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设翁
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1 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (3): 基于生物热动力学的注射剂无菌检查新方法研究郜 1, 丹 2, 任永申 3, 鄢丹 2*, 章从恩 1, 严铸云 1, 熊吟马丽娜 1, 张乐乐 1, 肖小河 2* 2, 4, (1. 成都中医药大学, 四川成都 ; 2. 解放军第 302 医院全军中医药研究所, 北京 ; 3. 中南民族大学, 湖北武汉 ; 4. 北京中医药大学, 北京 ) 摘要 : 为弥补药典常规无菌检查方法周期长灵敏度低易误判等局限, 尝试建立基于生物热动力学的注射剂无菌检测新方法依据微生物生长代谢过程中存在热量变化的普遍现象, 采用生物热动力学法, 以微生物生长速率 k 0 及热功率差值 P i P 0 大于 3 倍基线噪音为评价指标, 检测其热量变化规律以考察新建方法对无菌检查方法学要求菌株及注射剂实际样本中微生物的检测效力结果显示, 新建方法可在 10 h 内检出规定的革兰阳性菌革兰阴性菌和真菌, 且灵敏度均小于 100 CFU ml 1 ; 同时在不同灭菌处理的注射剂实际样本中 ( 复方茵陈注射液注射用双黄连粉针复方曲安奈德混悬型注射液 ) 成功应用研究提示, 生物热动力学法用于注射剂无菌检查具有快速灵敏等技术优势, 有望为常规无菌检查方法带来有益的补充关键词 : 生物热动力学 ; 微生物污染 ; 无菌检查中图分类号 : R917 文献标识码 : A 文章编号 : (2014) A novel method for testing sterility of injections based on biothermodynamics GAO Dan 1, 2, REN Yong-shen 3, YAN Dan 2*, ZHANG Cong-en 1, YAN Zhu-yun 1, XIONG Yin 2, 4, MA Li-na 1, ZHANG Le-le 1, XIAO Xiao-he 2* (1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu , China; 2. PLA Institute of Chinese Materia Medica, 302 Hospital of PLA, Beijing , China; 3. South-central University for Nationalities, Wuhan , China; 4. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing , China ) Abstract: This study aims at trying to establish a novel method of sterility test for injections based on biothermodynamics, in order to overcome the deficiencies of routine sterility tests such as long detecting cycle, low sensitivity and prone to misjudgments. A biothermodynamics method was adopted to rapidly detect the microorganism contamination of injections by monitoring the heat metabolism during the growth of microbe. The growth rate equal to or greater than zero and the heat power difference of P i and P 0 with three folds higher than the noise of baseline were chosen as indexes to study the heat change rule of microbe. In this way, the effectiveness of the new method to detect strains required by conventional sterility test or in injection samples was also investigated. Results showed that the Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and fungi demanded by sterility testing methodology could be detected by biothermodynamics method within 10 hours, with the sensitivity lower than 100 CFU ml 1. Meanwhile, this method was successfully applied to the sterility test of Compound Yinchen injection (FFYC), Shuanghuanglian powder injection (SHL) and Compound Triamcinolone 收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( , , ); 国家十二五科技重大专项资助项目 (2012ZX ). 同为第一作者. * 通讯作者 Tel / Fax: , yd277@126.com; pharmsci@126.com

