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补赵
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1 1002 综述东亚人群 2 型糖尿病易感基因的研究进展高帆韩睿宋滇平摘要 2 型糖尿病是一种复杂的多基因遗传性疾病, 东亚人群全基因组关联研究 (GWAS) 使该地区 2 型糖尿病遗传易感性的研究进入一个崭新阶段目前已鉴定出 20 余个东亚人群 2 型糖尿病易感基因, 本文对这些参与胰岛 β 细胞功能维持和外周胰岛素抵抗等方面的基因作一简介关键词糖尿病,2 型 ; 东亚人群 ; 易感基因 ; 全基因组关联研究 Progress on susceptibility genes of type 2 diabetes mellitus in East Asians Gao Fan, Han Rui, Song Dianping. Department of Diabetes, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming , China Corresponding author: Song Dianping, drsongdp@sina. com Abstract Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complicated polygenic hereditary disease. The research of the Genome Wide Association Study (GWAS) has entered the research of the local genetic susceptibility of T2DM into a new stage. At present, more than 20 genes which are associated with T2DM have been identified in East Asian populations. This paper provided a brief introduction on the genes which are involved in the function of pancreatic β cells and peripheral insulin resistance. Key words Diabetes mellitus, type 2; East Asian populations; Susceptibility genes; Genome wide association study 国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation, IDF) 最新统计数据显示 :2013 年全球糖尿病患病人数已达 3.82 亿, 若不加以控制, 到 2035 年全球将有近 5.92 亿人患糖尿病在高达 8.3% 的患病率中, 约 60% 的患者来自亚洲, 约 80% 的疾病负担来自中等和低收入国家, 成为 21 世纪威胁人类健康最重要的慢性非传染性疾病之一目前认为,2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 不仅与环境因素相关, 还与遗传因素高度相关, 其发病机制的重要环节包括胰岛素抵抗 (insulin resistance,ir) 和 β 细胞功能缺陷全基因组关联研究 (Genome-wide Association Study, GWAS) 技术和 Meta 分析的进展, 为 T2DM 等复杂疾病提供了重要的遗传研究策略 GWAS 是在全基因组范围内检测出复杂疾病相关序列变异的一种新型群体关联分析法其原理与候选基因关联分析相类似, 即借助于单核苷酸多态 (single nucleotide polymorphism,snp) 分子遗传标记, 对比某一等位基因频率在病例组和对照组 DOI: /cma.j.issn 基金项目 : 云南省双项联合基金项目 ( ) 作者单位 : 昆明医科大学第一附属医院糖尿病科通讯作者 : 宋滇平, drsongdp@sina.com 间的差异, 判断 SNP 与疾病的相关性其优势包括研究前不需构建任何生物学假设, 不再局限于候选基因或候选染色体区域作为关联分析对象, 采用大样本的病例对照设计, 并有多个独立样本进行后期验证 2007 年,Sladek 团队揭开了 GWAS 的序幕, 以法国人群为研究对象, 首次对有关 T2DM 的 GWAS 结果进行报道现已发现的 70 余个易感位点, 多数以研究欧洲人群为主导而有研究显示, 东亚人群较白种人群对 T2DM 的易感性更高由于 T2DM 有明显的种族和地域差异, 因此, 寻求与发病相关且针对东亚人群的基因变异, 有助于易感人群的早期发现与防治现就近年来报道的以 GWAS 技术和 Meta 分析为研究策略, 在东亚人群中发现的 T2DM 遗传易感基因及其致病的功能背景简介如下一 GWAS 与 T2DM 易感基因 1. 东亚人群的相关研究进展 : 现阶段大部分的易感基因主要是在欧洲人群的研究中被发现的, 但由于 T2DM 具有明显的遗传异质性, 即在不同种族人群内所获得的研究结果不能直接延伸和应用于另一人群, 必须在另一人群中重新进行验证因此, 寻找和验证会影响东亚人群罹患 T2DM 的变异基因位点意义重大

