leonetti [41] PC-RCT 37/32 28 天 绝经后 经皮 MP 霜剂 ; 一天 2 次, 口服 CEE mg/d 无 有 : 应用 MP 前后 接受 1.5% 和 4.0% MP 霜剂联合 根据患者体重选择 0%, 组织学 :0, 无活性 ; 雌激素治疗后 EPS 较治疗前 1.5% 或 4.0% 1, 轻度增殖 ;2, 中度增殖 ; 显著降低 3, 增殖期 ; 4, 高度增殖 研究终点 :EPS 后将所有 玻片依次排列 Wren [44,45] RCT 27/21 12 周 绝经后 经皮 MP 霜剂 16 mg/d 经皮 E2 贴剂 100 μg/d 无 有 : 接受 MP 前后 在基线水平,n=6 为增殖期 ; (n=9) 或 32 mg/d(n=8) 48 周时 n=19 为增殖期 或 64 mg/d(n=10), ( 各组结果未给出 ) 每周期应用 14 天 ( 序贯方案 ) Leonetti [42] 非盲法交叉 33/26 6 个月 绝经后 经皮 MP 霜剂 40 mg/d 口服 CEE mg/d 无 有 :MP/MPA 应用前后 MP 霜剂组织学 :81% 萎缩期, RCT 研究 ( 连续应用 ) 或 19% 增殖期 ; 口服 MPA 组组织学 : 口服 MPA 2.5 mg/d 73% 萎缩型, ( 连续应用 ) 27% 增殖期 ; 无内膜增生 Vashisht [43] 开放性 54/41 48 周 绝经后 经皮 MP 霜剂 40 mg/d 经皮 E2 霜剂 1 mg/d 有 : 有 :MHT 治疗前后 内膜厚度 : 显著增加, 单臂研究 ( 连续应用 ) MHT 从平均 3.3 mm 增至 5.3 mm; 治疗前后 基线水平组织学 : 100% 萎缩期或不足够诊断 ; 48 周时组织学 :29% 萎缩型, 8% 分泌期,26% 增殖期,5% 复杂性增生 ( 有或无非典型增生 ) a, 招募 / 汇总分析 ; b, 通过经阴道超声测量 ; c, 绝经后 PC-RCT: 安慰剂对照 随机对照研究 ;RCT: 随机对照研究 ;CEE: 结合雌激素 ;E2:17- 雌二醇 ;MPA: 醋酸甲羟孕酮 ;EPS: 内膜增殖评分

40 36 EMA 建议在开始治疗前以及结束时进行子宫内膜活检 作为金标准来评价MHT期间子宫内膜的增生情况 [53] 当 能够获得足够多的组织进行诊断时活检是有意义的 子 宫内膜活检结果分为萎缩 增殖期 分泌期 无不典型的 增生 有不典型的增生 癌以及其他 如活检获得的子宫 内膜不足以诊断 且超声提示子宫内膜厚度小于5 mm时 可以分类为 萎缩型子宫内膜 对于一种新MHT治疗方 案 至少进行为期12个月的研究 样本量至少为300 在治 疗1年后发生子宫内膜增生或子宫内膜癌的95%可信区间 上限不能超过2% 符合EMA指南规定的有关口服MP的RCT研究仅有3 项 [15,18,22] 这些研究以200 mg/d的剂量序贯应用mp持续 治疗1.5年[18,22]或3年[15] 比较序贯应用CMA 10 mg/d 和 序贯应用MP 200 mg/d 两种方案 发现应用CMA后孕 激素的转化作用更完全[18,22] 然而根据PEPI试验结果 序 贯MP 200 mg/d 在3年内对子宫内膜均有保护作用 与 序贯或连续应用MPA的结果类似 [15] 结合KEEPS 序贯 应用MP 200 mg/d应用4年 [9]以及E3N [8]的结果 专家委 员会建议绝经后女性应用雌激素时序贯 12~14天/月 口 服MP 每天200 mg最多应用5年 可以起到有效的子宫内 膜保护作用 如果采取连续给药的方式口服MP 起始剂 量应该为200 mg/d 如果雌激素的应用剂量较低并且持续 闭经 MP的剂量可以降至100 mg/d 目前还没有完全符合EMA指南标准进行经阴道MP的 研究 经阴道MP尚未获得许可作为绝经雌激素治疗的辅 助治疗 6项研究[23,27,31,35,36,38]调查了经阴道应用MP至少1年 的患者 并且在治疗前及治疗结束分别做了子宫内膜活检 经阴道MP 45~200 mg/d 采取序贯给药 7~12天/月 [27,38] 或者间断给药 25天/月 [23,35,36]的方式 多数研究[23,35,36,38] 认为序贯经阴道使用MP 100~200 mg/d 不足以抑制子宫 内膜 把长期研究 