2 386 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (3): injection (TAND) which were sterilized with different degrees. Therefore, the biothermodynamics method, with advantages of fast detection and high sensitivity, could be a complementary solution for conventional sterility tests. Key words: biothermodynamics; microorganism contamination; sterility test 无菌检查是确保注射剂用药安全的必检项目, 也是提升注射剂质量评控水平减少临床不良反应发生的重要手段 [1] 目前, 各国药典对注射剂的无菌检查形成了基本一致的检查标准与操作规程, 主要通过肉眼观察培养基浑浊的方法, 判定产品的无菌状况 [24], 但也存在一定局限, 如检查周期较长 (14~ 21 d) 灵敏度低操作繁琐以及存在一定主观性等建立无菌制剂微生物污染快速检查方法, 已成为国 [5, 内外无菌检查研究的关注点 6], 目前已形成了质谱法 [7] 毛细管电泳法 [8] 生物发光检测法 [911] 生化检测法 [12] PCR 检测法等替代方法 [13], 在有效提升微生物污染检出能力的同时, 操作复杂特征专属性及普适性不强等因素也影响了其推广应用因此, 探索快速灵敏的无菌检查方法已显得十分必要根据生物热动力学理论, 一切生命活动均伴随着能量和物质的代谢与转化 [1416] 在适宜的条件下, 微生物的生长过程中能量代谢呈现明显的规律性和 [17, 特征性, 且可被微量量热系统灵敏检视 18] 生物热动力学法可依靠一种灵敏快速操作简便实时在线 [19, 的热量检测系统实现 20], 提供微生物生长过程的热动力学参数及图谱, 为定性定量判断微生物污染 [21, 提供了新的技术手段 22] 本研究以包括无菌检查方法学要求菌株在内的常见微生物 ( 金葡菌铜绿假单胞菌大肠杆菌枯草芽胞杆菌生孢梭菌黑曲霉白色念珠菌, 分别代表了好氧性革兰阳性菌好氧性革兰阴性菌革兰阴性兼性厌氧菌好氧性芽孢杆菌厌氧菌霉菌及酵母菌 ) 为阳性控制菌, 采用生物热动力学技术获得微生物生长热动力学图谱提取生物热动力学参数, 辅以常规培养基浑浊观察法佐证, 建立无菌检查新方法, 并以检测时间灵敏度考察新建方法在不同灭菌条件下的代表注射剂 ( 复方茵陈注射液注射用双黄连粉针复方曲安奈德混悬型注射液 ) 无菌检查中的适用性, 以期为建立灵敏快速的注射剂无菌检查新方法提供研究基础材料与方法菌种与培养基金葡菌 (Staphylococcus aureus, CMCC (B) 26003) 大肠埃希菌 (Escheichia coli, CMCC (B) 44102) 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa, CMCC (B) 10104) 枯草芽孢杆菌 (Bacillus subtilis, CMCC (B) 63501) 生孢梭菌 (Clostridium sporogenes, CMCC (B) 64941) 白色念珠菌 (Candida albicans, CMCC (F) 98001) 黑曲霉 (Aspergillus niger, CMCC (F) 98003) 均由中国食品药品检定研究院提供 ; 硫乙醇酸盐流体培养基 (thioglycollate medium, TM, 批号 ) 改良马丁培养基 (modified martin medium, MMM, 批号 ) 营养肉汤培养基 (nutrient broth medium, 批号 ) 琼脂粉 (powered agar, 批号 ) 玫瑰红钠培养基 (sodium rose bengal medium, 批号 ) 蛋白胨 (peptone, 批号 ) 均购于北京三药科技开发公司药品与试剂复方茵陈注射液 ( 规格 50 ml/ 瓶, 批号 , FFYC) 注射用双黄连粉针 ( 规格 1.2 g/ 支, 批号 , SHL) 复方曲安奈德混悬型注射液 ( 规格 80 mg/ 支, 批号 , TAND) 分别由解放军第 302 医院药学部哈药集团中药二厂天津天药药业股份有限公司提供, 各种注射剂均包括正常样品 (norm-sterilized samples, Norm-SS) 未灭菌样品 (non-sterilized samples, Non-SS) 灭菌不彻底样品 (sub-sterilized samples, Sub-SS) (100 流通蒸汽灭菌 10 min) 仪器 3114 型 TAM air 等温微量量热仪 (TA Instrument, US), TAM Assistant 工作站, 检测限为 4 μw, 24 h 基线漂移小于 ± 20 μw, 检测量程为 ± 600 mw, 工作温度为 5~90 [2023] SW-CT-2FD 双人单面净化台 ( 苏州净化设备厂 ); NS01-2 型全封闭无菌实验过滤培养器 ( 北京牛牛基因技术有限公司, 批号 ); TH2-22 台式恒温振荡器 ( 江苏太仓市实验设备厂 ); HTY-Ⅲ 型智能集菌仪 ( 杭州泰林医疗器械有限公司 ); 303AB-6 型隔水培养箱 ( 上海树立仪器仪表公司 ), 0.45 μm 醋酸纤维素酯微孔滤膜 ( 北京化学厂 ), 0.9% 无菌氯化钠溶液 ( 石家庄四药集团 ) 菌液制备接种金葡菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤中, 接种生孢梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐培养基中, 30 培养 18~24 h; 接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基中, 30 培养 24~48 h, 上述培养物