2 1003 [1] [2] 2008 年 9 月,Yasuda 等及 Unoki 等在日本人群中通过 GWAS 首次共同确认了 KCNQ1 与 T2DM 的相关性, 并将该结果在韩国中国及欧洲人群中进行验证, 这是东亚人群中关于 GWAS 最 [3] 早的报道 2009 年, 有研究公布了日本人群 T2DM 风险预测模型 2010 年 2 月, 有关台湾人群 T2DM 的 GWAS 研究, 通过 2 轮独立验证, 不仅证明了 KCNQ1 遗传位点, 还发现 PTPRD 和 SRR 两个新的基因区域位点 [4], 这是国际上首次发现的汉族人 [5] 群特有致病基因同年 Yamauchi 等在日本人群中发现了东亚和欧洲人群共有的 T2DM 基因区域位点 C2CD4A/C2CD4B, 而 UBE2E2 基因区域位点被验证 [6] 仅为东亚人群特有同一时期 Shu 等对中国汉族人群 T2DM 的 GWAS, 验证了 C2CD4A/C2CD4B 和 CDC123/CAMK1D 的基因区域易感位点 2011 年, [7] Cui 等对中国汉族人群再次验证了 KCNQ1 和 C2CD4A/C2CD4B 基因区域位点与 T2DM 的相关性之后, 在东亚人群进行的一项大样本 T2DM 的 GWAS, 成功筛选了八个新的易感基因区域 (GLIS3 PEPD FITM2/R3HDML/HNF4A KCNK16 MAEA GCC1/PAX4 PSMD6 和 ZFAND3) [8] [9] 2012 年,Imamura 等在日本人群中的 GWAS 发现一个新的不同种族共有的 T2DM 易感基因 ANK1 [10] 2013 年,Li 等除在中国汉族人群中确认七个 T2DM 遗传易感位点 (CDKAL1 CDKN2A/B KCNQ1 CDC123 GLIS3 HNF1B 和 DUSP9) 在全基因组的意义, 还在全球首次发现 GRK5-rs 与 RASGRP1-rs 两个新的基因区域, 且前者为 [11] 东亚人群所特有同年,Ma 等在中国汉族人群中发现 PAX4 为另一个新型 T2DM 的 GWAS 基因区域并在东亚和欧洲等人群中验证其为不同种族共有的 T2DM 遗传易感基因同一时期,MIR129- LEP SLC16A13 GPSM1 三个 T2DM 基因区域被 [12] Hara 等在东亚人群 GWAS 中找到 ( 表 1,2) 2. 中国人群的相关研究进展 : 至 2013 年, 中国糖尿病患病人数为万, 居全球之首 ; 预计到 2035 年, 患病人数将升至 1.43 亿 T2DM 在中国的快速增长, 已给社会和经济发展带来沉重的负担尽管目前中国发现的 T2DM 易感基因越来越多, 但这些基因位点的功效相对较低, 且存在个体差异, 仍不足以解释东西方人群在遗传易感性上的差异基于已发表的中国人群 T2DM 的 GWAS 结果, 现对已报道的易感位点归纳为 :SLC30A8 HHEX CDKAL1 CDKN2A/B IGF2BP2 KCNQ1 GCKR GCK PPARG KCNJ11 PTPRD SRR MTNR1B PCSK1 TCF2 MADD GIPR DGKB CRY2 GLIS3 PROX1 IGF1 WFS1 JAZF1 TSPAN8/LGR5 MTHFR FTO C2CD4A/B ADRA2A VPS26A HNF1B GRK5 RASGRP1 PAX4 CDC123( 图 1) 二 T2DM 易感基因致病的功能背景 2006 年开始, 发达国家率先开展了复杂疾病的 GWAS 现阶段发现的易感区域一般都能在后续的研究中被验证, 是目前公认的 T2DM 易感基因筛选的有效途径与之相比, 众多易感基因区域的功能及其导致 T2DM 的分子机制则需进一步深入探讨 1. 与 β 细胞分泌胰岛素相关的 T2DM 易感基因 :β 细胞的功能下降 ( 胰岛素分泌受损 ) 是 T2DM 的主要病理生理特征之一目前在东亚人群 GWAS 发现的 T2DM 易感基因中, 确定与 β 细胞分泌胰岛素有关的 9 个 (KCNQ1 SRR UBE2E2 C2CD4A/B CDC123/CAMK1D GLIS3 KCNK16 RASGRP1 表 1 东亚人群 T2DM 全基因组关联研究汇总第一作者发表时间期刊初筛样本量 ( 病例 / 对照 ) 涉及人群基因分型平台 [SNP 个数 ] Yasuda K 2008 Nat Genet 187/1 504 日本人 Illumina[392935] Unoki H 2008 Nat Genet 194/1 558 日本人 Affymetrix[207097] Takeuchi F 2009 Diabetes 519/503 日本人 Illumina[482625] Tsai FJ 2010 PLoS Genet 995/894 中国人 Illumina[516737] Yamauchi T 2010 Nat Genet 4 470/3 071 日本人 Illumina[459359] Shu XO 2010 PLoS Genet 1 019/1 710 中国人 Affymetrix[590887] Cui B 2011 PLoS One 793/806 中国人 Illumina[474515] Cho YS 2011 Nat Genet 6 952/ 东亚人 Affymetrix and Illumina[ ] Imamura M 2012 Hum Mol Genet 4 470/3 071 日本人 Impute[ ] Li H 2013 Diabetes 8 569/8 923 中国人 Illumina[657366] Ma RC 2013 Diabetologia 955/684 中国人 Illumina[ ] Hara K 2013 Human Molecular Genetics 5 976/ 日本人 Illumina[ ]

