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侗案詹
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1 1290 WBRT 对肺癌脑转移者认知功能及生活质量影响前瞻性研究胸部肿瘤连一新周梦耘邹莉陈清清田野苏州大学附属第二医院呼吸科 ( 连一新 ); 苏州大学附属第二医院放疗科苏州大学放射肿瘤治疗学研究所苏州市肿瘤放射治疗学重点实验室 ( 周梦耘邹莉陈清清田野 ) 通信作者 : 田野, dryetian@ 126.com DOI: / cma.j.issn 摘要目的评估 WBRT 对肺癌脑转移患者认知功能及生活质量的影响方法以 2015 年收治的 41 例行 WBRT 的肺癌脑转移患者为研究对象, 以蒙特利尔认知评估量表 ( MoCA) 简易精神状态量表 (MMSE) 为认知评估工具, 以阿尔茨海默病协作研究日常能力量表 ( ADCS ADL) 为生活质量评估工具独立样本 t 检验 WBRT 前后认知功能和生活质量水平结果 WBRT 前与后经 MoCA MMSE 评估认知功能障碍比例分别为 96 55% 48 28% 和 94 29% 31 43% WBRT 前与后相比 MoCA MMSE 各量表总分分别为 18.24±0 95 与 19.37±0 70(P = 0 341),23.51±0 88 与 24.54±0 71(P = 0 375) WBRT 前与后 ADCS ADL 得分分别为 57.44± ±2 27(P = 0 583) 结论 WBRT 对肺癌脑转移患者总体认知功能及日常生活质量水平无明显影响 MoCA 对脑转移癌患者认知功能障碍筛查时较 MMSE 具有更高敏感性关键词脑转移, 肺肿瘤 / 全脑放射疗法 ; 认知功能 ; 生活质量 ; 量表基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 江苏省临床医学科技专项资助项目 ( BL ); 苏州市科技发展计划项目 (SZS201509); 苏州市肿瘤放射治疗医学中心 (Szzxj201503) A prospective study of effects of whole brain radiotherapy on cognitive function and quality of life in patients with brain metastases from lung cancer Lian Yixin,Zhou Mengyun,Zou Li,Chen Qingqing, Tian Ye Department of Respiration ( Lian YX),Department of Radiotherapy and Oncology ( Zhou MY,Zou L,Chen QQ, Tian Y),Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou ,China Corresponding author:tian Ye, dryetian@ 126.com Abstract Objective To evaluate the effects of whole brain radiotherapy ( WBRT) on cognitive function and quality of life ( QOL) in patients with brain metastases from lung cancer. Methods A total of 41 patients with brain metastases from lung cancer who were admitted to our hospital and treated with WBRT in 2015 were enrolled as subjects. Montreal Cognitive Assessment ( MoCA ) and Mini Mental State Examination ( MMSE) were used for cognitive evaluation. The Alzheimer s Disease Cooperative Study Activity of Daily Living ( ADCS ADL) scale was used for evaluation of QOL. Comparison of cognitive function and QOL before and after WBRT was made by the independent sample