3 郜丹等 : 基于生物热动力学的注射剂无菌检查新方法研究 387 用 0.9% 灭菌氯化钠溶液制成含菌数小于 100 CFU ml 1 的菌悬液 ; 接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基斜面中, 30 培养 5~7 天, 加入 0.9% 无菌氯化钠溶液 3~5 ml, 将孢子洗脱洗脱液用 0.9% 无菌氯化钠溶液制成含孢子数小于 100 CFU ml 1 的孢子悬液代表注射剂实际样本制备取复方茵陈注射液 (FFYC) 注射用双黄连粉针 (SHL) 复方曲安奈德混悬型注射液 (TAND) 正常样品未灭菌样品灭菌不彻底样品各 10 瓶, 每瓶各取注射液 20 ml (SHL 和 TAND 以适量灭菌注射用水溶解至 50 ml/ 支 ), 混合, 备用生物热动力学无菌检查法检测指标依据生物热动力学参数 : 最大发热功率 P max 最大发热功率时间 t max 微生物检出时间 t k 总发热量 H total 总生长周期 t total, 计算各曲线每 30 min 斜率 k 值 ; 以样品热谱曲线每 30 min 斜率 k 0 且样品热谱曲线热功率 P 增大超过 60 μw 判定样品有微生物污染 [24], 并以 k 0 时间 t (k 0 ) 为样品微生物污染检出时间培养基无菌性及适用性检查取上述灭菌硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基各 10 ml; 取上述金葡菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌的培养物用 0.9% 灭菌氯化钠溶液制成含菌数为 CFU ml 1 的菌悬液各 10 ml; 取黑曲霉的洗脱液用 0.9% 无菌氯化钠溶液制成含孢子数为 CFU ml 1 的孢子悬液各 10 ml, 置等温微量量热仪检测通道, 于 30 下记录各菌株生长热谱曲线混合微生物检测取上述金葡菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌生孢梭菌的稀释培养物各 200 μl, 加入含 9 ml 硫乙醇酸盐流体培养基的热力学安瓿瓶中, 置等温微量量热仪检测通道, 于 30 下记录各菌株生长热谱曲线注射剂实际样本的无菌检查取上述 3 种代表注射剂实际样本溶液, 薄膜滤过, 滤膜剪为 2 份, 分别置入装有 10 ml 硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基的安瓿瓶中 ; 上述另取的正常样品溶液, 薄膜滤过, 滤膜剪为 2 份, 分别置于装有 10 ml 硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基的安瓿瓶中, 加入小于 100 CFU ml 1 的金葡菌和白色念珠菌稀释培养物, 作为阳性对照 ; 各安瓿瓶分别置相应等温微量量热仪通道, 于 30 下记录生长热谱曲线常规培养基浑浊观察法检查培养基无菌性检查取硫乙醇酸盐流体培养基改良马丁培养基各 10 ml, 于 35 下培养 14 d, 逐日观察培养基浑浊状况常规培养基浑浊观察法检查取每管装量为 10 ml 的硫乙醇酸盐流体培养基 16 支, 分别接种小于 100 CFU ml 1 的金葡菌大肠埃希菌铜绿假单孢菌枯草芽孢杆菌生孢梭菌各 3 支, 另 1 支不接种作为空白对照, 培养 3 天 ; 取每管装量为 10 ml 的改良马丁培养基 7 支, 分别接种小于 100 CFU ml 1 的白色念珠菌黑曲霉各 3 支, 另 1 支不接种作为空白对照, 培养 5 天, 逐日观察, 记录培养基浑浊状况结果 1 生物热动力学法检查 1.1 培养基无菌性及适用性检查采用生物热动力学方法对空白培养基及常见微生物培养物的 10 倍系列稀释样品进行了考察, 以确保培养基的无菌性及对各菌种生长的适应性结果如图 1 表 1 所示, 空白硫乙醇酸盐流体培养基和空白改良马丁培养基在检测周期内热谱曲线呈基线平行状态, 热功率波动小于 20 μw, 提示培养基有良好的无菌性不同微生物的检出限均达到 1 CFU ml 1, 最长检出时间为黑曲霉 h, 远小于常规培养基浑浊观察法的检出时间 (72 h); 同时发现不同稀释度的同一种微生物具有基本一致的热谱曲线峰形, 且具有明显的指纹特征, 如最大发热功率 (P max ) 总发热量 (H total ) 以及曲线峰形结构等由此提示, 新建方法较常规无菌检查方法具有更高的灵敏度更短的检测时间与潜在的指纹溯源特征进一步将各种微生物的检出时间与其相应的浓度作量效关系分析 ( 此处的效用检测时间表示, 量即为检测浓度 ) 经线性回归后得复相关系数 R 2 均在 0.90 以上 ( 图 2), 表明上述微生物浓度与检测时间之间存在明显的依赖关系, 亦为生物热动力学法用于无菌检测的可行性提供了数据支持 1.2 混合微生物检测为考察基于生物热动力学的无菌检查方法适用性, 进行不同微生物混合污染考察是必要的根据混合微生物的生物热动力学图谱 ( 图 3) 可知 : 生物热动力学无菌检查法 4.5 h 即可检出有微生物污染, 且有明显的产热量, 提示所建方法在多菌种污染环境中具有良好的检测潜力 2 常规培养基浑浊观察法检查采用常规培养基浑浊观察法检测上述微生物,

4 388 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (3): Figure 1 The curves of different control strains with different concentrations. A: S. aureus with TM; B: E. coli with TM; C: P. aeruginosa with TM; D: B. subtilis with TM; E: C. albicans with MMM; F: A. niger with MMM Table 1 The detection time of control strains with different concentrations. Strain represents invalid data t(k0)/h 10 4 CFU ml CFU ml CFU ml CFU ml CFU ml CFU ml CFU ml1 TM MMM S. aureus E. coli P. aeruginosa B. subtilis C. albicans A. niger Figure 2 The dose-response relationship of different control strains. For different control strains, the diagram shows the relationship between the detection time and the logarithm of different concentrations analyzed by linear regression. A: S. aureus with TM; B: E. coli with TM; C: P. aeruginosa with TM; D: B. subtilis with TM; E: C. albicans with MMM; F: A. niger with MMM