3 1004 表 2 东亚人群 T2DM 全基因组关联研究识别的遗传易感位点确定年份基因 ( 区域 ) 发现年份染色体位置 SNP 危险 / 参考等位基因 RAF OR(95% CI) 2008 KCNQ rs C/T (1.34~1.47) 2010 CDC123/CAMK1D rs G/A (1.18~1.39) PTPRD rs T/C (1.36~1.82) SRR rs G/A (1.18~1.39) UBE2E rs C/A (0.94~1.09) C2CD4A/4B rs G/A (1.08~1.14) SPRY rs G/A (1.10~1.20) 2011 ZFAND rs G/A (1.04~1.08) GLIS rs A/G (1.07~1.13) PEPD rs T/C (1.36~1.82) FITM2-REHDML-HNF4A rs G/T (1.07~1.12) KCNK rs T/G (1.05~1.11) MAEA rs C/G (1.10~1.16) GCC1/PAX rs G/A (1.07~1.14) PSMD rs C/T (1.06~1.12) 2012 ANK rs C/T (1.12~1.25) 2013 GRK rs C/T (1.08~1.16) RASGRP rs T/C (1.06~1.13) PAX rs G/A (1.07~1.14) MIR129-LEP rs A/G (1.12~1.22) SLC16A rs G/A (1.10~1.20) GPSM rs A/G (1.14~1.26) ANK1) 易感位点 [13] 其中,KQT 亚科 - 钾离子电压门控通道 1 基因 (potassium voltage-gated channel,kqt-like subfamily member 1,KCNQ1) 为编码膜电位控制钾离子通道 (IKs) 的 α 亚单位, 通常称为 KvLQT1, 由该蛋白构成的 IKs 与胰岛素的分泌有关, 遗传位点 rs rs 和 rs 被认为与 2 型糖 [14] 尿病致病相关有研究在高葡萄糖钳夹试验中发现 rs 位点与葡萄糖刺激的第二时相胰岛素分泌有关, 且认为亦与脂类代谢有关含钙离子依赖性 C2 结构域的蛋白质 4A/4B 基因 (C2 calcium-dependent domain containing 4A, C2CD4A/C2CD4B) 是一种依赖 C2 结构域的含钙 [15] 离子蛋白质 Grarup 等发现 C2CD4A/C2CD4B 基因可能通过损害胰岛 β 细胞功能而引发糖尿病, 其 SNP 位点 rs 能降低非糖尿病正常人群葡萄糖刺激引起的胰岛素反应 (GSIR) 空腹血糖水平 (FBG) 可反映 β 细胞的基础分泌能力 2010 年, [16] Dupuis 等发现了 16 个与空腹血糖水平关联的基因位点, 后续的 Meta 分析进行了重复验证, 其中 GLIS3 C2CD4B 为已知东亚人群 T2DM 的易感基因胰岛素原 (Proinsulin) 是胰岛素的前体物质, 由胰岛素和 C 肽组成, 具有双重免疫活性胰岛 β 细胞功能障碍高血糖 IR 及 T2DM 会使血液中 [17] 的 Proinsulin 水平升高 2011 年,Strawbridge 等发现了 9 个与血 Proinsulin 水平关联的基因并证实 C2CD4A/C2CD4B 与高 Proinsulin 水平和低胰岛素分泌指数 (HOMA-B) 相关丝氨酸消旋酶基因 (serine racemase,srr) 是新的吡多醛 -5' 磷酸依赖酶, 主要存在于胶质细胞中, 其异型可改变胰腺的谷氨酸盐信号, 调控胰岛素和胰高血糖素分泌细胞周期相关蛋白 (cell division cycle 123 homolog, CDC123 ) / 钙调蛋白激酶 (calcium/ calmodulin-dependent protein kinase 1D,CAMK1D) 基因层 CDC123 编码细胞周期相关蛋白, 而 CAMK1D 编码钙调蛋白激酶在印度人群中的研究发现该基因变异可导致 β 细胞功能下降和 β 细胞凋亡增加, 从而影响胰岛素的分泌 [18] 2. 与胰岛素敏感性相关的 T2DM 易感基因 : 机体外周组织对胰岛素敏感性降低是 T2DM 的另一主要病理生理特征东亚人群中共发现 5 个 T2DM 易感基因 (PTPRD PEPD GRK5 ZFAND3 SPRY2) 可影响胰岛素敏感性 [13] 蛋白酪氨酸磷酸酶受体 D 型基因 (protein tyrosine phosphatase receptor type D,PTPRD) 与白细胞共同抗原相关蛋白 (leukocyte antigen-related protein,lar) 和蛋白酪氨酸磷酸酶受体 S 型