t test. Results The incidence rates of cognitive dysfunction based on MoCA and MMSE were 96 55% and 48 28% before WBRT, and 94 29% and 31 43% after WBRT, respectively. There were no significant changes in MoCA score, MMSE score, or ADCS ADL score after WBRT ( 18.24± 0 95 vs ± 0 70,P = 0 341;23.51± 0 88 vs ±0 71,P = 0 375;57.44± 2 59 vs ± 2 27,P = 0 583). Conclusions WBRT has no significant impacts on cognitive function and QOL in patients with brain metastases from lung cancer. MoCA is more sensitive than MMSE in detection of cognitive dysfunction in patients with brain metastases. Key words Brain metastases,lung neoplasms / whole brain radiotherapy; Cognitive function; Quality of life; Scale Fund programs:national Natural Science Foundation of China ( );Science and Technology Special Project in Clinical Medicine of Jiangsu Province ( BL ); Science and Technology Development Projects of Suzhou ( SZS ); Suzhou Medical Center of Radiotherapy& Oncology ( Szzxj201503)

2 中华放射肿瘤学杂志 2016 年 12 月第 25 卷第 12 期 Chin J Radiat Oncol,December 2016,Vol.25,No 脑转移癌患者中原发肿瘤为肺癌者占 77% ~ 88% [1] 肺癌患者发展为脑转移癌若仅接受对症支持治疗, 其中位生存期仅为 1 ~ 2 个月 [2] 目前 WBRT 是脑转移癌的标准治疗方法有研究结果显示 1 ~ 3 >3 个脑转移灶肺癌患者, 其 WBRT 后中位 [3] 生存期可分别提高至 10 个月和 4 个月 [4] 国外研究报道,WBRT 可能会导致脑转移癌患者神经认知功能及生活质量下降 [4 5], 但患者本身一般情况肿瘤位置和大小肿瘤系统治疗颅内或颅外疾病控制情况既往神经系统疾病等因素均可导致患者认知和生活质量恶化, 而国内 WBRT 对脑转移癌患者认知和生活质量研究极少本研究旨在探讨 WBRT 前后肺癌脑转移患者认知功能及生活质量变化情况材料与方法 1. 研究对象 :1 入选标准 : 确诊肺癌病史, 经影像学检查首次诊断为脑转移癌, 既往无颅脑放射治疗史或手术史 ; 既往已接受 WBRT 的肺癌脑转移患者, 但无其他颅脑放射治疗史或手术史 ; 无严重躯体疾病并能完成全部放疗计划 ; 能自行或在他人帮助下完成问卷填写 ; 愿意并能够配合调查的患者 2 排除标准 : 明确为痴呆 ; 明确认知功能障碍由其他原因引起 ( 如谵妄抑郁症中风代谢异常药物或头部外伤等 ); 缺血指数量表 (hachinski ischemic scale, HIS) 评分 7 和 ( 或 ) 汉密顿抑郁量表 17 项版本 (Hamilton depression scale 17 version,hamd 17) 评分 17 为不合格者 ; 拒绝接受调查患者 2. 一般临床情况 :2015 年 1 12 月苏州大学附属第二医院放疗科收治 41 例肺癌脑转移患者, 其中男 25 例女 16 例, 年龄 36 ~ 80 岁 ( 中位数 60 岁 ); 余见表 1 经本院医院伦理委员会批准并获得患者知情同意 3. 治疗方法 :1 化疗 : 患者确诊脑转移前均接受化疗, 方案以培美曲塞 + 顺铂吉西他滨 + 顺铂为主 2WBRT: 直线加速器射线, 能量为 6 MV X 线, 热塑面膜固定头部, 采用 CT 模拟定位, 上界为颅顶, 下界位 C1 下缘根据 CT 断层图像于 pinnacle TPS 逐层勾画全脑靶区范围, 并勾画需要保护的眼球晶体视神经视交叉垂体等重要器官由同一物理师设计计划行 3DCRT, 照射剂量 D T 30 Gy ( 3 0 Gy / 次, 5 次 / 周 ) 或 D T 40 Gy ( 2 0 Gy / 次,5 次 / 周 ) 4. 