5 郜丹等: 基于生物热动力学的注射剂无菌检查新方法研究 389 Figure 3 The p-t curve of mixed control strains. The p-t curve of mixed control strains composed by S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis and C. sporogenes was measured at 30 并与生物热动力学法检测结果进行比对 (图 4) 结果显示: ① 常规观察法检查中各阳性菌株均在规定的检查时限内检出, 提示培养基具有良好的无菌性和灵敏性; ② 常规观察法检出时间显著长于生物热动 Figure 4 The sensitivity and detection time of different control strains detected by routine sterility and the biothermodynamics method. n = 3, x ± s. *P < 0.05 vs routine sterility. represents no contaminants 下微生物污染的检出能力进行了考察由实时在线的力学法 (P < 0.05), 且灵敏度亦相对较差由此提示, 各样品热谱曲线 (图 5) 可知: 正常样品通道 (Norm- 生物热动力学法较常规观察法在检测时间和灵敏度 SS + TM/MMM) 热谱曲线呈平缓下降趋势, 表明正方面具有明显技术优势常样品无微生物污染且培养基无菌性良好; 阳性对 3 照通道 (S. aureus + TM, C. albicans + MMM) 微生物注射剂实际样本检查为确证生物热动力学无菌检查法的适用性, 对生长良好提取热动力学参数 (检出时间), 未灭菌样各种类型注射剂 (注射液粉针制剂混悬液) 背景品及灭菌不彻底样品在 TM 培养基环境下 7.0 h 内检 Figure 5 The heat flow and the detection time of FFYC, SHL and TAND sterilized with different degrees. A: Norm-SS with TM; B: S. aureus with TM; C: Non-SS with TM; D: Sub-SS with TM; E: Norm-SS with MMM; F: C. albicans with MMM; G: Non-SS with MMM; H: Sub-SS with MMM. represents no contaminants

6 390 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (3): 出, 在 MMM 培养基环境下检出时间稍有推迟, 但仍在 10 h 内检出 ; 进一步还可以发现, 未灭菌样品检出时间低于灭菌不彻底样品, 提示其污染程度较高上述结果表明, 新建方法对注射剂实际样本无菌检查具有良好的灵敏性与适用性讨论依据微生物生长过程中普遍存在的能量代谢现象, 建立了基于生物热动力学法的注射剂无菌检查新方法所建方法以生长速率常数 k 0 为指标, 能够在 10 h 内检出药典无菌检查方法学要求的微生物 ( 含混合微生物 ) 且灵敏度小于 100 CFU ml 1 ; 同时针对不同类型的代表注射剂的未灭菌样品与灭菌不彻底样品展示出良好的灵敏度与适用能力与常规培养基浑浊观察法相比, 新建方法具有实时在线自动灵敏快捷普适性强等技术优势, 同时研究中发现不同微生物具有不依赖浓度变化而改变的指纹溯源特征存在因此, 基于生物热动力学的注射剂无菌检查方法可为快速检测微生物污染及时锁定微生物污染源提供潜在的技术支持 References [1] Ji KM, Chen JJ, Li M, et al. Comments on serious anaphylaxis caused by nine Chinese herbal injections used to treat common colds and upper respiratory tract infections [J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2009, 55: [2] Hodges NA. Pharmaceutical applications of microbiological techniques [M]//Aulton ME, Ed. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. 2nd ed. London: Harcourt Publishers Limited, 2002: 225. [3] Smith R, Von Tress M, Tubb C, et al. Evaluation of the ScanRDI as a rapid alternative to the pharmacopoeial sterility test method: comparison of the limits of detection [J]. PDA J Pharm Sci Technol, 2010, 64: [4] Tan MS, Ren YS, Yan D, et al. Detection of microorganisms in different growth states based on microcalorimetry [J]. J Therm Anal Calorim, 2012, 109: [5] Sharma M, Cheung JK, Dabbara A, et al. Intravenous Admixture Compatibility for Sterile Products: Challenges and Regulatory Guidance [M]. New York: Sterile Product Development, 2013: [6] Parveen S, Kaur S, David SAW, et al. Evaluation of growth based rapid microbiological methods for sterility testing of vaccines