4 1005 ( proteintyrosine phosphotase receptor type S, PTPRS ) 共同构成蛋白酪氨酸磷酸酶 ( protein tyrosine phosphatase,ptp) 受体类型 ⅡA(receptor [4] type ⅡA,R2A) Tsai 等研究发现 LAR 和 PTPRS 可参与胰岛素信号传导和调控研究显示, 骨骼肌过度表达 LAR 的转基因小鼠胰岛素抵抗增高,R2A 亚型成员间的结构较类似, 所以,PTPRD 也可能是通过参与胰岛素对靶细胞的调控而影响 T2DM G 蛋白耦联受体激酶基因 (G-protein-coupled receptor kinase,grks) 是丝 / 苏氨酸蛋白激酶家族成员之一, 其亚型分布于各种组织, 使活化的 GPCR [19] 发生丝 / 苏氨酸磷酸化林旭等发现 GRK5- rs 的危险等位基因与血浆空腹胰岛素水平的升高和胰岛素敏感指数的降低相关联因此, GRK5 使 T2DM 患病风险增加可能与胰岛素敏感性的降低有关 3. 与肥胖相关的 T2DM 易感基因 : 肥胖是导致胰岛素抵抗的最重要的因素与欧洲人群相比, 亚洲人群具有向心性肥胖和肌肉组织较少的倾向, β 细胞功能受损更早且更严重 BMI 正常但伴有向心性肥胖的体型, 被认为是亚洲人群 T2DM 易感性高的因素之一萌芽同源物 2 基因 (Sprouty2,SPRY2) 是信号通路特异性的抑制蛋白 (Sprouty,SPRY)4 种亚 [20] 型成员之一, 即 SPRY1~ 年,Urs 等发现 SPRY1 SPRY2 是小鼠体内脂肪组织分化的关键调节器,Spry1 功能的缺失将导致低骨密度和高 [21] 血脂 2011 年,Kilpeläinen 等证实 SPRY2 与胰岛素抵抗和体脂率 ( 即人体内脂肪含量占人体体重的百分数 ) 有关, 可能在脂肪组织中起分化调控作用综上所述, 近年来对东亚地区 T2DM 易感基因的研究取得了令人欣喜的成绩但由于种群差异生活环境等因素的差异, 以及受当前基础研究技术水平所制约, 许多基因的研究也只是揭示了冰山一角因此, 进一步深入探讨有关 T2DM 易感基因的功能及在 T2DM 发病机制中的作用任重而道远参考文献 [1] Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al.variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus[j]. Nat Genet, 2008, 40(9): [2] Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, et al. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations[j]. Nat Genet, 2008, 40(9): [3] Takeuchi F, Serizawa M, Yamamoto K, et al.confirmation of multiple risk Loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population[j]. Diabetes, 58(7): [4] Tsai FJ, Yang CF, Chen CC, et al. A genome-wide association study identifies susceptibility variants for type 2 diabetes in Han Chinese[J]. PLoS Genet, 2010, 6(2): e [5] Yamauchi T, Hara K, Maeda S, et al. A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B[J]. Nat Genet, 2010, 42(10): [6] Shu XO, Long J, Cai Q, et al. Identification of new genetic risk variants for type 2 diabetes[j]. PLoS Genet, 2010, 6(9): e [7] Cui B, Zhu X, Xu M, et al. A genome-wide association study confirms previously reported loci for type 2 diabetes in Han Chinese[J]. PLoS One, 2011, 6(7): e [8] Cho YS, Chen CH, Hu C, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians[J]. Nat Genet, 2011, 44(1): [9] Imamura M, Maeda S, Yamauchi T, et al. A single-nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2