为期3~5年 [33,40]纳入考虑后 序贯或 间断经阴道应用MP似乎不增加子宫内膜增生以及子宫内 膜癌的风险 然而由于各个研究之间的异质性且缺少充分 的数据 专家委员会推荐 在绝经后女性中应用雌激素的 同时 序贯经阴道使用 4%浓度相当于45 mg/d 10天/月 或间断经阴道使用MP 100 mg隔日应用 最多使用3~5 年 可能是安全的 超适应证用药 然而在欧洲目前还买 不到4%浓度的阴道凝胶 在应用雌激素治疗的绝经后女 性中 不推荐经皮MP用于子宫内膜的保护 由于在各项研究中每个周期的用药剂量 用药途径 临 床表现 样本量甚至组织学结果差异很大 因此科学解读 这些结果很困难 从目前的数据来看 绝经后保留有完整子 宫的女性用雌激素治疗时优先推荐口服MP 200 mg/d 每 月应用至少12天 最多可以应用5年 这一结论似乎也可适 用于经阴道治疗途径 然而目前还属于超适应证用药 结论 保留有完整子宫的绝经后女性在接受雌激素治疗的同 时应该使用孕激素以保护子宫内膜 MHT的国际指南并未 明确指出孕激素的种类 剂量 应用途径及应用时限 根 据一项有关MP对子宫内膜保护作用的系统回顾 国际专家 委员会对于包括MP的MHT治疗方案给出以下建议 ⑴ 序 贯口服MP具有子宫内膜保护作用 200 mg/d 12~14天/月 最多应用5年 ⑵ 序贯经阴道使用MP具有子宫内膜保护作 用 4%浓度 45 mg/d 10天/月 或者100 mg/d 隔日应用 最多应用3~5年 超说明书应用 ⑶ 经皮使用MP不具有子 宫内膜保护作用 参考文献

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42 38 文后点评在过去的若干年中, 我们曾以为绝经激素治疗 ( MHT) 时添加了孕激素以后,MHT 相关的子宫内膜癌的问题已经彻底解决, 但事实并非如此 近些年我们还了解到 MHT 时不同的孕激素应用对乳腺癌 心血管疾病风险等会有差异 从乳腺癌的风险看, 孕激素的剂量相对小有利 ; 从子宫内膜的保护看, 孕激素的剂量相对大更有利 因此我们要在两者之间做一个平衡, 希望找到一个能兼顾内膜和乳腺两方面的最合适的药物 最恰当的剂量 总体上天然黄体酮 地屈孕酮的乳腺癌风险小于合成孕激素 天然黄体酮口服的生物利用度不高, 在制药工艺上做了很多的努力, 经微粒化后有很大的提升, 但其内膜转化效率仍不如大多数的合成孕激素 天然黄体酮还可以经阴道或皮肤应用 那么在 MHT 时, 不同用药途径的微粒化黄体酮 ( MP) 到底多大剂量可以充分有效保护子宫内膜, 一直没有明确答案 通过对文献的系统回顾, 在本文中专家组对于 MHT 时 MP 的应用给出如下建议 :( 1) 口服途径序贯添加 MP 可以有效保护子宫内膜 :200 mg/d, 每月服用 12~14 天, 最多连续应用 5 年 ;( 2) 经阴道序贯添加 MP 可以保护子宫内膜 :4%(45 mg/d), 每月至少应用 10 天, 或者 100 mg/d 隔日应用, 最多应用 3~5 年, 需注意这是超说明书用药 ;( 3) 经皮应用 MP 不能保护子宫内膜 值得说明的是, 对子宫内膜的保护, 序贯方案不如连续联合方案 本文中没有对连续联合方案的 MP 剂量作出推荐, 实为遗憾 希望在未来还可以看到对其他孕激素的类似荟萃分析 这样便于我们临床医生们优选出 MHT 中最恰当的孕激素 最恰当的应用途径 最恰当的剂量和最恰当的应用时间 MHT 的历史非常崎岖, 堪称各种疗法之最 总体上我们对 MHT 的认识符合哲学上对任何事物的认识过程, 表面看是起伏不定, 实际上是螺旋式上升过程, 越来越接近真理的状态 现在对该疗法获益和风险的了解越来越多, 临床医生在应用时不是受限, 反而是底气更足, 因为我们可以优化 MHT 方案, 从而让患者以最小的风险得到最大的获益 ( 北京协和医院陈蓉 )