评估方法 : 由同一医师分别采用 HIS 及性别表 1 41 例肺癌脑转移患者一般临床资料分布特征例数 (%) 特征例数 (%) 文化程度男 25(61) 文盲 7(17) 女 16(39) 小学 14(34) 年龄初中 11(27) 60 岁 21(51) 高中 6(15) >60 岁 20(49) 专科或大学 3(7) 病理类型确诊脑转移前化疗周期数腺癌 30(73) 4 次 13(32) 鳞癌 2(5) 5 ~ 8 次 18(44) 腺鳞癌 2(5) 9 次 10(24) 小细胞肺癌 7(17) HAMD 17 量表排除患有抑郁症及血管性痴呆患者入组患者应用 MoCA 和 MMSE 量表进行神经心理评估及 ADCS ADL 量表评估日常生活质量水平 HIS 是血管性痴呆专用量表, 若入组患者该量表评分 7 分为血管性痴呆, 需排除 HAMD 17 包括 7 类因子 : 焦虑 / 躯体化体重认识障碍日夜变化阻滞睡眠障碍及绝望感 ; 若患者该量表总分 17 分为抑郁症患者, 需排除 MoCA 测试内容包括视空间与执行能力命名注意言语抽象延迟记忆和定向力, 分别记录各亚项得分及总分若患者为文盲, 则所测试 MoCA 总分加 1 分, 以矫正文化水平对测试结果影响参照我国标准 [6], 受教育年限 12 年者,MoCA 得分 <26 分属于轻度认知障碍 (mild cognitive impairment,mci) 患者,MoCA 得分 26 分为认知功能正常, 受教育年限 <12 年者 MoCA 得分 < 25 分属于 MCI 患者,MoCA 得分 25 分为认知功能正常,MoCA 得分 15 分为痴呆 MMSE 测试内容包括定向力记忆力注意力及计算力回忆能力及语言能力, 分别记录各亚项得分及总分根据患者文化程度,MMSE 分值文盲 19 分, 小学 22 分, 初中及以上 26 分为认知障碍 ; 文盲 17 ~ 19 分, 小学 20 ~ 22 分, 初中及以上 24 ~ 26 分为 MCI [7] ; 文盲 17 分, 小学 20 分, 初中或以上 24 分为痴呆 ADCS ADL 量表共 23 项, 每项都有一系列分级的子问题, 评估基本和操作性日常生活活动能力 ADL 总分 78 分, 满分说明可以独立完成各种日常活动, 分数越低, 能力越差 5. 资料收集 : 根据量表评估不同时间点将数据分为 WBRT 前后组 WBRT 前组为首诊肺癌脑转移接受 WBRT 前患者的评估数据,WBRT 后组包括既往诊断为肺癌脑转移并已接受 WBRT 和在本研

3 1292 究期间首诊为肺癌脑转移接受 WBRT 后的评估数据入组患者在放疗前和 ( 或 ) 放疗后 [3 个月和 ( 或 ) 6 个月和 ( 或 ) 9 个月和 ( 或 ) 12 个月及以上 ] 接受 HIS HAMD MMSE MoCA ADCS ADL 及 KPS 评估量表评估均采用面对面调查问卷的形式并由同一医师对随访的符合研究对象的患者作简单的说明和解释, 获得知情同意后, 按各量表评估标准由患者或家属完成问答及填写 6. 统计方法 : 采用 SPSS 21 0 软件对组间比较行独立样本 t 检验,P<0 05 为差异有统计学意义结果 1. 认知功能 : 本研究 41 例患者经 HIS 及 HAMD 评估, 均排除存在血管性痴呆和抑郁症的可能, 后继续行 MoCA MMSE 及 ADCS ADL 量表评估, 共收集 64 份量表, WBRT 前组 29 份, WBRT 后组 35 份 WBRT 前组中, 经 MoCA MMSE 评估认知功能障碍患者的比例分别为 96 55% 和 48 28%,WBRT 后组中分别为 94 29% 和 31 43% 两组经 MoCA 量表评估轻度认知障碍的比例比经 MMSE 量表评估高出 51% ~ 63%, 详见表 2 表 2 41 例肺癌脑转移患者 WBRT 前后认知功能水平 [ 例 (%)] 类型放疗例数认知正常轻度认知障碍痴呆 MoCA 前 29 1(3.45) 20(68.97) 8(27.59) 后 35 2(5.71) 27(77.14) 6(17.14) MMSE 前 29 15(51.72) 5(17.24) 9(31.03) 后 35 24(68.57) 5(14.29) 6(17.14) 2. 