and other biological products [J]. Vaccine, 2011, 29: [7] Sauer S, Kliem M. Mass spectrometry tools for the classification and identification of bacteria [J]. Nat Rev Microbiol, 2010, 8: [8] Rodriguez MA, Lantz AW, Armstrong DW. Capillary electrophoretic method for the detection of bacterial contamination [J]. Anal Chem, 2006, 78: [9] Oliver G, Jennifer CG, Hans-Joachim A. Overview of rapid microbiological methods evaluated, validated and implemented for microbiological quality control [J]. Eur Pharm Rev, 2011, 16: 913. [10] Parveen S, Kaur S, David SAW, et al. Evaluation of growth based rapid microbiological methods for sterility testing of vaccines and other biological products [J]. Vaccine, 2011, 29: [11] Jayasinghe SM, Wunderlich J, McKee A, et al. Sterile and disposable fluidic subsystem suitable for clinical high speed fluorescence-activated cell sorting [J]. Cytom B Clin Cytom, 2006, 70: [12] Nakasone I, Kinjo T, Yamane N, et al. Laboratory-based evaluation of the colorimetric VITEK-2 Compact system for species identification and of the Advanced Expert System for detection of antimicrobial resistances: VITEK-2 compact system identification and antimicrobial susceptibility testing [J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2007, 58: [13] Thisted LS, Nilsson C, Hallanvuo S, et al. Real-time PCR method for detection of pathogenic Yersinia enterocolitica in food [J]. Appl Environ Microbiol, 2008, 74: [14] James AM (Ed.). Thermal and Energetic Studies of Cellular Biological Systems. Bristol [M]. UK: Wright, [15] Monti M, Wadso I. Microcalorimetric measurements of heat production in human erythrocytes: heat effect during methylene blue stimulation [J]. Scand J Clin Lab Invest, 1976, 36: [16] Schiraldi A. Microbial growth and metabolism: modeling and calorimetric characterization [J]. Pure Appl Chem, 1995, 67: [17] Furustrand TU, Clauss M, Hauser PM, et al. Isothermal microcalorimetry: a novel method for real-time determination of antifungal susceptibility of Aspergillus species [J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18: E241 E245. [18] Trampuz A, Salzmann S, Antheaume J, et al. Microcalorimetry: a novel method for detection of microbial contamination in platelet products [J]. Transfusion, 2007, 47: [19] Ren YS, Yan D, Zhang P. Investigation on the thermokinetics process of hemoagglutination by isothermal titration calorimetry [J]. Acta Pharm Sin ( 化学学报 ), 2011, 69:

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g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min

g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min 25 4 2013 8 监测技术 5 1 2 1 ( 1. 江苏省疾病预防控制中心, 江苏南京 210009; 2. 南京医科大学第二附属医院, 江苏南京 210029) 5 Phenomenex kinetex C 18 2. 6 μm 4. 6 mm 150 mm 10 mmol /L ph 2. 5 + 60 40 DAD 280 nm 5 20. 0 mg /L ~ 100 mg /L 0.