43 39 短评 ( 摘要 ) 阿尔茨海默病 绝经和雌激素环境的影响 Alzheimer s disease, menopause and the impact of the estrogenic environment A. Pines 林元译 数十年前, 绝经后激素补充治疗被视为中年妇女的灵丹妙药 声称这种治疗最大好处是对与年龄相关认知力减退的预防 然而, 来自妇女健康有关记忆研究 ( WHI-WHIMS) 的数据显示了相反结果, 表明激素使用者中一些认知区域恶化 由于 WHIMS 研究招募的是 65 岁及以上的妇女, 因此调查激素治疗对绝经早期的影响变得至关重要 最近的研究, 如 WHIMS- 低龄组 Kronos 雌激素早期预防研究和针对较年轻妇女的早期与晚期使用雌二醇干预试验, 确实显示激素治疗可能在这个年龄组有好的认知结局 由于缺乏数据, 激素治疗对痴呆妇女是否有效仍需进一步的探讨 CLIMACTERIC 2016;19: 论著 ( 摘要 ) 雌二醇配伍曲螺酮对绝经后妇女严重心血管事件的影响 Drospirenone plus estradiol and the risk of serious cardiovascular events in postmenopausal women J. Dinger, K. Bardenheuer and K. Heinemann 李东红译 目的 : 在激素补充治疗 (hormone replacement therapy,hrt)( 特别是口服连续复合制剂 ) 的使用者中, 比较严重心血管事件的发生率, 特别是动脉血栓栓塞事件 (arterial thromboembolic events,ate) 方法 : 一项前瞻性对照队列研究, 共 4 组妇女 :( 1) 口服曲螺酮 ( DRSP)/ 雌二醇 ;( 2) 其他连续口服的联合 HRT(HRTcc);( 3) 所有其他的口服 HRTs;( 4) 未进行口服 HRT 研究人群包括欧洲 7 个国家年龄大于 40 岁的妇女, 这些妇女在纳入研究时才开始 HRT 患者所汇报的相关结果均由经治医生证实 采用多方面的 四层次的随访手段以减少失访人数 最终的结果采用 COX 回归分析模型进行分析 结果 : 共招募 1052 个研究中心的 名妇女 随访总时间为 妇女年 失访率约为 2.8% 所有队列的一般严重不良事件的风险评估相似 DRSP/ 雌二醇组和 HRTcc 组严重心血管事件的发生率分别为 98.4/1000 妇女年和 169.7/1000 妇女年 相应的 ATE 的发生率分别为 10.9/1000 妇女年和 29.7/1000 妇女年, 调整后的风险比为 0.5(95% 可信区间 :0.3~0.8) 与其他队列相比, 服用 DRSP/ 雌二醇的妇女在 HRT 开始后抗高血压治疗的起始比例较低 结论 : 服用 DRSP/ 雌二醇的绝经后妇女, 其一般健康风险与其他口服或非口服 HRT 人群相似, 但 ATE 的发生风险较低 CLIMACTERIC 2016;19:

44 40 观点 ( 摘要 ) 激素治疗的停用与心血管疾病风险增加 Withdrawal of hormone therapy and increased risk of cardiovascular disease A. Pines 王琳译 摘要 : 很多绝经学专家按照绝经后激素治疗 (hormone therapy,ht) 原则, 给予患者最短的激素治疗持续时间, 目的是降低一些相关的严重不良反应, 如乳腺癌 基于一些大型研究, 显示 HT 的停用可能与冠心病和脑卒中的风险增加直接相关, 但较微小, 同样发现 HT 的停用与骨折的风险增加有关 当与健康保健提供者讨论 HT 的持续问题时, 这些信息应该传递给激素使用者, 但是, 因为潜在的心血管损害的风险实际上是非常小的, 当需要 HT 时, 此风险不应该阻止有症状女性使用 HT CLIMACTERIC 2016;19: 论著 ( 摘要 ) 女性妇科医生的绝经状态是否会影响他们的绝经期激素治疗处方? Does the menopausal status of female gynecologists affect their prescription of menopausal hormone therapy? M. S. Vallejo, S. Witis, E. Ojeda, D. Mostajo, F. Morera, N. Meruvia, M. Martino, S. Lima, M.T. Espinoza, O. Castillo, B. Campostrini, L. Danckers, J. E. Blümel, K. Tserotas, H. Sánchez, C. Salinas, J. Saavedra, J. A. Rojas, W. Onatra, A. Monterrosa, A. Montaño, J. Martínez, E. González, G. Gómez, A. Calle, G. Broutin, A. Bencosme, E. Arteaga, F. Ayala & P. Chedraui 赵洋阳史惠蓉译 目的 : 评价绝经状态和绝经期症状是否会影响女性妇科医生与绝经期激素治疗 (menopausal hormone therapy,mht) 相关的临床行为 方法 : 要求 11 个拉美国家的女性妇科医生填写了包含个人信息以及与 MHT 应用相关的绝经综合征评定量表和调查问卷 结果 : 共有 818 位 (86.4%) 女性妇科医生同意参加此次调查 参加者的平均年龄为 45.0±10.7 岁,32.2% 为绝经后妇科医生,17.6% 在学术岗位任职 ;81.8% 表示如果有绝经期症状会使用 MHT, 不受绝经状态影响 相对于非科研型医生, 科研型妇科医生更倾向于自身使用 MHT(P=0.04), 同时对于有症状的患者会有更高的 MHT 处方率 (P=0.0001) 同样, 绝经后妇科医生比绝经前妇科医生具有更高的 MHT 处方率 (P =0.01), 行单纯子宫切除术者比自然绝经者具有更高的 MHT 处方率 (P =0.002) 绝经期症状的存在并不影响女性妇科医生开出 MHT 处方 目前绝经后妇科医生 MHT 和替代疗法的使用率均高于绝经前妇科医生 (P=0.0001), 其中接受单纯子宫切除术者应用 MHT 和替代疗法的高于自然绝经者 38.5% 的女性妇科医生将乳腺癌视为 MHT 相关的主要风险, 在治疗绝经症状时受调查的医生具有高比例的非激素类药物 (86.4%) 或者替代治疗 (84.5%) 的处方率 结论 : 在本次调查中, 大多数女性妇科医生如果出现绝经期症状会使用 MHT 绝经后妇科医生自身使用 MHT 以及为有绝经症状的患者使用 MHT 的处方率均高于绝经前医生 CLIMACTERIC 2016;19:

45 41 论著 ( 摘要 ) 运动对围绝经期妇女听觉辨别力影响初探 Effect of exercise on the auditory discrimination task in perimenopausal women: a preliminary study R.-J. Hwang, H.-Y. Wu, H.-J. Chen and Y.-J. Yan 常青译 背景 : 绝经过渡阶段 ( 围绝经期 ) 的特点是生殖激素波动 认知能力降低 运动可以增强神经认知能力 但运动对听觉感知敏感性的影响有待考证 目的 : 本研究目的是明确有氧运动对围绝经期女性听声音反应速度 ( 反应时间 ) 和错误率的影响 方法 : 运动前后分别进行一次简单辨别三个音调 ( 和 2000 赫兹 ) 的听觉测试 选取了 14 名年龄在 46~54 岁的围绝经期女性和 17 名年龄 18~22 岁惯用右手的年轻女性 为使这两组人群运动强度相似, 每组均进行两种类型的体育活动 采用混合统计模型来分析两组人群在运动前后的反应时间和错误率 结果 : 在听觉辨别测试中, 运动前围绝经期妇女反应时间明显大于年轻女性 (P<0.05), 而运动后两组人群反应时间相差不明显 围绝经期妇女运动后听声音错误率明显下降 (P<0.05), 但年轻女性运动后听声音错误率下降并不明显 因此, 与年轻女性相比, 运动对围绝经期女性听觉可塑性或敏感性有更好的有益影响 结论 : 有氧运动对这两组人群听觉神经认知能力的调节作用不同 有氧运动特别有助于改善围绝经期女性听觉辨别力 这些结果提供了有关中年女性听力特征的初步证据, 并强调锻炼对预防围绝经期女性听觉认知能力下降的重要性 CLIMACTERIC 2016;19: 论著 ( 摘要 ) 中国女性绝经过渡期血脂及脂蛋白代谢模式的研究 The pattern of lipids and lipoproteins during the menopausal transition in Chinese women Y. Cui, X. Ruan, J. Jin, F. Jin, S. Brucker and A. O. Mueck 方超英译 目的 : 旨在调查中国女性在围绝经期和绝经后期的血脂和脂蛋白水平的变化, 