量表评分 : 肺癌脑转移患者 WBRT 前组与 WBRT 后组相比 MoCA 和 MMSE 量表总分均差异无统计学意义 (MoCA:18.24±0 95 比 19.37±0 70,P = 0 341; MMSE: 23.51± 0 88 比 24.54± 0 71, P = 0 375) MoCA 各亚项中延迟记忆和抽象评分较各亚项总分下降最多, 分别约为 80% 和 70%, 但 WBRT 后组各亚项得分与 WBRT 前组相比均相近 ( P> 0 05) MMSE 各亚项中, 回忆能力评分较该亚项总分下降约 66%, 注意力和计算力评分较各亚项总分下降约 40%, 但定向力记忆力注意力和计算力回忆能力和语言能力方面两组间相近 ( P> 0 05) 肺癌脑转移患者 WBRT 前后 MoCA MMSE 总分及各亚项评分见表生活质量 : 研究显示肺癌脑转移患者放疗前 ADCS ADL 评分为 57.44± 2 59, 放疗后为 59.37± 2 27(P = 0 583) 表 3 41 例肺癌脑转移患者 WBRT 前后 MoCA 评分比较 ( x±s) 项目 WBRT 前 (29 例 ) WBRT 后 (35 例 ) P 值 MoCA 总分 18.24± ± 视空间与执行功能 2.22± ± 命名 2.54± ± 注意 4.34± ± 言语 1.88± ± 抽象 0.59± ± 延迟记忆 1.00± ± 定向力 5.49± ± 表 4 41 例肺癌脑转移患者 WBRT 前后 MMSE 评分比较 ( x±s) 项目 WBRT 前 (29 例 ) WBRT 后 (35 例 ) P 值 MMSE 总分 23.51± ± 定向力 9.20± ± 记忆力 2.80± ± 注意力和计算力 3.05± ± 回忆能力 1.05± ± 语言能力 7.32± ± 讨 WBRT 在脑转移癌治疗中有着不可或缺作用尽管对 1 ~ 3 个脑转移灶患者可加行手术或 SRS, 但 WBRT 一直是脑转移癌患者基本治疗方法之一, 肿瘤无法切除或术后局部复发患者仍以 WBRT 为主, 而 >3 个脑转移灶患者也将 WBRT 为主要治疗手段 [8] 所以 WBRT 保护患者尽可能不出现早期颅内肿瘤复发和神经功能恶化 [9], 但在取得生存获益的同时可能会损伤患者脑神经功能及生活质量所以本研究重点探讨 WBRT 对肺癌脑转移患者认知功能及生活质量的影响 WBRT 是否影响脑转移癌患者认知功能仍有争 [10] 议 Meyers 等一项 Ⅲ 期随机临床研究显示, 有自理能力的 401 例脑转移癌患者 WBRT 后各项认知功能评估较 WBRT 前无明显差异, 但 90% 患者在 WBRT 前至少有一项神经心理学测试提示认知功能受损, 且以言语记忆和精细运动受损最常见 Tallet [11] 等研究显示脑转移癌患者出现认知功能下降主要在 WBRT 后 4 个月内, 并且在很大程度上依赖于脑转移灶的控制程度本研究结果支持肺癌脑转移患者 WBRT 前后认知功能无明显变化据此推测, WBRT 对肺癌脑转移患者认知功能无明显影响这可能由于 WBRT 使脑转移癌患者颅内病灶得以控制或缓解而使神经认知功能稳定或改善 [12] 有研究显示脑转移灶控制良好的患者,WBRT 后 3 个月论

4 中华放射肿瘤学杂志 2016 年 12 月第 25 卷第 12 期 Chin J Radiat Oncol,December 2016,Vol.25,No 仅 0% ~ 24% 的患者会出现神经认知功能损害, WBRT 后 1 年仅 12% ~ 28% 患者会出现神经认知功能损害 [11] [13] 同样 Szerlip 等研究 WBRT 后脑转移灶体积缩小与生存率改善认知功能的保存呈正相关当然, 脑转移癌患者认知功能下降并不完全是由于 WBRT, 亦受多种因素影响 [12], 包括患者基础认知功能教育水平心理因素颅内病灶的大小位置和治疗的疗效颅外疾病负担系统药物治疗等此外, 有报道显示成年人脑部放疗后内分泌激素不足亦会引起认知功能障碍, 如下丘脑垂体轴受损肾上腺激素分泌不足甲状腺和生长激素不足等 [14] 若患者合并上述因素可能会加重认知障碍的程度目前认知功能评价主要通过神经心理学量表来判定, 但国内外尚无统一的量表来评估脑转移癌患者认知功能既往 WBRT 相关认知功能研究通常应用一些神经心理测验量表的各种组合 [ 包括霍普金斯词汇学习测验修订版 ( hopkins verbal learning test revised,hvlt R) 连线测验 ( trail making tests A / B) 和词汇提取测验 ( controlled oral word association,cowa) 等 ] 这些量表虽然有足够敏感性来检测患者注意力执行功能言语记忆和运动速度, 但评估范围不及 MMSE 和 MoCA, 且成套量表全部评估时间较长 ( 约 30 ~ 40 min) [15 16], 