5 1006 diabetes in Japanese populations[j]. Hum Mol Genet, 2012, 21(13): [10] Li H, Gan W, Lu L, et al. A genome-wide association study identifies GRK5 and RASGRP1 as type 2 diabetes loci in Chinese Hans[J]. Diabetes, 2013, 62(1): [11] Ma RC, Hu C, Tam CH, et al. Genome-wide association study in a Chinese population identifies a susceptibility locus for type 2 diabetes at 7q32 near PAX4[J]. Diabetologia, 2013, 56(6): [12] Hara K, Fujita H, Johnson TA, et al.genome-wide association study identifies three novel loci for type 2 diabetes[j]. Hum Mol Genet, 2014, 23(1): [13] Manning AK, Hivert MF, Scott RA, et al.a genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance[j]. Nat Genet, 2012, 44(6): [14] van Vliet-Ostaptchouk JV, van Haeften TW, Landman GW, et al. Common variants in the type 2 diabetes KCNQ1 gene are associated with impairments in insulin secretion during hyperglycaemic glucose clamp[j]. PLoS One, 2012, 7(3): e [15] Grarup N, Overvad M, SparsøT, et al. The diabetogenic VPS13C/ C2CD4A/C2CD4B rs variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5, 722 non-diabetic Danish individuals[j]. Diabetologia, 2011, 54(4): [16] Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk[j]. Nat Genet, 2010, 42(2): [17] Strawbridge RJ, Dupuis J, Prokopenko I, et al. Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabete[j]. Diabetes, 2011, 60(10): [18] Sarghera DK, Latonya B, Lyda O, et al. Testing the association of novel meta-analysis-derived diabetes risk genes with type II diabetes and related metabolic traits in Asian Indian Sikhs Role of CDC123/ CAMKID in Asian Indian Sikhs[J]. J Hum Genet, 2009, 54(3): [19] 林旭, 黎怀星, 叶兴旺, 等. 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 [J]. 生命科学, 2012, 24(7): [20] Urs S, Venkatesh D. Sprouty1 is a critical regulatory switch of mesenchymal stem cell lineage allocation[j]. Faseb J, 2010, 24(9): [21] Kilpeläinen TO, Zillikens MC, Stančákova A, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile[j]. Nat Genet, 2011, 43(8): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 戚红丹 ) 高帆, 韩睿, 宋滇平. 东亚人群 2 型糖尿病易感基因的研究进展 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2015,9(6):

卫生政策研究进展

卫生政策研究进展卫生政策研究进展 Progress in Health Policy Research 慢性病管理专刊 2013 年第 3 期 ( 总第 46 期 ) 上海市卫生发展研究中心 2013 年 5 月 25 日编者按慢性病已经成为 21 世纪全球各国发展面临的主要挑战之一在我国, 慢性病是