作为主要研究终点, 首次包括脂蛋白 (a) 方法 : 对 1015 例在北京妇产医院就诊的中国妇女进行回顾性研究, 这些妇女来自中国 20 个省份, 年龄在 34~76 岁之间, 既往无激素治 疗史 根据 2011 绝经过渡期分期系统标准定义绝经状态 结果 : 与围绝经期的女性相比, 绝经后期血清总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 水平增高, 而高密度脂蛋白胆固醇 (HDL) 水平降低 在体重指数 (BMI) 25 kg/m 2 的妇女中, 总胆固醇和 LDL 水平上升,HDL 水平下降, 甘油三酯水平没有显著性变 化 在 BMI<25 kg/m 2 的妇女中, 在绝经过渡期, 甘油三酯水平升高明显 脂蛋白 (a) 载脂蛋白 A-1 和载脂蛋白 B 的水平没有显著变化 BMI 25 kg/m 2 与 <25 kg/m 2 的两组女性相比, 仅有载脂蛋白 A-1 和甘油三酯水平有显著性差异 结果显示 : 甘油三酯水平与促卵泡素 及 BMI 呈正相关, 而总胆固醇水平与促卵泡素及年龄呈正相关 ( 所有 P<0.05) 结论 : 血脂水平的一些变化与绝经状态相关, 有些与年龄相关, 有些与绝经状态和年龄均相关 ; 尤其是甘油三酯和载脂蛋白 A-1 还与 BMI 相关 而令人不解的是, 在绝经过渡期虽然存在雌激素的变化, 但脂蛋白 (a) 水平并不随女性年龄增长而随之变化 CLIMACTERIC 2016;19:

46 42 论著 ( 摘要 ) 比较低剂量联合激素治疗与替勃龙对骨量丢失的预防作用 Comparison of combined-dose hormone therapy vs. tibolone in the prevention of bone loss M. Kalder, I. Kyvernitakis, O. Hauka and P. Hadji 龚琳徐克惠译 目的 : 采用双能 X 线吸收测定法测量绝经后妇女的腰椎, 股骨颈和全髋关节的骨密度 (bone mineral density,bmd), 结合跟骨和趾骨的定量超声 (quantitative ultrasonometry,qus), 比较 1 mg 雌二醇和 0.5 mg 醋酸炔诺酮 (E2/NETA) 低剂量激素联合治疗 (HT) 与 2.5 mg 替勃龙连续治疗 2 年, 对绝经后妇女骨密度的影响 方法 :50 名绝经后妇女接受治疗, 其中 26 名使用雌二醇和醋酸炔诺酮 (E2/NETA), 另外 24 名使用替勃龙 评估基线时 治疗 6 个月 12 个月和 24 个月的骨密度 定量超声的变化和用药后的相关副作用 结果 : 与使用替勃龙的妇女相比, 使用雌二醇和醋酸炔诺酮的妇女 12 个月和 24 个月时腰椎 (3.07%,3.86%;P<0.01 vs. 1.13%,2.23%; P<0.05) 和全髋关节 (1.33%,1.69%;P<0.01 vs. 0.76%,0.70%) 的 BMD 较基线显著增加,24 个月时股骨颈的 BMD 较基线显著增加 (1.10%;P<0.05) QUS 仅显示 E2/NETA 治疗 6 个月后超声骨外形指数有显著变化 (-2.32%;P<0.001) 结论 : 低剂量的 E2/NETA 较替勃龙显著增加 BMD QUS 的测量不是监测药物引起骨变化的有效方法 CLIMACTERIC 2016;19: 论著 ( 摘要 ) 短期服用替勃龙对血管内皮功能无影响的双盲 随机 对照研究 Short-term tibolone does not interfere with endothelial function: a double-blinded, randomized, controlled trial M. F. S. Celani, R. Hurtado, A. H. F. Brandão, A. M. R. Maciel da Fonseca & S. Geber 张雪玉译 目的 : 通过检测肱动脉血流量介导的舒张功能 (flow-mediated dilation,fmd), 探讨健康的绝经后女性短期使用替勃龙 (2.5 mg/d) 激素补充治疗对血管内皮功能的影响 方法 : 采用随机 双盲 安慰剂对照的研究方法, 将 100 