对于临床研究来说患者不易配合而 MoCA 和 MMSE 则是目前应用最广泛的认知功能评估量表 [11,17 18] MoCA 由 [19] Nasreddine 等参考 MMSE 各亚项并增加了反映视空间功能和执行功能的检测项目,MMSE 诊断轻度认知功能障碍具有接近 100% 的特异性, 但敏感性只有 18%; 相反, MoCA 特异性 87%, 敏感性为 90%, 远高于 MMSE 本研究 MoCA 量表筛查出放疗前后存在轻度认知功能障碍患者的比例较 MMSE 量表评估高 51% ~ 63%, 说明 MMSE 在评估轻度认知功能障碍上存在不足, 其敏感性远低于 MoCA 近期亦有专项研究表明, 对于脑转移癌患者 MoCA 比 MMSE 更敏感方便地判断患者认知水平 [16,20] 本研究应用 MoCA 量表筛查出放疗前后存在认知功能障碍者的比例比 MMSE 量表评估高出 50% ~ [20] 60%, 这与 Olson 等研究结果相似 ; 说明 MoCA 比 MMSE 在对脑转移癌患者认知功能障碍进行筛查时具有更高的敏感性 MMSE 着重于记忆和语言能力的评估, 而 MoCA 测评范围更广, 耗时短 ( 约 10 min), 方便临床医生评估本研究采用 MoCA 结合 MMSE 量表能更敏感筛查认知功能障碍患者, 更全面分析肺癌脑转移患者 WBRT 前后认知功能水平另外, 本研究肺癌脑转移患者无论是否接受 WBRT, 其延迟回忆能力下降最明显, 所以在后续研究中可考虑选取专项量表进一步评估和研究肺癌脑转移患者延迟回忆能力随着医学模式向生物心理社会模式转变, 生活质量越来越被临床医生所关注, 而生活质量的保证亦是脑转移癌患者治疗的主要目标之一本研究显示肺癌脑转移癌患者 WBRT 前后生活质量水平无明显差异, 可能与 WBRT 后患者颅内疾病控制有关, 且经 MMSE MoCA 评估显示患者认知功能障碍多为轻度, 对生活质量未造成明显影响 Addeo [21] 等研究脑转移患者在接受 WBRT 和替莫唑胺治疗期间, 患者生活质量稳定或在治疗结束后有显著提高 ; 这说明 WBRT 对保持患基本生活质量有一定好处本研究 WBRT 后组 70% 量表评估是在 WBRT 后 3 ~ 6 个月内完成, 因此需进一步扩大样本量和延长随访时间, 观察 WBRT 后对患者生活质量造成的远期效应, 部分患者出现生活质量下降可能与颅内病灶进展原发肿瘤进展及各种系统治疗等因素有关近年有研究显示可根据 WBRT 后脑转移癌患者认知功能评分预测患者未来生活质量, 在生活质量下降之前脑转移癌患者认知功能会出现恶化 [22] 国内有关肺癌脑转移者认知功能和生活质量的系统性的前瞻性研究极少本研究样本量较少且非严格的自身对照研究可能导致研究结果有一定偏差, 但随着肺癌系统性治疗及海马保护放疗技术发展, 肺癌脑转移癌患者生存期在逐步延长, 这为进一步研究 WBRT 对肺癌脑转移者认知功能和生活质量的改变提供了机遇今后研究中将进一步扩大样本量和延长随访时间, 对 WBRT 获益和不良反应进行综合评估和判断参考文献 [1] Villano JL, Durbin EB, Normandeau C, et al. Incidence of brain metastasis at initial presentation of lung cancer [ J].Neuro Oncol, 2015,17: DOI: / neuonc / nou099. [2] Arrieta O,Villarreal Garza C,Zamora J,et al. Long term survival in patients with non small cell lung cancer and synchronous brain metastasis treated with whole brain radiotherapy and thoracic chemoradiation [ J]. Radiat Oncol, 2011, 6: 166. DOI: / X [3] Mekhail T, Sombeck M, Sollaccio R. Adjuvant whole brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases:results of the EORTC study [ J].Curr Oncol Rep,2011,13( 4): DOI: / s [4] Sundaresan P,Yeghiaian Alvandi R,Gebski V.Prognostic index to

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of