名健康的绝经后女性随机分为替勃龙组 (n=50) 和安慰剂组 ( n=50), 分别检测两组患者治疗前及治疗 28 天后肱动脉 FMD 值 结果 : 替勃龙组及安慰剂组完成该研究的人数分别为 31 名和 32 名 治疗前两组患者测得的 FMD 是相似的 ( 替勃龙组和安慰剂组分别为 和 0.091,P=0.57) 治疗前 治疗后两组的 FMD 值相似 两组中 FMD 值增加的人数也相似 结论 : 通过检测肱动脉 FMD 值表明 : 健康的绝经后女性服用 28 天替勃龙 (2.5 mg/d) 没有增加内皮依赖性血管舒张功能 CLIMACTERIC 2016;19:

47 43 论著 ( 摘要 ) 体圆度指数和体肥胖指数 : 两个新的人体测量指标用于诊断中国绝经后妇女代谢综合征 Body roundness index and body adiposity index: two new anthropometric indices to identify metabolic syndrome among Chinese postmenopausal women P. J. Liu, F. Ma, H. P. Lou and Y. N. Zhu 蔡金凤译 目的 : 体圆度指数 (body roundness index,bri) 和体肥胖指数 (body adiposity index,bai) 最近被推荐用来诊断肥胖 这项横断面研究的目的是比较它们和传统的肥胖指数在中国绝经后妇女代谢综合征 (metabolic syndrome,mets) 诊断中的潜在优势 方法 : 共 817 名研究对象参与这项研究 代谢综合征和所有指标之间的比值比和对应的 95% 可信区间 (confidence intervals,ci) 采用二进制 logistic 回归分析, 受试者操作特征 ( ROC) 曲线及曲线下面积 (area under curve,auc) 是用来评价所有指标诊断代谢综合征的价值, 对传统的指标和 BAI 以及 BRI 的 AUC 值的差异进行了评价 结果 : 校正潜在的混杂因素后, 除了 BAI 外各指标的上限值明显与代谢综合征有关 BRI 和传统指数之间的 AUC 值差异无统计学意义 ; 然而, 所有传统指数的 AUC 值均显著大于 BAI 结论 : 在预测代谢综合征方面,BAI 和 BRI 都不优于传统的肥胖指数 BAI 表现出最弱的预测能力, 而 BRI 作为一种替代性肥胖的评估指标具有潜在的价值 CLIMACTERIC 2016;19: 论著 ( 摘要 ) 绝经后妇女补充雌激素对免疫标记物的影响 Influence of estrogen therapy on immune markers in postmenopausal women R. M. Ribeiro Itaborahy and S. Freitas de Medeiros 王秋毅译黄薇审校 目的 : 探讨绝经后妇女雌激素补充对细胞免疫和体液免疫标记物的影响 方法 : 这是一项前瞻性对照队列研究, 将 58 名绝经后妇女分为两组, 试验组 :30 名, 每天服用 1 mg 雌激素, 共服用 14~17 周 ; 对照组 : 28 名, 不服用任何激素类药物 采用流式细胞学检测白细胞总数和白细胞亚型的计数和免疫表型分型 同时检测雌激素治疗前后外周血免疫球蛋白 (Ig) 促炎症反应和抗炎症反应的细胞因子 通过电化学发光检测 IgE 水平, 采用比浊法检测 Ig A Ig G 和 Ig M 水平 同时通过化学发光法进行多种细胞因子的量化, 以检测干扰素 γ 白细胞介素 (interleukin, IL)-4,IL-6,IL-10 和 IL-17 的血清浓度 结果 : 服用 14~17 周雌激素的绝经妇女的血液细胞成分在治疗前后无统计学差异 (P=0.332~0.984);Ig G Ig M Ig E 和 Ig A 的血清浓度在治疗前后也无统计学差异 (P=0.248~0.845); 细胞因子也无明显改变 (P=0.407~0.873) 结论 : 绝经后妇女单纯补充 1 mg 雌激素 14~17 周, 并没有改变细胞免疫和体液免疫的标记物 CLIMACTERIC 2016;19:

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